DESOXYCORTICOSTERON
O
CH2OH O
C21H30O3 P.t.l: 330,45 Tên khoa học: pregnen-4-ol-21-dion-3,20.
Điều chế
Desoxycorticosteron được bán tổng hợp từ acid hidroxi-3--etiocholenic (tiếp đầu ngữ etio dùng để chỉ acid thuộc nhóm steroid chỉ mang một nhóm C=O ở C17) qua 2 giai đoạn chính :
- Chuyển carboxyl (17) thành ceton
COOH
HO HO
HOH2C O
acid hydroxy-3-etiocholenic
COOH
SOCl2
COCl
CH2N2
O N
N
O CH2OCOCH3
O N
N O CH2OH
CH3COOH H2O
- Chuyển hydroxyl ở C3 thành ceton và nối đôi C5-C6 được chuyển sang C4-C5 bằng phản ứng oxy hóa Oppenauer.
59
CH2OH O
( t - BuO)3Al Aceton, Benzen, to
O
CH2OH O
HO
desoxycorticosteron
Tính chất
Desoxycorticosteron có dạng tinh thể hình bản dẹt (kết tinh từ ete).
Điểm chảy: 141-142 oC; []D +1780 (c=1 trong alcol) Hấp thu tối đa ở 240 m
Dễ tan trong alcol, aceton.
Kiểm nghiệm Định tính
Phổ IR; xác định điểm chảy; sắc ký lớp mỏng; phản ứng với H2SO4 đậm đặc.
Thử tinh khiết
Xác định góc quay cực riêng; tạp chất liên quan bằng sắc ký lớp mỏng.
Định lượng
Phương pháp quang phổ (trong alcol, đo độ hấp thu ở 240 nm).
Chỉ định
Tác động mineralocorticoid là tác động chính của desoxycorticosteron (DOC), được sử dụng trị bệnh Addision (suy vỏ thượng thận).
Sử dụng phổ biến là desoxycorticosteron acetat (syncortil), dưới dạng thuốc tiêm dầu.
Liều dùng: 30-200 mg/ ngày Bảo quản: Bảng B
CORTISON ACETAT
O
CH2OCOCH3 O
O OH
11 17
C23H30O6 P.t.l: 402,5 Tên khoa học: 17-hydroxy-3,11,20-trioxopregn-4-en-21-yl acetat
Tính chất
Bột kết tinh trắng hay gần như trắng. Không tan trong nước, dễ tan trong dung môi hữu cơ, rất tan trong methylen clorid, dioxan. Hơi tan trong aceton, alcol và methanol.
Góc quay cực riêng: + 211 đến + 220.
60 Điều chế
O
progesteron O
O
oxyprogesteron O HO
O
O HO
Rhizopus nigrican [H]
[O]
O
O O
O O
NaBH4 HO
C6H5COOOH O
O
HO
OH
BrH2C O O
HO
OH Br2
H2O (CH3CO)2O
O O
HO
OH COOCH3
2,4-dinitrophenylhydrazin acid pyruvic
O
O OH
COOCH3
O
cortison acetate
Kiểm nghiệm Định tính
Phổ IR ; sắc ký lớp mỏng ; phản ứng của acetyl ; góc quay cực riêng.
Thử tinh khiết
Các tạp chất liên quan (phương pháp HPLC); giảm khối lượng do sấy khô.
Tạp chất: hydrocortison acetat.
Định lượng
Đo độ hấp thu UV của dung dịch pha trong methanol ở bước sóng 237 nm.
Chỉ định
Xem phần chỉ định chung của các glucocorticoid.
Dạng dùng
Viên, hỗn dịch tiêm Liều dùng
Uống: 0,1-0,2 mg/ngày
Tiêm bắp dạng hỗn dịch: 0,025-0,05 g/ngày Bảo quản:
Bảng B
61
HYDROCORTISON
CH2OH O
HO OH
O
C21H30O5 P.t.l: 362,5 Tên khoa học: (11,17, 21-trihydroxypreg-4-en-3,20-dion)
Tính chất
Bột kết tinh trắng hay gần như trắng. Không tan trong nước, khá tan trong dung môi aceton và ethanol, hơi tan trong methylen clorid.
Góc quay cực riêng: + 150 đến + 156 Điều chế
Đi từ nguyên liệu là cortison.
CH2OH O
OH
O
O
S NH H2N
NH2
CH2OH N
OH
N
H2N HN S
O
HN
S NH2 H2
cortison
CH2OH N
OH
N 2HN
HN S NH2
HN S
O
H2O
CH2OH O
OH
O
HO
hydrocortison
Kiểm nghiệm Định tính
Phổ IR; sắc ký lớp mỏng; xác định điểm chảy, năng suất quay cực; độ hấp thu trong UV;
phản ứng màu với H2SO4 đậm đặc.
Định lượng
Xác định độ hấp thu ở bước sóng 241,5 nm (trong alcol) Chỉ định
Xem phần chỉ dịnh chung của các glucocorticoid.
Sử dụng dưới dạng hydrocortison acetat, hydrocortison natri phosphat, hydrocortison butyrat, hydrocortison valerat, hydrocortison natri succinat.
62 Liều dùng
Liệu pháp thay thế: uống 20 mg sáng sớm và 10 mg chiều.
Hen nặng: tiêm tĩnh mạch 100 mg-500 mg x 3-4 lần/ ngày.
Shock nhiễm khuẩn: tiêm 50 mg/kg lặp lại sau 4 giờ cho đến khi bệnh nhân ổn định nhưng không quá 48-72 giờ.
Suy thượng thận cấp: tiêm 100 mg lặp lại sau 8 giờ.
Tiêm trong khớp: tiêm hydrocortison acetat 5-50 mg.
Bôi ngoài da: thuốc mỡ, kem 0,1-2,5%
Bảo quản Bảng B
PREDNISOLON
CH2OH O
HO OH
O
H H
H
C21H28O5 P.t.l: 360,4 Tên khoa học: 11,17,21-trihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion
Điều chế
CH2OH O
HO OH
O
H H
H
Corynebacterium simplex
CH2OH O
HO OH
O
H H
H
hydrocortison prednisolon
Tính chất
Bột kết tinh trắng hay gần như trắng, háo ẩm. Rất ít tan trong ethanol và methanol, ít tan trong aceton và methylen clorid.
Góc quay cưc riêng: + 96 đến + 102 Kiểm nghiệm
Định tính
Phổ IR, sắc ký lớp mỏng, phản ứng màu với acid H2SO4 đậm đặc.
Kiểm tinh khiết
Tạp chất liên quan: hydrocortison ; giảm khối lượng do sấy khô.
Định lượng
Đo độ hấp thu UV ở bước sóng 243,5 nm (alcol) Chỉ định
Xem phần chỉ định chung của các glucocorticoid.
63 Dạng dùng
- prednisolon (viên nén 5mg)
- prednisolon acetat (hỗn dịch tiêm 25-125 mg)
- prednisolon metasulfo-benzoat natri (viên nén 5-20 mg, dung dịch uống 1mg) - prednisolon phosphat dinatri (nhỏ mắt 0,25%, nhỏ mũi 0,25%)
Liều dùng
Uống : người lớn khởi đầu 5-60 mg chia 2-4 lần/ngày trẻ em 0,14 - 2 mg/kg/ngày chia 4 lần
Tiêm bắp: người lớn 4 - 60 mg/ ngày (prednisolon acetat) trẻ em 0,04 - 0,25 mg/kg/ngày
Bảo quản: bảng B
DEXAMETHASON
O OH
O
H H
CH3 OH
F HO
C22H29FO5 P.t.l:392.5
Tên khoa học: 9-fluoro-11,17,21- trihydroxy-16-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion Điều chế
Bán tổng hợp từ acid mật Tính chất
Bột kết tinh trắng hay gần như trắng, vị đắng. Không tan trong nước, khá tan trong ethanol tuyệt đối, hơi tan trong methylen clorid
Góc quay cực riêng: + 75 đến + 80 Kiểm nghiệm
Định tính
- Phổ IR; sắc ký lớp mỏng
- Độ hấp thu ở 419nm (sau khi cho phản ứng với phenylhydrazin/H2SO4 đậm đặc) - Phản ứng màu với H2SO4 đậm đặc (màu nâu đỏ nhạt).
Thử tinh khiết
Chế phẩm phải đạt các tiêu chuẩn về: năng suất quay cực, tạp chất liên quan, giảm khối lượng do sấy khô.
Định lượng
- Đo độ hấp thu UV ở bước sóng 238,5 nm (trong alcol).
- Tạo màu sau khi phản ứng với tetrazolium, sau đó đo độ hấp thu ở 485nm.
Chỉ định
Xem phần chỉ định chung của các glucocorticoid Dạng dùng
- Dexamethason (viên nén 0,5 mg),
64
- Dexamethason acetat (viên nén 0,5mg; hỗn dịch tiêm 5-15 mg) - Dexamethason isonicotinat (aerosol 0,125 mg/liều)
- Dexamethason phosphat natri (dung dịch tiêm 4-20 mg).
Liều dùng
Người lớn: uống 0,75-0,9 mg/ ngày tiêm bắp:Người lớn 8-16 mg tiêm khớp: 4-16 mg
Trẻ em: uống 0,024-0,03 mg/kg/ngày Bảo quản
Bảng B
BETHAMETHASON
CH2OH O
HO OH
O
F H
H
CH3
C22H29FO5 P.t.l..392.5
Tên khoa học: 9-fluoro-11b,17,21- trihydroxy-16-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion Điều chế
Bán tổng hợp từ acid desoxycholic.
Tính chất
Bột kết tinh trắng hay gần như trắng vị đắng. Không tan trong nước, khá tan trong ethanol tuyệt đối, rất ít tan trong methylen clorid. Độ quay cực riêng: + 118 đến + 126
Kiểm nghiệm Định tính
Phổ IR; sắc ký lớp mỏng
Độ hấp thu ở 419nm (sau khi cho phản ứng với phenylhydrazin/H2SO4 đậm đặc).
Phản ứng màu với H2SO4 đậm đặc.
Thử tinh khiết
Chế phẩm phải đạt các tiêu chuẩn: năng suất quay cực, tạp chất liên quan, giảm khối lượng do sấy khô.
Định lượng
Đo độ hấp thu UV ở bước sóng 238,5 nm (trong alcol)
Chỉ định: Xem phần chỉ định chung của các glucocorticoid.
Dạng dùng
- Betamethason (viên nén 0,5-1 mg; dung dịch uống 0,05%).
- Betamethason phosphat dinatri (viên 0,5 mg; tiêm 4 mg; đường trực tràng 5 mg/liều).
- Betamethason 17-valerat (kem, pomade, lotion 0,05%).
65
- Betamethason 17,21-dipropionat (kem, pomade, lotion 0,1%).
Liều dùng
Uống: 0,5-5 mg/ngày
Tiêm tĩnh mạch, tiêm bắp: 4-20 mg Bảo quản: bảng B
FLUOCINOLON ACETONID
CH2OH O
HO O
O
F H
H
O
fluocinolon acetonid
CH3 CH3
F
16
C24H30F2O6 P.t.l: 452,5
Tên khoa học: 6,9-difluoro-11,21-dihydroxy-16,17-isopropylidenedioxypregna-1,4- dien -3,20- dion
Tính chất
Bột tinh thể trắng hoặc gần như trắng. Không tan trong nước; tan trong alcol khan và trog aceton. Bảo quản tránh ánh sáng.
Độ quay cưc riêng: +100 đến +104 Kiểm nghiệm
Định tính
Phổ IR, sắc ký lớp mỏng Thử tinh khiết
Chế phẩm phải đạt tiêu chuẩn về: góc quay cực riêng, tạp chất liên quan,độ hấp thu thu ở 345nm, giảm khối lượng do sấy khô.
Định lượng
- Phương pháp UV, đo độ hấp thu ở 238 nm (dung môi alcol).
- Tạo màu với dung dịch triphenyltetrazolium clorid và tetramethylammonium hydroxyd và đo độ hấp thu ở bước sóng 485 nm.
Tác dụng dược lực
Fluocinolon là corticoid dùng ngoài. Chất nầy kết hợp được các tác dụng chống viêm chống ngứa và co mạch.
Chỉ định
Fluocinolon acetonid được chỉ định cho các bệnh ngoài da:
- Eczema: eczema hình đĩa, eczema dị ứng, eczema tiết bã
- Bệnh da: viêm da dị ứng, viêm da tiếp xúc, viêm da thần kinh, vẩy nến.
Dạng dùng
Kem, gel, thuốc mỡ, dung dịch dùng ngoài 0,01%, 0,025%, 0,05%.
66 Liều dùng
Bôi một lớp mỏng lên da bị bệnh 2-4 lần/ngày Bảo quản
Bảng B
TRIAMCINOLON
CH2OH O
HO OH
O
F H
H
OH
16
C21H27FO6 P.t.l: 394.4
Tên khoa học: 9-fluoro-11b,16a,17,21- tetrahydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion Điều chế
Bán tổng hợp từ cortison acetat.
Tính chất
Bột kết tinh trắng hay gần như trắng. Không tan trong nước, hơi tan trong methanol, không tan trong methylen clorid. Góc quay cực riêng: +65o đến +72o (trong dimethylformamid).
Kiểm nghiệm Định tính
IR, sắc ký lớp mỏng
Thử tinh khiết: Tạp chất liên quan (HPLC), nước (phương pháp bán vi định lượng nước).
Định lượng
Đo độ hấp thu trên UV ở bước sóng 238 nm (trong methanol) Chỉ định: xem phần chỉ định chung của các glucocorticoid.
Tác dụng phụ
Ngoài tính chất tương tự như các glucocorticoid, triamcinolon thường cho một hiệu ứng riêng biệt được gọi là hội chứng triamcinolon:
- Nhức đầu, chóng mặt, da mặt nổi đỏ.
- Biếng ăn (trường hợp duy nhất xảy ra với corticoid kháng viêm) với sự gầy ốm cơ thể.
- Suy nhược cơ thể, yếu cơ và có thể bại cơ.
Dạng dùng
- Triamcinolon (viên nén 1 mg, 2 mg, 4 mg, 8 mg) - Triamcinolon acetonid-16,17 (hỗn dịch tiêm 40-80 mg) - Triamcinolon acetat (bình xịt miệng 100 mcg/1lần xịt) - Triamcinolon diacetat 16,17 (hỗn dịch tiêm 50 mg)
- Triamcinolon acetonid 16,17-21-terbutyl acetat (hỗn dịch tiêm 40 mg) - Triamcinolon 16,17-cyclopentanon acetal, 21-acetat (kem, pomad 0,1%)
67 Liều dùng
Người lớn (dạng uống):
- Dị ứng: 8-16 mg/ngày - Viêm khớp: 8-16 mg/ngày
- Viêm mũi dị ứng: 8-12 mg/ ngày - Lupus ban đỏ: 20-30 mg/ ngày - Bạch cầu cấp: 1-2 mg/kg/ngày Trẻ em: 0,12 mg/kg.
Bảo quản: Bảng B
CÂU HỎI LƯỢNG GIÁ 1. Corticosteron có cấu trúc:
A. desoxy-steroid B. oxy-11-steroid
C. dioxy-11,17-steroid D. desoxy-11-steroid E. oxy-17-steroid.
2. Stigmasterol là nguyên liệu dùng để bán tổng hơp cortisol là thành phần của:
A. acid mật B. men bia C. dầu bắp D. dầu đậu nành E. cây mía dò
3. Phản ứng Oppenauer là phản ứng:
A. oxy hoá ancol thành aldehyde B. khử aldehyd thành ancol
C. oxy hóa ancol thứ cấp thành aldehyd D. khử ancol thứ cấp thành ceton D. oxy hóa ancol thứ cấp thành ceton
4. Phản ứng halochromie là phản ứng của corticoid:
A- với acid periodobạc, cho tủa B. với acid sulfuric, cho màu C. với acid sulfuric đậm đặc, tạo màu D. với acid sulfuric đđ, tạo huỳnh quang
E. cả C và D đều đúng.
5. Có thể định lượng corticoid bằng phương pháp:
A. Đo độ hấp thu ở bước sóng thích hợp B. Tạo màu với H2SO4 đđ, đo độ hấp thu
C. Phản ứng với tetrazolium, đo độ hấp thu D. Cả A, B, C đều đúng E. Cả A và C đều đúng
6. Về quan hệ cấu trúc – hoạt tính của các corticoid:
A. Nhóm 21-OH góp phần vào tác động mineralocorticoid và glucocorticoid B. Nhóm 9-F góp phần vào tác động mineralocorticoid và glucocorticoid C. Nhóm 9-F làm tăng tác động mineralocorticoid
D. Tất cả đều đúng E. Cả A và B đều đúng
Đại cương chất sát khuẩn
68
CHƯƠNG 3.
THUỐC SÁT KHUẨN Bài 6