SINH LÝ BỆNH TIÊU HOÁ
2. SINH LÝ BỆNH CHỨC NĂNG DẠ DÀY
2.3. RỐI LOẠN TIẾT DỊCH TRONG BỆNH SINH LOÉT DẠ DÀY, TÁ TRÀNG (DD-TT)
2.3.1. Đ ại cương
- Theo Schwartz (1910)，ngoài tác dụng tiêu hoá thức ăn, bản thân dịch v ị còn tác dụng phá hủy niêm mạc DD-TT nhưng tác dụng này bị các yếu tố bảo vệ chống lại, làm mất hiệu lực; do vậy, loét DD-TT không xuất hiện ở người bình thường‘
Schwartz đề xuất quan niệm cho đến nay vẫn được chứng m inh là đúng đắn: loét DD-TT là hậu quả của sự mất cân bằng giữa yếu tố tấn công và yếu tố bảo vệ, trong đó yếu tố tấn công ưu thế hơn.
Đến nay, người ta đã xác định được :
- Yếu tố tấn công, gồm : acid và pepsinogen;
- Yếu tố bảo vé, gồm : chất nhày, H C 03+，sự tái tạo niêm mạc...
ô
Thực tế, đã thu thập được rất nhiều bằng chứng thực tiễn chứng m inh qaah điểm của Schwartz, chẳng hạn : k
- Loét do yếu tô tấn công trộ i lên. Trong hội chứng Zollinger-Elison bệnh nhân có pH dịch vị 〜1,0 thì loét xảy ra trong 95-97% trường hợp; bệnh nhân sau mổ nãò dễ xuất hiện vết loét DD-TT đã được Cushing giải thích rất đúng : do trung tâm phế v ị bị kích thích làm cho dạ dày tăng tiế t acid (gấp đôi); đồng thời phẫu thuật làm giảm khả năng bảo vệ niêm mạc tiêu hoá (qua ACTH và cortisol)...
- Loét do giảm bảo vệ. Từ rất lâu Curling đã mô tả và giải thích đúng : bệnh nhân bỏng rất hay bị loét mặc dù dạ dày rất giảm tiết acid nhưng khả năng bảo vệ còn giảm nhiều hơn. Ngoài ra, ở người già, mặc dù giảm tiết acid theo tuổi nhưng khả năng bảo vệ càng giảm, khiến vết loét hay xuất hiện ở phần cao dạ dày (nơi bảo vệ kém nhất).
Gần đây phát hiện Helicobacter Pylori là một tác nhân mạnh mẽ hỗ trợ yếu tố tấn công và làm suy yếu yếu tố bảo vệ để đưa đến loét.
2.3.2. Yếu tô bảo vệ a) Thành phần
- Lớp nhầy : phủ trên bề mặt niêm mạc. Do tồn tại ở dạng gel và do mang tính kiềm, nó không thích hợp cho sự tiêu hủy của pepsin, đồng thời không cho phép acid từ dịch vị tự do khuếch tán sâu vào trong.
- T ế bào biểu mô niêm mạc : tái sinh rất nhanh m ỗi khi tổn thương; đồng thòi sản xuất được một số ion bicarboỉiat (trung hoà H + của acid, nếu nó qua được lóp gel).
- Sự tưới máu phong phú : mang đ i các ion H + và cung cấp vật liệu hàn gắn tổn thương.
- P rostaglandin : Được sản xuất tại chỗ, prostaglandin có tác dụng khuếch đại và điều phối các yếu tố bảo vệ nói trên, giúp quá trình tái tạo xảy ra lập tức.
Hàng l ào phòng vệ chống acid ở niêm mạc dạ dày.
HCl tiết vào lòng dạ dày do nồng độ quá cao có xu hướng thấm "ngược” vào vách dạ dày. Lớp chất nhẩy ngăn cản được 9/10, Pepsin tạo điều kiện cho 1H0 H + thấm qua lớp nhầy nhưng phần lớn bị biểu mô trung hoà (tiết NaHCO ị), sô' còn lại sẽ bị lưới mao mạch thu nhận chuyển đi. T ế bào biểu mô bị phá hủy s ẽ được tái tạo nhanh. Postaglandin có tác dụng kích thích sản xuất NaHCOj, tái sinh tế bào, phát triển lưới mao mạch.
b) Sự tá i tạo và hàn gắn
- Những tổn thương do yếu tố tấn công gây ra cho niêm mạc dạ dày được hàn gắn tức khắc, kể cả kh i nồng độ H + trong dịch vị tăng gấp 5 lần.
- K h i các yếu tố bảo vệ nói trên tỏ ra bất cập, khiến thường tổn vượt qua lóp màng đáy của biểu mô tớ i lớp dưới niêm mạc thì sự tái tạo tức thời của biểu mô không thể thực hiện. Quá trình sửa chữa diễn biến chậm lại, vì phải có các tế bào từ ngoài xâm nhập và tăng sinh ở vùng tổn thương để lấp chỗ (mất vài ngày). V ai trò phối hợp của prostaglandin lúc này càng tỏ ra rất quan trọng, ở đây, còn có vai trò
53N 1 MI
của yếu tố tăng trưởng EGF (epidermic growth factor). Nó được bài tiết trong nước bọt và tá tràng, có tác dụng giảm tiết acid, kích thích sự xâm nhập và tăng sinh tế bào ở vùng tổn thương.
2.3.3. Các yếu tô tấn công a) Pepsinogen:
Câu nói của Schwarg từ đầu thế kỷ : nLoét dạ dày-tá tràng là hậu quả của sự tự tiêu h ó a ' Như vậy, ta có ấn tượng vai trò của pepsinogen/pepsin là chủ đạo trong cơ chế loét. Tuy nhiên, các quan sát cũng như nghiên cứu đều cho thấy vai trò gây loét của pepsinogen/pepsin tuy được khẳng định, nhưng đứng sau vai trò acid, gắn với acid và luôn luôn phụ thuộc vào acid.
Trên thực nghiệm, động vật thường không bị loét nếu chỉ gây tăng tiết riêng acid nhưng sẽ tăng tỷ lệ loét nếu acid phối hợp với pepsinogen. Hơn nữa, dù có phối hợp nhưng nếu gây ức chế hoạt tính của pepsinogen thì vẫn giảm tỷ lệ xuất hiện loét.
Trên lâm sàng, cũng có những bằng chứng về vai trò bệnh sinh của pepsinogen.
Đa số loét tá tràng có pH dịch vị khoảng 1，7 là pH thích hợp nhất cho pepsin hoạt động; tăng tiế t acid trong lâm sàng luôn luôn đi đôi với tăng tiết pepsinogen...
Tuy nhiên, tất cả vẫn chỉ là những bằng chứng gián tiếp. Pepsin có khả năng phá hủy bề mặt lớp chất nhày bảo vệ biểu mô niêm mạc, nhưng tác dụng này không lớn (đối với cấu tạo gel); mặt khác tính chất kiềm của lớp gel bảo vệ làm hạn chế tác dụng tiêu hủy của pepsin. Cuối cùng, phân tử pepsin quá lớn để có thể thấm sâu vào lớp gel bảo vệ niêm mạcế Do vậy, vai trò thật sự của pepsin là chủ lực trong tiêu hoá protein ở dạ dày, nhưng nó chỉ là yếu tố hỗ trợ acid trong gây loét
Trong loét, pepsin tạo điều kiện cho H+ của acid khuếch tán sâu vào lớp gel để tiếp cận lớp biểu mô niêm mạc dạ dày. M ột khi lớp nhầy bị phá vỡ và niêm mạc bị H+ làm tổn thương thì pepsin có điều kiện phối hợp làm nặng thêm các tổn thương tại ổ loét.
b) A c id c h lo rh y d ric :
Schwarg n ó i: "Không có acid - không có loétM (no acid - no ulcer).
Thực tế, loét tá tràng không bao giờ gặp ở người vô toan (không tiế t acid), nếu người vô toan có loét phải nghĩ ngay đến ung thư.
Người ta đã chứng m inh được sự khuếch tán ngược của ion H+ từ lòng dạ dày thấu qua lớp gel vào tận cấu trúc dưới niêm mạc, mặc dù lớp gel đã ngăn cản được 3M hay 9/10 số ion này. lon H + có gây được tổn thương hay không thì còn tùy thuộc vào nồng độ H+ thấm vào (tức là tùy thuộc vào pH ban đầu dịch vị) và khả năng bảo vệ. Các cấu trúc bị tổn thương do H+ gây ra gồm : biểu mô niêm mạc, các nơrôn, mạch máu, kết hợp với sự xâm nhiễm các tế bào viêm để gây một chuỗi hậu quả :
(1) G iải phóng các chất dẫn truyền thần kinh (càng gây tiết acid).
(2) Xâm nhập các thành phần máu vào nơi tổn thương, tạo ra hỗn hợp peptid và acid amin gây kích thích tiế t thêm acid HC1.
(3) Hoạt hoá các tế bào viêm (có cả vai trò histamin) trực tiếp kích thích tế bào thành tiết HC1. Cuối cùng là hình thành một vòng bệnh lý tự duy trì. Đó là cơ chế và mô hình do Davenport đề xuất qua nghiên cứu tổn thương giải phẫu bệnh học và mô bệnh học quá trình loét.
2.3.4ễ Những tác nhân gây tăng tiết acid và làm giảm khả năng bảo vệ
Nếu tác nhân nào trong số này đóng vai trò quyết định làm xuất hiện vết loét thì được coi là nguyên nhân (quy ước); nếu nó chỉ có vai trò hỗ trợ (làm tăng tỷ lệ loét) thì gọi là yếu tố nguy cơ. Như vậy, trong loét D D -T T một yếu tố là nguyên nhân hay nguy cơ là tùy trường hợp cụ thể.
Các tác nhân dưới đây đã được thừa nhận chung và được tìm hiểu nhiều về cơ chế gây bệnh.
a) D i truyền :
Chỉ được coi là yếu tố nguy cơ.
- Nhóm máu O; và ở mức độ thấp hơn, là nhóm A.
- Nhóm H L A , có B5 và DQ-A1.
V í dụ, năm 1999, các tác giả Trung Quốc và M ỹ điều tra ở V ũ Hán thấy nhóm H LA -D Q A 1 có mặt ở 64,3% người loét tá tràng, còn nhóm chứng thì chỉ 36% số người có kháng nguyên này. Ngược lại, kháng nguyên DQA1 0102 chỉ có ở 8,6% người loét tá tràng (so với 26% ở nhóm không loét).
- Tình trạng tăng tiết bẩm sinh HC1 và pepsinogen : sau kh i đã loại trừ những trường hợp đa số thành viên trong một gia đình có tăng tiết mà nguyên nhân là do nhiễm v i khuẩn Helicobacter Pylori, người ta vẫn khẳng định có hiện tượng tăng tiết bẩm sinh HC1 và/hoặc pepsinogen. Tỷ lệ loét ở nhóm này cao hơn rõ rệt so với tỷ lệ loét chung trong quần thể.
- Chủng tộc : cũng được một số công trình đề cập tới.
- Sự nhạy cảm bẩm sinh đối với các yếu tố nguy cơ của ngoại cảnh.
Được thể hiện bằng nhiều người tiếp xúc với m ọi yếu tố nguy cơ mà không loét (rượu, thuốc lá, thuốc kháng viêm, H. Pylori); ngược lại, nhiều người khác lại rất nhạy cảm với một hay vài yếu tố nguy cơ gây loét.
Nhóm tác giả M alaty H M nghiên cứu 258 cặp sinh đôi - cùng trứng và khác trứng, sống chung và sống tách biệt - về tầm quan trọng của di truyền và ngoại cảnh đối với 2 yếu tố nhiễm HP và nhạy cảm với loét. Kết quả là, cả hai (sự cảm nhiễm bệnh và cơ địa cho phép HP tồn tại ở dạ dày) đều chịu sự chi phối của d i truyền, nhưng lại độc lập với nhau. Có người chỉ có 1 nguy cơ rất dễ để HP k ý sinh nhưng lại không cho phép nó gây bệnh, hoặc ngược lạ i Có người không có nguy cơ nào thì rất ít bị loét; và ngược l ạ i : có người mang cả hai nguy cơ và thuộc nhóm có tỷ lệ loét cao nhất.
b) Thuốc kháng viêm không steroid (và c o rtis o l):
Hầu hết trường hợp, thuốc kháng viêm không steroid (NSAID : non-steroid anti- inflam m atory drugs) chỉ là yếu tô nguy cơ nhưng là yếu tố nguy cơ hàng đầu hiện nay, tuy nhiên trong một số trường hợp có thể coi chúng là nguyên nhân gây loét (loét Cushing, loét do tai biến điều trị).
- Cơ chế gây tổn thương của NSAID, gồm :
+ Trực tiếp gây tổn thương niêm mạc dạ dày : Do tính chất acid yếu của NSAID, nhất là của aspirin, khiên chúng không bị ìon-hoá (trong m ôi trường acid cao ờ lòng dạ dày) mà phát huy ái tính với lipid , nhờ vậy chúng dễ dàng thấm qua lớp nhầy để tiếp cận với biểu mô nhưng ở đây do pH tương đối cao nên chúng lại có điều kiện ion-hoá để có tác dụng phá hoại. NSAID còn có khả năng nữa : làm giảm tính kỵ nước của lớp nhầy, giúp cho acid khuyếch tán tiếp cận với biểu mô niêm mạc. Cơ chế khác là kh i vao máu, NSAID được phân hủy tại gan và hệ võng nội mô để tạo ra các sản phẩm chuyển hoá, sẽ được bài tiết theo mật. Các sản phẩm này đã được chứng m inh là có thể gây tổn thương cho niêm mạc ruột (nơi tiếp thu mật) và nếu bệnh nhân có hội chứng “ trào mật” lên dạ dầy thì chúng có điều kiện gây tổn thương dạ dày - và nhiều khi cả thực quản.
十N goài ra, NSAID còn có tác dụng gián tiếp : làm suy giảm hàng rào phòng ngự; ức chế sự tổng hợp prostaglandin va NO; gây giảm lưu lượng vi tuần hoàn ở niêm mạc; ngăn cản quá trình tái tạo và sửa chữa (ví dụ, tạo gốc tự do...).
- Các yếu tố nguy cơ của NSAID ：sử dụng NSAID trong điều trị gây ra biên chứng nhiều hay ít, phụ thuộc vào : - Tuổi của bệnh nhân : Tuổi càng cao, càng dê
biến chứng và càng nặng. *
+ Lịch sử của loét cũ : loét càng lâu, càng dễ biến chứng.
+ Dùng NSAID đồng thời với các corticoides; Dùng liều caoẵ, Dùng phối hợp nhiều loại thuốc cụ thể trong NSAID; Dùng NSAID đồng thời với các thuốc kháng đông.
+ K h i bệnh nhân có những rố i loạn hệ thống nặng, ví dụ dùng NSAID trong + Dùng NSAID khi có HP ký sinh trong dạ dày.
+ K h i có hút thuốc lá trong đợt điều trị, nhất là khi đã nghiện.
+ Khi có uống rượu trong đợt điều trị, nhất là khi đã nghiện.
c) Thuốc l á :
Đã khẳng định là yếu tố nguy cơ của loét DD-TT d) Rượu :
Cũng vậy e) Cà p h ê :
Chưa rõ ràng, hoặc chỉ là yếu tố nguy cơ yếu f ) A c id m ậ t:
Nguy cơ rất lớn ở những người có hội chứng “ trào ngược dạ dày” . Trong một số trường hợp, nó từ yếu tố nguy cơ trở thành nguyên nhân gây loét, kể cả loét rất cao (ở đáy dạ dày, thậm chí thực quản)ẵ
g) V i khuẩn H elico ba cte r P y lo ri (viết t ắ t : HP)
Gần đây (1983), việc phát hiện v i khuẩn H elicobacter p y lo ri đã đem lại sự thay đổi lớn trong hiểu biết và quan niệm về viêm loét DD-TT.
- HP có hình xoắn, gram âm, d i chuyển được, sống k ý sinh ở niêm mạc dạ dày.
Nó có nhiều biện pháp hữu hiệu chống lại độ toan rất cao của dịch vị : biện pháp được biết đầu tiên là vi kuhẩn này có urease nội sinh rất mạnh, tạo ra một lượng rất lớn N H 4OH có khả năng trung hoà acid ở m ôi trường quanh chúng (trong khi r H dịch vị rất thấp).
- Thực nghiệm ở người cho thấy HP gầy viêm cấp ở dạ dày nếu nhiễm một lượng lớn. Nó gây loét D D -T T nếu nhiễm kéo dài, hoặc làm viêm chuyển sang loét vì làm tăng tiết acid đồng thời làm giảm khả năng bảo vệ. Hậu quả muộn là teo niêm mạc đưa đến giảm toan, vô toan. Nhiều người coi HP là bệnh nguyên phổ biến nhất loét, đồng thời là tác nhân quan trọng của rố i loạn tiết dịch vị, với bằng chứng là những người lành mang v i khuẩn vẫn có những thay đổi trong tiết dịch v ị nhưng sẽ trở về bình thường kh i vi khuẩn được loại trừ. HP được phát hiện ở 90 - 96% người loét tá tràng và ít nhất ở 70% người loét dạ dày. Số người lành nhiễm v i khuẩn tăng lên theo tuổi, nhất là ở nơi m ôi trường ô nhiễm (vùng lạc hậu, nước nghèo).
- Quan niệm về bệnh loét thay đổi hẳn : từ một bệnh chủ yếu do cơ chế “ thần kinh ” thành một bệnh chủ yếu do nhiễm khuẩn; từ không lây trỏ thành bệnh lây; từ không dùng kháng sinh trở thành nhất thiết phải dùng; từ rất dễ tái phát trở thành bệnh có thể khỏi hẳn; tỷ lệ phải mổ giảm hẳn đ i..Ể
- Cơ chế gây loét của HP
+ Enzym urease của HP tạo rạ ammoniac không những giúp vi khuẩn tạo ra một v i m ôi trường trung tính quanh nó, mà còn làm tổn thương niêm mạc. Dạ dày thường tăng tiết acid kh i nhiễm HP, tạo điều kiện cho loét.
+ Các enzym tiêu hủy protein (catalase, lipase, protease) cũng có vai trò bệnh sinh, và đặc biệt là một protein tên gọi "độc tố tế bào gây hốc" (vacuolating cytotoxin, viết tắt VaC) gây ra các không bào trong tế bào biểu mô niêm mạc. Gen liên quan với chất protein độc này được gọi là Vac-A. M ộ t protein khác là sản phẩm của "gen A liên kết với độc tố tế bào" (Cytotoxin associated gen A , viết tắt Cag-A) cũng có vai trò lớn trong bệnh sinh. Tất cả các yếu tố trên gây tổn thương niêm mạc qua phản ứng viêm tại chỗ với sự lô i kéo bạch cầu đơn nhân và đại thực bào (sản xuất nhiều cytokin và các yếu tố hoá ứng động bạch cầu. Nhiều bằng chứng cho thấy HP gây tổn thương qua sự kích thích lym pho bào tiết IgE, hoạt hoá tế bào mast và ổ loét là hậu quả của quá mẫn.
h) Stress
Cũng được coi là một yếu tố nguy cơ, có một vai trò nhất định làm loét dễ xuất hiện. Chúng thông qua chất adrenalin gây co mạch niêm mạc (giảm bảo vệ) và thông qua AC TH -cortisol gây tăng tiết acid.
2ế3.5. Những thay đổi tiết dịch khác (Giảm tiết acid và vô toan)
Gọi là giảm acid dịch vị kh i BAO giảm rõ rệt, và vô toan nếu chỉ đạt 10% BAO bình thường kể cả kh i kích thích bằng gastrin.
+ Ngoài dạ dày : các trường hợp mất nước như bỏng rộng, sốt cao, nhiễm khuẩn, ỉa lỏng...
. Rối loạn dinh dưỡng : suy dinh dưỡng, thiếu vitam in Bj...
. Bệnh nội t iế t: thiểu năng tuyến giáp, thượng thận, tuyến yên...
. Xúc động tâm lý : lo buồn kéo dài.
+ Tại dạ dày : viêm dạ dày cấp do HP, viêm mạn tính giai đoạn teo niêm mạc, ung thư, thiếu máu ác tính nặng.
- Nguyên nhân :
Sơ đồ cơ ch ế bệnh sinh của b é t DD^TT do H P
Co bóp dạ dày có tác dụng nhào trộn và chuyển thức ăn xuống tá tràng;
trong đó :
- Trương lực : giúp cho thành dạ dày áp sát vào nhau, giúp cho sức chứa của dạ dày thích ứng với thể tích thay đổi của khối thức ăn ăn vào.
- Nhu động : là các cơn co chu kỳ; tác dụng trộn và chuyển thức ăn.
Hai yếu tố chi phối co bóp dạ dày là :
- P h ế vị, gồm xung động từ ngoài dạ dày (theo hai dây phế v ị đi vào dạ dày) và tại chỗ (đám rố i Auerbach).
- H istam in : do tế bào ECL tiết tại chỗ.
G iảm co bóp, có thể xuất hiện k h i:
- Tâm lý lo lắng, sợ hãi...
- Cản trở cơ học kéo dài (sau giai đoạn tăng co b ó p ): u sẹo, dị vật, tắc lâu ngày làm cơ dạ dày bị liệt.
- M ất thăng bằng thần kinh thực v ậ t: ức chế phế vị, cường giao cảmệ Cũng gặp kh i phẫu thuật cắt 2 dây phế v ị (chữa loét), sau các phẫu thuật lớn ờ ổ bụng....
*
- Hậu quả : triệu chứng “ đầy bụng, khó tiê u ，，，nặng nhất là sa dạ dày khi cơ dạ dày bị liệt.
Tăng co bóp, có thể gặp k h i:
- Viêm dạ dày;
- Tắc môn v ị giai đoạn sớm;
- M ất cân bằng thần kinh thực v ậ t: cường phó giao cảm hoặc ức chế giao cảm - Thức ăn có tính chất kích thích như rượu, chất độc, thức ăn nhiễm khuẩn, ôi thiu...
- Dùng thuốc kích thích dạ dày Histamin, Cholin
- H ậu quả : vách dạ dày áp chặt vào nhau gây tăng áp ở túi hơi (ợ hợi, cảm giác nóng rát, đau tức, nôn). Thức ăn bị đẩy nhanh xuống tá tràng (không phù hợp với khả năng tiết dịch của tụy và mật (tiêu lỏng). Hình ảnh X quang: dạ dày ngắn, nằm ngangể
2.4. RỐI LOẠN CHỨC NĂNG c o BÓP