DẠI CƯƠNG VÊ BỆNH SINH HỌC
2. Rôì LOẠN CHUYỂN HOÁ PROTID
2.2. RỐI LOẠN PROTID HUYẾT TƯƠNG
Protid trong huyết tương có hàm lượng 7,5 - 8 g/dl. Protid huyết tương có nguồn gốc chủ yếu từ gan, sau đó là hệ nội mạc võng mô ngoài gan và từ một số mô khác. V ới kỹ thuật miễn dịch điện di, nsười ta tách được trên 30 thành phần protid khác nhau trong huyết tương.
Rối loạn protid huyết tương thường gặp là thay đổi số lượng (chủ yếu là giảm) và thay đổi thành phần.
2.2.1. Vai trò của p ro tid huyết tương
- Cung cấp acid amin cho cơ thể: protid huyết tương cũng bị giáng hoá trong ống tiêu hoá, các acid amin trở về máu để cơ thể tái sử dụng. Vì vậy, lượng protid huyết tương biểu thị cho lượng protid toàn cơ thể.
- Tạo áp lực keo, có tác dụng giữ nước, do đó tham gia vào chuyển hoá nước và điện giải.
- Tham gia vận chuyển các nội tiết tố, sản phẩm và nguyên liệu chuyển hoá, một số yếu tố vi lượng như Fe, Cu ...
- Bảo vệ cơ thể: chống nhiễm khuẩn, nhiễm độc.
- Huyết tương còn chứa một số protid có vai trò rất đặc biệt: đó là một số enzym tham gia chuyển hoá các chất, các yếu tố đông máu, bổ thể ...
2ế2.2ẽ Giảm lượng pro tid huyết tương
Giảm lượng protid huyết tương phản ánh tình trạng giảm protid chung của cơ thể, do đó được xã hội và ngành y tế rất quan tâm:
- Nguyên nhân:
+ Cung cấp không đủ: đói, đặc biệt là đói protein-calo. Theo thống kê của tổ chức lương thực thế giới, hiện nay có khoảng 20% dân số của các nước đang phát triển không có đủ lương thực, thực phẩm cho nhu cầu dinh dưỡng cơ bản hàng ngày, tỷ lệ trẻ em dưới 5 tuổi bị suy dinh dưỡng protein-năng lượng rất cao. Thập kỷ cuối của thế kỷ trước tỷ lệ suy dinh dưỡng ở trẻ nước ta tới 50%.
+ Giảm tổng hợp chung: xơ gan, suy gan: 95% albumin và 85% globulin của huyết tương là do gan tổng hợpắ
+ Giảm hấp thu: bệnh lý đường tiêu hoá: viêm ruột mãn tính, xơ tụy làm giảm enzym tiêu protid, giảm khả năng hấp thu các acid amin.
+ Tăng sử dụng: gặp trong một số trường hợp: hàn gắn vết thương, ung thư, rối loạn chuyển hoá glucid (tiểu đường).
+ M ấ t ra ngoài', bỏng, hội chứng thận hư, các lỗ dò, ổ mủ...
- Biểu hiện và hậu quả:
Lâm sàng: sụt cân, cơ teo nhỏ giảm trương lực, thiếu máu, vết thương lâu lành, có thể bị phù. Trẻ em thì chậm lớn, chậm phát triển cả thể lực và trí tuệ.
Xét nghiệm: protid huyết tươns giảm, trong đó tỷ lệ và số lượng albumin giảm phản ánh trung thành mức độ thiếu protein toàn thân.
Trong tất cả các trường hợp giảm protid huyết tương thì albumin thường giảm nhanh và nhiều hơn so với globulin. Do đó tỷ lệ A/G thường bị đảo ngược (từ >1, trở thành <1). Bình thường tỷ lệ A/G = 1,2 --1,5. Tốc độ lắng của hồng cầu tăng.
Giảm protid huyết tương kéo dài sẽ dẫn đến suy dinh dưỡng, còi xương (trẻ em), dễ bị nhiễm khuẩn, sức đề kháng giảm, năng suất lao động chân tay và trí óc đều giảm sút.
2ễ2.3. Tăng lượng p ro tid huyết tương
Rất hiếm gặp. Hầu hết tăng nồrg độ protid huyết tương đều là tăng biểu kiến (tăng giả) mà nguyên nhân là do máu cô đặc (mất nước). Trường hợp thật sự tăng protid huyết tương có thể gặp là bệnh u tủy. Đó là sự phát triển ác tính của tế bào lympho B làm lượng kháng thể (thường là 1 chuỗi nặng hay nhẹ) tăng rất cao trong máu, có thể ra cả nước tiểu.
2.2.4. Thay đổi thành phần p ro tid huyết tương a) Thành phần p ro tid huyết tương
Bằng điện di thông thường trên gel (thạch, giấy thấm hoặc acetatcellulose), protid huyết tương được chia thành 5 thành phần chính, tùy theo tốc độ di chuyển của mỏi nhóm trong điện trường, ở người Việt Nam bình thường, tuổi từ 18 đến 55 cho kết quả dưới đây:
Thành phần protid huyết tương Tỷ lệ trung bình (%)
Album in 56,6 ±4 ,2
cvglo bulin 5,1 ±0,9
a 2-globulin 7,6 ±1,7
(3-globulin 10,4 ± 1,3
Ỵ-globulin 20,2 ± 3,3
A lbum in: đảm bảo 80% áp lực keo của máu, giảm trong tất cả các trường hợp giảm protid huyết tương. Mức độ giảm albumin huyết thường được đánh giá là một trong các chỉ số phân loại suy dinh dưỡng.
a-globulin: tăng trong các trường hợp viêm cấp, viêm mạn, hoại tử tổ chức (nhồi máu), rối loạn chuyển hoá (hội chứng thận hư, thận nhiễm bột), a globulin tăng làm độ nhớt của máu tăng, tốc độ lắng máu tăng.
|3-globulin-, có vai trò quan trọng trong vận chuyển lipid. Do đó, các trường hợp tăng lipid máu như tiểu đường, tắc mật, hội chứng thận hư, xơ cứng mạch đều có tăng [3 globulin.
y-globulin', là kháng thể, do vậy tăng trong máu khi nhiễm khuẩn, quá mẫn cảm, u tương bào... đều tăng Ỵ globulin.
b) H ậ u quả của sự thay đổi thành phần p ro tid huyết tương:
- Bình thường, các thành phần protid huyết tương có một tỷ lệ tương đối cân đối nhau, đặc biệt là tỷ lệ giữa albumin và globulin (A/G), trong đó albumin có tỷ lệ cao hơn. Nhờ vậy, protid huyết tương luôn ở„trạng thái phân tán ổn định. Do trọng lượng phân tử thấp hơn nhiều (so với globulin) nên số phân tử albumin càng nhiều hơn gấp bội. Đó là những phân tử có độ hoà tan tốt nhờ các nhóm ưa nước rất phong phú trên bề mặt (một phân tử albumin chứa khoảng 1000 nhóm ưa nước), có vai trò quyết định tính phân tán và nhờ vậy protid huyết tương khó tự kết tủa. Trong các trường hợp albumin giảm (A/G < 1) thì protid huyết tương rất dễ bị kết tủa, nhất là khi gặp muối kim loại nặng (tác nhân chiếm nước). Đó là nguyên lý của một số phản ứng huyết thanh đã được sử dụng nhiều thập kỷ nay trong lâm sàng.
Tên phản ứng M uối kim loai Phản ứng (+) Gặp khi Takata - Ara
Weltmann Mac - Lagan Kunkel Wunderley
HgCl CaCl2 Thymol ZnS04 CdS04
tủa lên bông đục tủa tủa
A lb giảm, glob. tăng a-, Ị3-glob. tăng
Lipopro. tăng, glob. tăng y-glob. tăng
a- và y-glob. tăng
a. bình thường
b. u tương bào (tăng globulin)
c. hội chứng thận hư (tăng cc2)
d. Xơ gan (tăng p và y) e. Viêm cấp (tăng a 2 và y) M ộ t sổ kết quả điện d i đồ p ro tid huyết tương
- Tốc độ lắng của hồng cầu tăng: trong các trường hợp giảm protid huyết tương thì tỷ trọng huyết tương giảm (bình thường 1,024 - 1,028) trong khi đó tỷ trọng hồng cầu vẫn bình thường (1,097) làrr. hồng cầu dễ lắng xuống. Ngoài ra fibrinogen, a-globulin nếu tăng (viêm cấp) cũng làm hồng cầu lắng nhanh hơn vì chúng bị kết tụ lại.
2.3. RỐI LOẠN TỔNG HỢP PROTEiN VỀ CHẤT
AD N trong nhân tế bào đóng vai trò lưu trữ thông tin tổng hợp protid và di truyền cho các thế hệ sau. Gen cấu trúc trong ADN với trình tự nghiêm ngặt các bộ ba nucleotid quyết định thứ tự các acid amin trong chuỗi polypeptid của protid. Do vậy, mỗi protid có cấu trúc đặc thù và chức năng riêng. Cấu trúc (nhất là cấu trúc bậc 1) quyết định chức năng của protid. Tổne hợp một protid diễn ra bình thường khi các acid amin có đủ và cân đối. hệ thống thông tin, (ADN, ARN) được toàn vẹn, nơi sản xuất (các ribosom) hoạt động bình thường. Có nhiều gen, nhiều chất tham gia điều hoà, chi phối sinh tổng hợp protid, song gen cấu trúc và gen điều hoà là hai gen có tính quyết định nhất. Chính vì vậy, rối loạn hai gen này đã gây ra nhiều bệnh lý phức tạp.
2.3.1. Rối loạn gen cấu trú c
Gen cấu trúc mang thông tin quy định trình tự chặt chẽ các acid amin trong mạch polypeptid. Mỗi một acid amin ứng với một bộ ba nucleotid nhất định, ví dụ:
bộ ba G AA mã hoá cho glutamin.
Chỉ cần thay một base nào đó của một bộ ba nucleotid trong gen cấu trúc thì lập tức có sai lạc một acid amin trong phân tử peptid. Khi base(G) bị thay bằng base(A) ở bộ ba trên thì acid amin sẽ là lysin:
Bộ ba A A A - Lysin.
Nhữna sai sót trong gen cấu trúc làm cho một acid amin trong polypeptid bị thay đổi, gọi là đột biến điểm. Trường hợp sai sót một đoạn trong gen cấu trúc (đột biến đoạn) thì có nhiều acid amin trong phân tử protid bị thay đổi. Những protid được tống họp ra do nhữnơ sai sót trên của gen cấu trúc, có thể hoàn toàn không đảm nhiệm được chức năng cùa protid ban đầu (khi chưa bị đột biến).
Bệnh lý do rối loạn gen cấu trúc thường bẩm sinh. Bệnh sai sót cấu trúc protein được phát hiện đầu tiên là những bệnh của hemoglobin.
- Các bệnh rối loạn cấu trúc hemoglobin: người ta đã phát hiện được trên 40 bệnh hemoglobin do rối loạn sen cấu trúc, sai sót một acid amin nào đó trên chuỗi a hoặc p của phàn tử hemoglobin.
Hb bất thường V i trí acid amin Acid amin gốc Bị thay thế bằng
HbS p.6 Glutamin Valin
HbC p.6 Glutamin Lysin
HbE (3.26 Glutamin Lysin
Hbl a.16 Lysin Aspartyl
HbM Boston a.58 Histidin Tyrosin
HbG a.30 Glutamin Glutaminyl
H ìn h liề m
K ế t d ín h
' r
T ă n g đ ộ n h ớ t m á u q u á n h c h ả y c h ậ m
T a n h u y ế t T ắ c m ạ c h
C á c k h â u b ệ n h lý d o H b S g â y ra
Hồng cấu hình liềm chứa HbS (S: viết tắt của Sickle = cái liềm. K h í P 0 2 giám thấp ở mao mạch, hồng cầu từ hình thúi tròn và dẹt chuyển thành hình liềm và liên kết lạ i ẹáv tắc mạch và tan huyết
+ Bệnh thiếu máu hồng cầu hình lưỡi liềm (sicklemia).
Acid amin thứ ó trong chuỗi p của Hb người bình thường (HbA) là glutamin (glutamin do bộ ba nucleotid GAA). Nếu glutamin bị thay bằng valin (valin do bộ ba GUA) thì huyết sắc tố sẽ là HbS. Huyết sắc tố s dễ bị kết tinh khi thiếu oxy iàm hồng cầu biến dạng (hình liềm), sức căng bề mặt giảm nên dễ vỡ gây thiếu máu do tan máu.
+ Bệnh thiếu máu hồng cầu hình bia.
Glutamin ở vị trí thứ 6 trong chuỗi p bị thay bans lysin (lysin do bộ ba A A A ) và huyết săc tố sẽ là HbC, hồn? cầu dễ vỡ khi thiếu oxy gây thiếu máu tan máu.
- Bệnh do thiếu enzym trong chuỗi chuyển hoá: Khi thiếu một enzym nào ơó trong chuỗi chuyển hoá sẽ gây ứ đọng các sản phẩm ở phía trước, thiếu sản phẩm ở phía sau.
M ạ c h lờ r đ ủ 0 2
+ Bệnh bạch tạng-. Thiếu enzym tyrosinase nên không hình thành được sắc tố melanin.
+ Bệnh ứ đọng glycogen ở gan (bệnh Von Gierke): thiếu enzym G.ó.phosphatase nên glycogen không thoái hoá được.
+ Bệnh oxalat niệu ẳ- Do thiếu glycintransaminase + Bệnh aỉkapton niệu : Do thiếu homogentisicase.
- Bệnh bẩm sinh thiếu Y globulin, thiếu các yếu tố đông máu...
2.3.2. Rối loạn gen điều hoà
V ới việc tổng hợp một chất kìm hãm (suppressor), gen điều hoà ức chế (hay cho phép) gen cấu trúc tổng hợp một số lượng protid thích hợp, ở thời điểm thích hợp, phù hợp với nhu cầu của cơ thể. Nếu hoạt động của gen điều hoà bị rối loạn thì các protid được tổng hợp ra mất cân đối về tỷ lệ, có khi quá thừa, hoặc quá thiếu một protid nào đó, hoặc vẫn tổng hợp một protid mà cơ thể từ lâu đã không cần đến nữa.
- Bệnh huyết sắc t ố F (thalassemia).
Ở bào thai, có hai gen cấu trúc tổng hợp hai chuỗi peptid a và Y tạo nên huyết sắc tố bào thai (HbF : a 2y9, từ chữ Fetus = thai). HbF tuy rất nhậy cảm với bắt giữ oxy, có thể lấy oxy của máu mẹ, nhưng hồng cầu dễ vỡ.
K hi ra đời, gen điều hoà kìm hãm vĩnh viễn gen cấu trúc của chuỗi peptid Ỵ, giải phóng gen tổng hợp chuỗi peptid p. Do vậy, huyết sắc tố của người lớn bình thường sẽ là a 2Ị32 (HbA : Adult).
* '•
Nếu HbF vẫn tồn tại với lượng lớn ở người trưởng thành là bệnh lý (bệnh Cooley): gen điều hoà không kìm hãm nổi gen cấu trúc của chuỗi y.
- Bệnh huyết sắc tố Bart: bốn chuỗi peptid của huyết sắc tố đều là Ỵ (y4); nghĩa là gen điều hoà không giải phóng được gen a và p.
- Bệnh huyết sắc tố H : bốn chuỗi đều là p (P4).
- Bệnh có nhiều porphyrin trong phân và nước tiểu. K hi ra đời và trưởng thành, gen điều hoà không kìm hãm được gen cấu trúc tổng hợp aminolevulinic acid synthetase (một enzym tổng hợp acid aminolevulinic - tiền thân của porphyrin). Do vậy porphyrin được tạo ra nhiều và ứ lại.