SINH LÝ BỆNH TẠO MÁU
2. PHÂN LOẠI, Cơ CHÊ BỆNH SINH THIẾU MÁU
2.5. THIẾU MÁU DO TĂNG HỦY HỔNG CẦU (TAN HUYẾT)
Tan huyết là tình trạng hồng cầu chết sớm so với đời sống sinh lý 120 ngày của chúng. Về v ị trí, người ta chia ra ẽ* hồng cầu bị phá hủy trong lòng mạch (ít gặp), và do bị phá hủy trong mô liên võng như：ở xoang lách, gan (hay gặp) và trong tủy.
Huyết tán thể hiện bằng tăng dị hoá Hb, giải phóng sắt, phối hợp với tăng sinh hồng cầu.
Về cơ chế, lại chia ra : huyết tán do sai sót trong cấu trúc của màng hồng cầu (hầu hết là do di truyền) và huyết tán do xuất hiện trong máu các tác nhân gây hủy hồng cầu.
2.5.2, Do sai sót nguyên phát trong cấu trú c màng hồng cầu
- Hồng cầu nhỏ hình cầu di truyền (HS : heriditary spherocyte). Hồng cầu mất cấu trúc dạng đĩa, không lõm mà phồng hai mặt để trở thành hình cầu khiến đường kính nhỏ lại. Do vậy, thay đổi tỷ lệ giữa bề mặt/thể tích, từ đó các hồng cầu này mất luôn tính mềm dẻo, khó biến hình khi qua các mao mạch nhỏ và dễ bị các đại thực bào ở lách bắt giữ, tiêu hủy. v ề mặt phân tử, cơ chế gây HS chưa được giải thích đầy đủ nhưng có nhiều bằng chứng cho rằng đó là kết quả của sự thiếu hụt spectrin của lưới protein bề mặt. Lưới này do 3 loại protein liên kết nhau là spectrin, protein 4,1 và actin để tạo ra tính đàn hồi của màng.
- Hồng cầu hình bầu dục di truyền (HE : heriditary elliptocytosis). Cũng do một sai sót tiên phát ở màng hồng cầu, hiếm gặp (400/triệu dân), nhưng đã biết rõ vị trí gen gây bệnh và các thể bệnh. Cơ chế chủ yếu là spectrin của màng hồng cầu lẽ ra phải ở dạng tetrameric, thì nay lại tồn tại ở dạng dimeric. Ngoài ra, cũng có những thiếu sót protein khác nữa ở màng.
- Huyết sắc tố niệu kịch phát về đêm (PNH : paroxysmal noctural hemoglobinuria) : xuất hiện ở bệnh nhân có những hồng cầu đặc biệt nhạy cảm với bổ thể (bên cạnh những hồng cầu bình thường), nhất là kh i pH giảm xuống (về ban đêm). Cơ chế đã được phát hiện : do những đột biến thân (soma) của hồng cầu trong tủy, khiến hồng cầu thiếu nhiều loại protein màng trong đó có loại có chức năng bắt giữ (bất hoạt) thành phần bổ thể C8. Như vậy đây là bệnh mắc phải đưa đến sự quá mẫn bất thường của m ột vài quần thể hồng cầu dưới tác dụng của bổ thể, từ đó gây huyết tán. Có m ối quan hệ giữa đái huyết sắc tố về đêm với thiếu máu bất sản tủy.
2.5.3. Sai sót cấu trú c th ứ phát m àng hồng cầu
M ỗ i ngày di chuyển trong mạch tớ i 2-3 dặm đường, hồng cầu khó tránh được sự mài mòn do ma sát với vách mạch mà một cách chống lại là di chuyển ở giữa lòng mạch - cách vách mạch bằng một lớp mỏng huyết tương. Tuy nhiên, điều này chỉ thực hiện được ở các mạch nhỏ (khi máu không còn xáo trộn nữa). Huyết tán trong trường hợp này được gọi là "hội chứng vỡ thành mảnh của hồng cầu” (red cell fragmentation syndromes".
- Thiếu máu huyết tán ở mạch lớn : ví dụ rõ ràng nhất gặp ở những vận động viên chạy đường dài, với cái tên y học là "runner's hemolysis" hay "march hemoglobinuria". Do vậy, đái huyết sắc tố và thiếu máu tạm thời còn có thể gặp ở nhiều loại vận động viên khác. Ớ người bệnh, có thể gặp hội chứng này (nặng hơn và dai dẳng) kh i có bệnh ở van hai lá, hẹp van động mạch chủ, lắp động mạch chủ hoặc lắp van nhân tạo... Đặc trưng là có những mảnh vỡ hồng cầu trong máu.
- Thiếu máu do huyết tán ở mạch nhỏ (mao mạch) : tác nhân chủ yếu là tình trạng đông máu lan tỏa nội mạch ( D ie : disseminated intravascular coagulation) hay gặp trong các bệnh như nhiễm khuẩn huyết Gram (-), cơn cao huyết áp ác tính, sản giật, ung thư nặng, rố i loạn miễn dịch... mà cơ chế khởi phát là sự lắng đọng và thoái hoá của fib rin tại mao mạch. Có thể xét nghiệm thấy các sản phẩm thoái hoá của fib rin (PDF : product o f degradated fib rin ) lưu hành trong máu. Chính trong các vi mạch, nơi hình thành các đám lắng đọng fib rin , hồng cầu bị ma sát (bào mòn), hoặc bị bắt giữ tạo ra cục đông v i thể, mà kết quả là sẽ tan hủy đi.
2.5.4. T h iế u m áu tan huyết do m iễn dịch
Kháng thể từ ngoài vào (dị gen, ví dụ khi truyền máu, hoặc từ mẹ sang thai) hoặc kháng thể tự sinh (trong bệnh tự miễn) đều có thể gây huyết tán.
Thiếu máu huyết tán tự miễn có thể xảy ra kh i rố i loạn chức năng tế bào T ức chế (Ts), hội chứng suy giảm miễn dịch, rố i loạn chức năng tuyến ức, các rố i loạn phân triển lym pho bào, lupus ban đỏ... Ngoài ra, tự kháng thể có thể sinh ra do cảm ứng của thuốc, trong đó thuốc có vai trò hapten.
Cơ chế tan huyết chung ở đây : bước khởi phát là kháng thể gắn phần Fab của nó vào kháng nguyên trên bề mặt hồng cầu; bước tiếp đó, tùy thuộc vào lớp kháng thể, độ dày đặc và sự phân bố của kháng nguyên. Nếu kháng thể thuộc lớp IgM chẳng hạn, thì huyết tán có cơ chế do bổ thể; nếu là IgG (như kháng thể chống Rh) thì tan huyết chủ yếu do đại thực bào thực hiện ở xoang lách (có các thụ thể bắt giữ đoạn Fc của kháng thể).
+ Tan máu do kháng thể IgM : IgM (phân tử lượng 850.000) bao gồm 5 tiểu đơn v ị ghép lạ i thành hình ’’con sao biển” ，do vây tập trung đầy đủ các đơn vị Fc cạnh nhau để các nhánh của "bó hoa" C lq có điều kiện gắn đồng thời vào ít nhất 2 Fc, từ đó khởi phát sự hoạt hoá bổ thể theo đường cổ điển (xem dưới) để làm tan hồng cầu kh i chúng bị kháng thể này bám vào. Ngoài ra, Ig M dễ dàng lấp vào các lỗ 20- 23 nm ở từng hồng cầu đang lưu hành, do vậy còn làm ngưng kết hồng cầu, tạo điều kiện cho hệ liên võng bắt giữ và thực bào chúng.
+ Tan máu qua trung gian bổ thể : bổ thể có thể hoạt hoá bắt đầu từ C1 - theo đường cổ điển - khi kháng thể gắn lên đích (kháng nguyên) hoặc nhờ phức hợp KN - K T từ dịch thể lắng đọng lên bề mặt hồng cầu. Hoặc sự hoạt hoá bắt đầu từ C3 do zymoran và endotoxin - theo đường tắt. Trong tan máu theo con đường cổ điển, C lq sẽ gắn vào đoạn Fc của kháng thể một khi kháng thể đã gắn phần Fab của mình vào bề mặt hồng cầu. Tiếp đó, là sự kết hợp với các proenzym C lr và C ls - để tạo thành enzym phân cắt C4 và C2 - hai thành phần này nhờ vậy được hoạt hoá để tạo ra một enzym m ới (convertase), có tác dụng chọn lọc trên C3 : tách C3 thành hai mảnh C3a (bong ra m ôi trường) và C3b (gắn vào hồng cầu). Phức hợp có C3b lạ i trở thành enzym tác dụng chọn lọc trên C5 - C9 để tạo ra phức hệ làm tan hồng cầu (xem M iễn dịch học, sách giáo khoa của bộ môn MD-SLB, Đại học Y Hà N ội, 1998).
+ Tan máu do kháng thể IgG: trường hợp này vai trò bổ thể chỉ thứ yếu, còn hồng cầu bị thanh lọc khỏi tuần hoàn chủ yếu do đại thực bào của hệ võng nội mô, trước hết và quan trọng nhất là hệ võng nội mô ở lách, rồ i một phần ở gan, và phẩn không đáng kể ở tủy xương. Trong xoang lách và xoang gan, các đại thực bào rất giàu thụ thể (receptor) trên bề mặt (106 receptor / 1 tế bào), có ái tính cao với phần Fc của Ig G l, Ig G 2 ，rồ i đến Ig G 3 ，do vậy có tên thụ thể cho Y Fc (receptor y-Fc, viết tắt FcyR). M ột khi hồng cầu bị IgG bám vào, chúng sẽ bị các thụ thể nói trên gắn giữ - mà v ị trí gắn là đầu tận nhóm cacboxyl của phân tử peptid kháng thể. Thí nghiệm in vitro và dưới kính hiển v i điện tử quét, người ta thấy rõ hồng cầu từ hình đĩa chuyển sang hình cầu, rồ i bị thực bào.
Để phân loại thiếu máu huyết tán do cơ chế tự miễn, người ta dựa vào một số tiêu chuẩn :
- Bản chất kháng thể gây bệnh (IgG, hay Ig M...) ；
- Bệnh không rõ nguyên nhân, hay thứ phát (do một bệnh khác, do thuốc.Ệ.)；
- Trong thực tế xét nghiệm, phân theo kháng thể hoạt động trong m ôi trường lạnh hay m ôi trường ấm (37 C).
Một cách phân loại thiếu máu huyết tán tự miễn
Kháng thể hoạt động trong lạnh:
* T iên phát
* Thứ phái:
- Nhiễm khuẩn (viêm phổi nấm, mononuclose, bệnh nhiễm khácế..) - Đái huyết cầu tố kịch phát do lạnh;
- Rối loạn phân triển lympho (lympholeukemia, HodgkinỂ.)- Kháng thể hoạt động trong ấm:
* Tiên phát
* Thứ p hát:
- Rối loạn phân triển lympho (lympholekemia, Hodgkin) - Ung thư ngoài hệ lympho
- Bệnh tự miễn mô liên kết (tạo keo, hội chứng Sjogren...) - Nhiễm khuẩn
- Cảm ứng do thuốc (loại hapten, loại a-Methyldopa...)
2Ế5.5. Thiếu máu tan máu do hồng cầu bị nhiễm
Là thiếu máu do bản thân hồng cầu bị nhiễm vi khuẩn hay nhiễm protozoa, về số lượng người mắc bệnh thì chỉ rịêng sốt rét, hàng năm đã có 300 triệu ca mới, trong đó tử vong trên 1 triệu (1999).
Sốt ré t: là nhiễm một protozoan - tên plasmodium - do vector là muỗi Anophen (cái) truyền cho người. Có bốn loại Plasmodium : p. vivac, p. ovale, p. malariae, và P. falciparum.
C ơ chế: Chu trình lớn ở người của ký sinh trùng gồm giai đoạn tại gan, sau đó là tại hồng cầuẽ
- Tại gan: thể sporozoite từ muỗi, vào máu người và nhanh chóng bị gan bắt giữ, tàng trữ, và biến sporozoite thành thể merozoite - là thể có khả năng vào hồng cầu. Sau vài tuần tạm trú, rồ i phá hủy tế bào gan, plasmodium thoát ra với số lượng gấp 50.000 lần ban đầu, sẽ đột nhập hổng cầu.
- Tại hồng cầu: ký sinh trùng có một chu trình nhỏ để nhân lên về số lượng, gồm các thể (theo thứ tự) : merozoite, thể "nhẫn" (ring form ), rồ i thể trophozoite, chuyển sang thể chizont, để cuối cùng chuyển trở về thể merozoite với số lượng nhiều gấp bội và đột nhập vào các hồng cầu khác... Từ thể "nhẫn", plasm odium còn có thể tạo ra các gametocyte, tức giao tử, hay giao bào (đực, cái) để chuyển sang muỗi làm lây bệnh sang cá thể khác. Ở muỗi, cũng có một chu trình để gametocyte chuyển thành sporozoite - là thể có thể sang ngườiế
p. vivax vào hồng cầu bằng cách gắn vào kháng nguyên D u ffy trên bề mặt hồng cầu (thụ thể)Ể 90% dân số châu Phi có nhóm máu D u ffy (-) được giải thích bằng sự chọn lọc và thích nghi lâu đời có tác dụng chống lại bệnh do p. vivax gây ra.
P. fa lcip a ru m , chỉ ở dạng merozoite m ới vào được hồng cầu, vì chỉ dạng này m ới gắn được vào các thụ thể cấu tạo từ glycophorin trên bề mặt hồng cầu. Trong vòng 30 giây tiếp xúc, có 1 - 5 merozoite kịp vào một hồng cầu, mà thức ăn sẽ là hemoglobin;
nếu chậm hơn, merozoite sẽ bị diệt ở huyết tương do cơ chế miễn dịchế Từ hồng cầu, ký sinh trùng sản xuất hàng trăm protein riêng (kháng nguyên), đưa một số ra huyết tương và số còn lại thì kết hợp với màng hồng tạo thành cá ỹ cấu trúc hình núm lồi.
N hờ đó hồng cầu có khả năng gắn với nhau hoặc gắn vào nội mạc của mạch máu ở vị trí núm lồ i nói trên. Kháng thể chống các kháng nguyên ký sinh trùng có tác dụng làm tan huyết trước kh i k ý sinh trùng đến giai đoạn thoát ra để vào hồng cầu khácỂ H iện tượng này vừa có ý nghĩa bảo vệ, vừa có ý nghĩa bệnh lý là gây thiếu máu tan huyết do miễn dịch, làm tích tụ ký sinh trùng tại lách, làm to lách do quá tải. Tuy nhiên cơ chế tan huyết phổ biến trong sốt rét là k ý sinh trùng trực tiếp phá hủy hàng loạt hồng cầu trong m ỗi cơn sốt theo chu kỳ riêng.
2.5.6ẳ Thiếu máu tan huyết do rối loạn chuyển hoá trong hồng cầu
Hồng cầu có chức năng mang oxy nhưng nó cần m ột cơ chế chống lại sự oxy- hoá do chính lượng oxy này để khỏi sinh ra quá nhiều gốc tự do. Cơ chế này dựa vào nhờ chu trình hexose monophosphat (con đường pentose phosphat) với sự sản xuất ATP bằng con đường Embden-Mayerhof. Nếu có sai sót trong khử độc các gốc tự do sẽ dẫn đến tan huyết do oxy hoá và do tủa hemoglobin (tạo ra cái gọi là thể Heinz).
Để tránh được điều này, trong hồng cầu phải có một hệ thống enzym chống oxy-hoá, trong đó quan trọng (và hay xảy ra thiếu hụt) là enzym G6PD (glucoso-6-phosphat- deshydrogenase) - một enzym có vai trò biến từ dạng oxy-hoá (N ADP+ ) thành dạng khử (dạng chức năng).
Huyết tán nặng do thiếu bẩm sinh G6PD (100 triệu người trên thế giới) hay gặp kh i dùng m ột số thuốc, như thuốc chống sốt rét (primaquin), sulfonam idử..
2.5.7. Thiếu máu tan huyết do thiếu enzym pyruvat-kinase
Hiếm gặp hơn tan huyết do thiếu G6PD. Pyruvate kinase (PK) là enzym có tác dụng thủy phân glucid trong phản ứng :
(PK) .
Phospho enol pyruvate + A D P ---► Pyruvat (+ ATP) ( Mg2+ + K+)
Đó là phản ứng quan trọng tạo ra năng lượng (ATP) cho các hồng cầu đã trưởng thành, vì hồng cầu này không còn các ty lạp thể (có mặt ở hồng cầu lưới, và có khả năng khai thác năng lượng từ lip id , acid amin..). N ói khác, hồng cầu trưởng thành chỉ khai thác glucid để có năng lượng hoạt độngẳ Thiếu ATP, các "bơm " trên
màng hồng cầu hoạt động không hiệu quả (mất K +, tích nước), gây biến dạng và dễ bị hủy ở lách.
2ề5.8. Huyết tán do hồng cầu chứa hemoglobin bệnh lý
Có khoảng trên 40 hemoglobin bệnh lý, trong số hàng trăm Hb bất thường (nhưng chưa gây bệnh). Ở đây chỉ điểm một số Hb gây những thiếu máu huyết tán quan trọng nhất.
Hemo-globin, như tên gọi gồm nhân hem kết hợp với globin (bản chất là protein, gồm hai chuỗi a và hai chuỗi pễ Do vậy, sự bất thường (bệnh lý ) của hemoglobin nằm ở phần globin, mà sai sót có nguồn gốc từ gen cấu trúc trong nhiễm sắc thể ở nhân tế bào. Ở loài người : thai nhi từ tuần thứ 7 đến tuần thứ 12 đã có Hb bào thai gọi là Hb Gower 1 và Hb Gower 2. Sau đó HbF (Hb Foetale ) là chính yếuể ở 3 tháng cuối, đã bắt đầu xuất hiện H bA (Hb Adulte). Trẻ lọ t lòng mẹ thì HbF từ nồng độ cao và sẽ giảm dần sau vài tháng nhường cho H bA đảm nhiệm chức năng vận chuyển oxy và C 02 trong suốt cuộc sống của người trưởng thành.
Bệnh Hb hay rối loạn bất thường Hb là do bất thường cấu trúc các chuỗi, đa số hay gặp là chuồi p. Các bất thường của chuỗi là do sự thay thế acid amin, do đó có thể xảy ra các bệnh lý theo các cơ chế khác nhauắ
+ HbS và bệnh thiếu máu hồng cầu hình liềm : ở vị trí thứ 6 của chuỗi p đáng lẽ phải là glutam at thì bị thay bằng một acid amin khác, kỵ nước là valin và HbA đổi tên thành HbS. K hi bị lấy oxy (ở cág mô) HbS bị trùng hợp lạ i thành các sợi xoắn, dễ kết tinh, do đó làm thay đổi hình thể hồng cầu (hình liềm ), dễ kết tụ lạ i và dễ tan trong các v i mạch. Đây là bệnh di truyền, đa số là dị hợp tử, thiếu máu nhẹ và có thể sống lâu. Nếu là đồng hợp tử thì rất nặng, khó sống sót.
+ Do HbE. Bệnh quan trọng thứ hai - với 30 triệu bệnh nhân - trong nhóm Hb bất thường, gặp ở Đông Nam Á , trong đó gluatmat ở v ị trí thứ 26 của chuỗi p bị thay bằng lysin.
+ Do Hb c： trong chuỗi p của Hb, glutamat ở v ị trí thứ 6 bị thay bằng lysin.
Thiếu máu nhẹ do tan huyết, lách to.