SINH LÝ BỆNH TẠO MÁU
1. NHẮC LẠI VÊ TẠO HỔNG CẨU SINH LÝ
Erythron người bình thường (nam, căn nặng tiêu chuẩn : 75 kg)
L o ạ i t ế b à o S ố lư ợ n g T h ể tíc h m ộ t t ế b à o ( n 3)
T ổ n g th ể tíc h tế b à o (m l)
T h ờ i g ia n s in h s ả n
(g iờ )
T h ờ i g ia n tồ n tạ i ( n g à y )
P r o e r y th r o b la s t 1010 9 0 0 9 12 0 5
B a s o p h il e r y t h r o b la s t
4 X 1 0 10 4 5 0 18 2 0 0 ,8
P o ly c h o m a to p h il e r y th r o b la s t
12 X 1 0 10 2 2 5 2 7 3 0 1,3
orthochromatic e ryth rob la st
2 4 X 1 0 10 200 48 ( k h ô n g s in h
s ả n )
2,0
( C ộ n g : c á c tế b à o c ó n h â n ở tủ y )
40 X 1010 108
H ồ n g c ầ u lư ớ i ( ở tủ y )
2 0 X 1 0 10 120 2 4 1,7
H ồ n g c ầ u lư ớ i (ở m á u )
15 X 1 0 10 , 1 1 0 17 1,3
H ồ n g c ẩ u c h ín 2 4 X 1 0 12 9 5 2280 1 2 0
Cộng : các hổng
c ầ u k h ô n g n h â n
2 4 ,4 X 1 0 12 2300
- Tiền nguyên hồng cẩu (proerythroblast) là loại tế bào rất lớn, với thể tích tới 900 |U3, nhưng tổng số các tế bào trong tủy xương chỉ có khoảng 10 tỷ (1010). Do vậy tổng thể tích trong tủy của chúng tính ra là 9 m l (so với hàng ngàn m illilit tế bào tủy và 2300 m l hồng cầu ở máu ngoại vi).
- M ỗ i proerythroblast tồn tại 12 giờ để thực hiện 2 chu k ỳ phân chia, tạo ra 4 tế bào erythroblast ưa kiềm. Gọi thế vì tế bào "con" vẫn là blast (vẫn còn khả năng phân bào), đồng thời bào tương có màu xanh (vì giàu A R N , rất ưa thuốc nhuộm kiềm). Thể tích m ỗi tế bào "con” chỉ còn một nửa, là 450|I3, do vậy, với tổng số 40 tỷ ( 4 x l0 10) chúng chiếm m ột thể tích là 18 m lế Sau kh i tồn tại 20 giờ (hay 0,8 ngày), erythroblast ưa kiềm phân bào thành các erythroblast polychromatophil (đa sắc), vì ngoài màu xanh do A R N tạo ra, bào tương của tế bào này còn có màu hồng do hemoglobin đã bắt đầu được tổng hợp.
- Tế bào có nhân cuối cùng của dòng hồng cầu trong tủy có tên là erythroblast orthochromatic hay normochromatic vì đã có gần đủ lượng hemoglobin cần thiết trong bào tương, Nó tồn tại hai ngày để loại bỏ nhân (không phân bào nữa) và trở thành hồng cầu lưới trong tủy xương.
CFU-E và hậu duệ sinh sản rất nhanh, so với các CFU của các dòng huyết bào khác. Cụ thể, một tế bào CFU-E có thể phân bào liên tiếp 6 lần để tạo ra 26 tế bào
(tức là 64) BFU-E, rồ i tất cả số BFU-E này đồng loạt phân bào 5 lần nữa (đồng thời biệt hoá dần) để thành (26X 25 = 211 =) 2048 hồng cầu lưới. Tất cả chỉ cần 6 giờ. Như
vậy, chỉ cần 100 triệu (108) BFU-E (hoặc proerythroblasst) là đủ cân bằng với quá trình hủy hồng cầu, nhưng tủy xương lạ i có tớ i 10 tỷ (1010) BFU-E / proerythroblasst (xem bảng trên).
1.1.3. Tốc độ sinh sản hồng cầu ở tủy
N ói chung, sự sinh sản huyết bào được xếp vào loại mạnh nhất cơ thể, và trước hết là sinh sản hồng cầu.
M ột người tiêu chuẩn (75 kg) có trên 5 lít máu. Nếu hematocrit bình thường là 42 - 45% thì khối hồng cầu ở máu chiếm khoảng 2300 m l. V ì là tế bào có kích cỡ thuộc loại nhỏ nhất, nên khối hồng cầu này gồm tớ i 24 ngàn tỷ (hay 24 X 1012) - tức là 1/3 hay 1/4 tổng số tế bào của toàn cơ thể. Tính ra, m ỗi hồng cầu phục vụ nhu cầu oxy cho hai hay ba tế bào khác.
Bình thường, hồng cầu tồn tại trong máu 120 ngày, do vậy hàng ngày có khoảng 1/120 (tức 0,8%) số hồng cầu chết đi, tính ra là 200 tỷ (hay 2 X 1011) tế bào.
Kèm theo đó là 7g hemoglobin bị phân hủy, tức*là gần 400 ngàn tỷ (4 0 0 x l0 12) phân tử trong m ỗi giây đồng hồ. Những con số này cũng chính là tốc độ tái sinh sản hồng cầu và hemoglobin mà tủy xương phải thực hiện để bù đắp sự mất mát nhằm duy trì cân bằng trong tạo huyết.
1.1.4. Từ dạng -cyt，không còn tiềm năng trở lại dạng -blast
Tiềm năng này chỉ còn ở dòng lympho. Các lym phocyt khi tiếp xúc với kháng nguyên sẽ chuyển thành dạng blast, nhưng tính chất này không còn ở dòng hồng cầu và các dòng bạch cầu khác nữa. Trong quá trình biệt hoá để trưởng thành, hồng cầu (và các loại bạch cầu khác) đã được chương trình hóa đệ dần dần mất hẳn khả năng trở lạ i dạng blast, nếu một khi chúng đã biệt hoá thành dạng cyt. Cụ thể, trong quá trình tế bào nchín” ，nhân của nó bị đông đặc dần và mất khả năng phân chia. Từ đó, tế bào chỉ còn một con đường : nhích dần đến cái chết (suicidal maturation). Cũng chính nhờ vậy, tế bào đạt trình độ biệt hoá cao hơn về chức năng vận chuyển oxy.
Riêng hồng cầu của loài có vú (gồm cả người), nhân tế bào sau kh i đông đặc và nhỏ đi đến tố i thiểu, còn bị loại trừ hẳn ra khỏi tế bào, trở thành tế bào không nhân duy nhất trong cơ thể.
1.1.5. M ấ t nhân : bước tiến hoá của hồng cầu loài có vú
Động vật có vú gồm con người chiếm v ị trí cao nhất trong quá trình tiến hoá sinh học. Sự mất nhân của hồng cầu loài có vú được coi là bước tiến hoá, tuy muộn nhưng rất quan trọng.
Cụ thể, mất nhân, tế bào hồng cầu có các ưu thế sau :
- Trở thành nhỏ nhất và sống lâu nhất cơ thể (chỉ thua tế bào thần kinh)
- Mỗ i tế bào nhẹ đi được 40 pg，nhờ vậy, m ỗi ngày giảm tải cho tim (bơm máu) khoảng 3 tấn (nếu tính rằng m ỗi ngày tim bơm ra 10 tấn máu)
- Ngoài ra, nhờ giảm hematocrit (làm máu giảm độ quánh) nên tim được giảm tải thêm hàng tấn nữa, m ỗi ngày
- Từ hình bầu dục (với hai mặt bị cái nhân làm phồng lên), hồng cầu trở thành tế bào hình đĩa (với hai mặt lõm ) và trở thành có kích thước nhỏ nhất trong các tế bào cơ thể (7|im đường kính) đồng thời từ chỗ cứng nhắc, nó trở thành mềm dẻo, dễ đàn hồi, để lách qua được các mạch có đường kính 4\xm nằm trong khoảng khe các tế bào. M ặt khác tỷ lệ giữa diện tích bề mặt và trọng lượng tế bào (S/W) của hồng cầu tăng lên, giúp cho sự trao đổi khí (0 2, C 0 2) dễ dàng
- Do mất nhân, hồng cầu không đủ các enzym cần thiết để sử dụng glucose theo con đường ái khí, do vậy không dùng vào số oxy mà nó phải vận chuyển.
Cái giá phải trả cho sự tiến hoá này là hồng cầu phải sinh sản bất đối xứng (asymmetric), ngoài ra còn hao hụt 5% hemoglobin mà lẽ ra nó có thể tổng hợp nốt nếu không bị mất nhân (gây thiếu một số enzym cần thiết).
1.1,6. Tổng hợp hemoglobin (Hb) trong hồng cầu
- Về H b. Phân tử Hb người trưởng thành (H bA) là một dimer kép gồm hai chuỗi peptid a và Ị3 (a 2，p2) nhưng khi cơ thể ở giai đoạn bào thai thì chuỗi (3 bị thay bằng chuỗi ô để tạo thành HbF. Đến nay, thành tựu sinh học phân tử đã cho biết rõ cấu trúc cấp I，I I ，II I của từng chuỗi, cùng các gen tổng hợp chúng (ví dụ, gen a nằm ở cánh ngắn của nhiễm sắc thể 16，các gen khác nằm ở cánh ngắn của nhiễm sắc thể 11). Hb, ngoài chức năng vận chuyển oxy, còn góp phần duy trì cấu hình hồng cầu.
Sai sót trong cấu trúc gen sinh ra những Hb bất thường, khiến hồng cầu thay đổi hình thái, đời sống ngắn lại, mà từ nhiều thập kỷ trước Pauling gọi là "bệnh phân tử’’.
Ngoài peptid, phải có thêm nhân hem và sắt để lắp ghép thành phân tử Hb hoàn chỉnh. Chính nhân hem với nguyên tử Fe++ ở trung tâm mới là nơi để oxy gắn vào, còn các chuỗi peptid đồ sộ chỉ là cái giá đỡ thích hợp. Trong bệnh lý, hiếm gặp những sai sót trong sản xuất nhân hem nhưng rất hay gặp những rắc rố i do thiếu (hoặc thừa) sắt. M ọ i phân tử muốn mang oxy đều phải có sắt, (như myoglobin và các enzym chuyển điện tử) nhưng hầu hết sắt của cơ thể tồn tại trong Hb. M ỗi gram Hb gắn được 1,34 m l oxy, vậy một lít máu với 150 hay 160 g hemoglobin mang được 200 m l oxy. Tuy nhiên, khi qua mao mạch các tế bào chỉ khai thác trung bình được 30%, do vậy m ỗi phút tim cần bơm ra tố i thiểu 5 lít m ới đủ trang trả i nhu cầu oxy lúc cơ thể nghỉ (250 m l oxy). K h i cơ thể thiếu oxy, nó đáp ứng chủ yếu bằng tăng lưu lượng tim , sau đó nếu thiếu oxy lâu hơn mới thích nghi bằng cách tăng sản xuất hồng cầu dưới sự kích thích của chất erythropoietin do thận sản xuất. Trong một số trường hợp bệnh lý, erythropoietin có thể gây ra tình trạng đa hồng cầu.
M ọ i tế bào đều ít nhiều sử dụng và dự trữ sắt. Trong tế bào, sắt tham gia cấu trúc nhân hem cùng nhiều enzym và protein khác, sắt chưa tham gia cấu trúc sẽ tạm được dự trữ trong tế bào bằng cách gắn vào chất ferritin. Đó là một protein có trọng lượng phân tử 440.000 cấu tạo từ 24 đơn vị có tên apoferritin. M ỗ i phân tử fe ư itin gắn được 4500 nguyên tử sắt, nhưng bình thường nó chỉ gắn 2/3 số này. Tuy nhiên, số sắt dự trữ của các tế bào rất không đáng kể, còn gan, lách, tủy m ới là nơi dự trữ sắt chủ yếu cho toàn cơ thể. Nếu các phân tử fe ư itin liên kết chặt với nhau thành dạng cận tinh thể thì có tên là hemosiderin, chứa trong các lysosom của tế bào.
- Toàn bộ dự trữ sắt của cơ thể (ở gan, lách, tủy) cũng chỉ khoảng 0,5g, trong k h i đó sắt đang ở dạng đang sử dụng tớ i trên 3g và riêng hồng cầu chiếm giữ tới 2,5gề Do vậy, tái sử dụng sắt từ các hồng cầu chết sinh lý là cách tiết kiệm sắt quan trọng nhất; và cũng do vậy, mất máu gây lãng phí sắt lớn nhất. Số sắt do 18-20 m l hồng cầu chết hàng ngày (40 m l máu) giải phóng ra (khoảng 15-20 mg) được haptoglobin bắt giữ để khỏi bị thận thải ra và được sử dụng lại tớ i trên 90%. Điều này làm cho nhu cầu sắt hàng ngày cũng giảm tớ i trên 9/10 so với tính toán lý thuyết (chỉ còn lm g ). Nếu không có sự tái sử dụng trên thì không m ột nguồn thức ăn nào cung cấp đủ sắt cho con người.
- Vận chuyển s ắ t : Từ ruột (hấp thu), từ gan (huy động) hay từ tế bào liên võng (giải phóng và tái sử dụng), sắt đều phải gắn vào th ấ t transferin để vận chuyển trong huyết tương. Đến nay, sự hiểu biết cấu trúc và chức năng transferin ở mức phân tử cũng đầy đủ như hiểu biết về Hb. Đó là m ột protein có 678 acid amin, phân tử lượng 79.550 (vừa đủ lớn để khỏi bị thận đào thải), có 2 vị trí mang được 2 nguyên tử sắt.
Chỉ những tế bào có thụ thể cho transferin bám vào m ới có cơ hội thu nhận sắt, trên thực tế đó là hầu hết tế bào đang lớn, trước nhất là các stem cell của dòng hồng cầu.
M ộ t biểu hiện của thiếu sắt là sự phân triển của dòng hồng cầu trong tủy dừng lại ở basophic erythroblast (nghèo Hb), trong k h i đó gan sản xuất thêm transferrin để săn lùng sắt, làm cho nồng độ chất này tăng lên trong huyết thanh.
1.2. ĐIỀU HOÀ SẢN XUẤT HỔNG CẦU
V itam in Bp, một yếu tố ngoại lai, không có vai trò điều hoà sự sinh sản hồng cầu nhưng là yếu tố kích thích phân bào, bằng cách làm tăng tốc độ sản xuất cho acid nhân. Thực chất, sự phân bào là phân chia A D N cho 2 tế bào con do vậy trước đó A D N của tế bào mẹ phải được nhân đôi dưới sự kích thích của vitam in B 12. V ì vậy, các stem cell nói chung và stem cell của hồng cầu nói riêng, cũng như bất cứ tế bào nào có tốc độ sinh sản nhanh, đều rất cần vitam in này.
Đúng nghĩa sự điều hoà sản xuất hồng cầu phải là các yếu tố nội tại, hoặc được sản xuất tại chỗ, hoặc sản xuất ở cơ quan khác theo đường thể dịch để đ i tớ i tủy xương (do vậy, xếp vào hormon). Đó là IL -3 và erythropoietin.
1.1.7ề Dự trữ, tái sử dụng sắt và vận chuyển sắt:
Nếu số hồng cầu ở máu giảm đi, IL -3 sẽ được lym pho bào T sản xuất ỵà cổ vai trò kích thích phân bào của CFU-E, BFU-E, tuy nhiên nó không đặc hiệu với riêng dòng hồng cầu, nên cũng tác dụng lên m ọi CFU đa năng khác. Ngoài ra, tại thận có các cảm quan (sensor) đối với oxy. Nếu thiếu oxy tại thận, các tín hiệu sẽ truyền từ sensor tớ i tế bào nội mạc của mạch máu quanh ống thận và tại đây sẽ sản xuất ra erythropoietin đưa vào máu. Chỉ riêng các tế bào gốc dòng hồng cầu có thụ thể với erythropoietin, m ới được hưởng sự kích thích biệt hoá của hormon này.
Do vậy kh i thận thiếu oxy do thiếu máu thì cơ chế thích nghi này rất thích hợp, khi thiếu oxy do suy tim , suy hô hấp, hoặc do áp lực oxy giảm, thì cơ chế này lại gây đa hồng cầu, có kh i có hại. Cơ chế được vận hành tố i đa kh i thiếu máu do tan huyết.
Trường hợp này khối tủy có thể phát triển và lan ra nhiều xương khác nhau. Dùng sắt phóng xạ, người ta chụp hình và phát hiện khối lượng tủy xương có thể tăng gấp đôi trong bệnh hồng cầu hình liềm (bệnh có tan huyết dữ dội).