2. PHÂN LỌAI CÁC CORTICOID
2.2.2. Glucocorticoid bán tổng hợp
Sự thay đổi các nhóm thế trên phân tử hydrocortison làm thay đổi cường độ các hoạt tính của hợp chất thiên nhiên nầy, với mục đích có được các corticosteroid bán tổng hợp có tác động glucocorticoid mạnh, ít hoặc không có tác động giữ muối và nước.
Các sự biến đổi chính trên hydrocortison:
Fluor 6 Methyl 6
Methyl 16 hoặc 16 Hydroxyl l6
HO OH
O
16
6
CH2 OH
C
21
Thay theá OH baèng SH, Cl
9
F 9
Methyl 16 Noỏi ủoõi
1 2
O
Sự biến đổi cấu trúc trên hydrocortison
Halogen hóa ở 9: fludrocortison (fluoro- 9 cortisol): sự halogen hóa ở 9 làm gia tăng tất cả hoạt tính sinh lý (gấp 20 lần so với hydrocortison). Riêng tác động mineralocorticoid gấp 125 - 400 lần so với hydrocortisone, do đó không dùng làm thuốc kháng viêm được.
53
O
HOH2C O HO
F H
OH H
9- fluoro hydrocortison
9
Thêm nối đôi C1-C2 (prednison = delta cortison; prednisolon = delta hydrocortison): sự tạo nối đôi ở C1-C2 làm tác động glucocorticoid của prednison và prednisolon tăng gấp 4 lần so với cortison và hydrocortison. Tác động mineralocorticoid có giảm nhưng không đáng kể (0,8 lần so với cortison và hydrocortison).
O
HOH2C O
H H
OH
1 2
O
prednison
O
HOH2C O HO
H H
OH
1 2
prednisolon
Sự biến đổi cấu trúc trên prednisolon
Methyl-6 prednisolon (methyl prednisolon): sự -methyl hóa làm tăng tác động glucocorticoid một ít và giảm rõ tác động mineralocorticoid so với prednisolon.
O
HOH2C O
H OH
2 1
HO
methyl prednisolon CH3
- Fluoro-9-hydroxy-16-prednisolon (triamcinolon): tác động mineralocorticoid biến mất, trong khi tác động glucocorticoid tương đương với methyl prednisolon.
O
HOH2C O
H
OH
1 2
HO
OH F
triamcinolon
- Fluoro-9 -methyl-16- prednisolon (dexamethason): nhóm methyl 16 trong phân tử dẫn chất cortisol cho các hợp chất bền hơn các corticoid khác, do đó tác động dài hơn (T1/2 36-54h).
- Tác động glucocorticoid gấp 25-30 lần so với hydrocortison, đây là một trong những chất kháng viêm mạnh hiện nay. Tác động mineralocorticoid không thể hiện ở liều trị liệu.
54
O
HOH2C O
H
OH
2 1
HO
CH3 F
dexamethason
- Fluoro-9-methyl-16 prednisolon (bethamethason): đồng phân lập thể của dexamethason với nhóm methyl ở 16; tác động giống dexamethason, nhưng ít tác dụng phụ trên dạ dày hơn.
O
HOH2C O
H
OH
1 2
HO
F
CH3
betamethason
- Cloro-9-methyl-16 prednisolon (beclomethason): thường được sử dụng ở dạng dipropionat, có tác động tại chỗ trên phổi, không có tác động toàn thân ở liều điều trị.
Dạng khí dung dùng trong điều trị hen suyễn.
O
O HO
Cl
OH HO
beclomethason
O
C2H5OCOH2C O HO
Cl
beclomethason dipropionat OCOC2H5
- Fluoro- 6- methyl -16 prednisolon (paramethason): sự chuyển nhóm 9 fluoro đến vị trí 6 có thể làm giảm tác động gây mất chất điện giải đôi khi xuất hiện ở dexamethason.
O
HOH2C O
H OH
1 2
HO
CH3
F
paramethason
- Difluoro-6,9-hyfroxy-16-prednisolon (fluocinolon): thường được sử dụng dưới dạng acetonid, tác động kháng viêm trung bình (yếu hơn so với betamethason), chủ yếu dùng ngoài.
55
HO
CH2OH O
F F O
OH OH
fluocinolon
HO
CH2OH O
F F O
fluocinolon acetonid O
O
- Fluoro-9-methyl-16-clobetasol-cloro-21-prednisolon (clobetasol): nhóm OH ở C21
trong trường hợp nầy được thế bằng Cl. Tác dụng kháng viêm của clobetasol rất mạnh, được sử dụng tại chỗ, dưới dạng propionat (dẫn chất ester hóa ở OH 17).
O
O
H OH
1 2
HO
F
Cl
clobetasol
Biến đổi cấu trúc đặc biệt: cortivasol, deflazacort
Sự ghép vòng pyrazol vào vòng A (cortivasol) hoặc ghép một vòng oxazol vào vòng D (dezaflacort) đưa đến các glucocorticoid rất đặc biệt:
- Cortivasol có hoạt tính kháng viêm mạnh (300 microgam cortivasol có hoạt tính kháng viêm tương đương với 5mg prednisolon), sử dụng trong các trường hợp rối loạn ở khớp, cơ xương bằng cách tiêm trưc tiếp vào khớp hoặc quanh khớp.
- Dezaflacort được sử dụng chủ yếu kháng viêm và ức chế miễn dịch, trị hen suyễn.
O
H
OH HO
OAc
N N
cortivasol
O
H HO
OAc
O
O N
deflazacort
Quan hệ cấu trúc - tác động
Sự thay đổi tác động glucocorticoid do sự thay đổi cấu trúc trong các corticosteroid, đăc biệt là các glucocorticoid bán tổng hợp có thể được tóm tắt trong hai bảng dưới đây:
56
1 2
3 4
5 6
7 9 8 10
11 12
13 14 15
16 17 18
19
OH
20O
21
O (*)
Bảng 58.1. Liên quan cấu trúc tác dụng mireralocorticoid Sự thay đổi cấu trúc
(*)
Họat tính corticoid (hydrocortison
=1)
ở người
Danh pháp
Gluco- corticoid
kháng viêm
Mineralo- corticoid
11-OH; 17-OH 1 1 1 cortisol
11-OH; 18 aldehyd và dạng acetal 18-11
# 0,3 0 3000 aldosteron
11=O; 17-OH 0,8 0,8 0,8 cortison
9-F; 11-OH; 17-OH 10 10 125-200 Fludrocortison
Không nhóm thế 0 0 20-100 desoxy-
corticosteron
11-OH 0,3 0,3 15 corticosteron
1 2
3 4
5 6
7 9 8 10
11 12
13 14 15
16 17 18
19
OH
20O
21
O (**)
OH
Bảng 58.2. Liên quan cấu trúc tác dụng glucocorticoid Sự thay đổi cấu trúc
(**)
Họat tính corticoid (hydrocortison=1) ở người
Danh pháp corticoid Gluco-
corticoi
kháng viêm
Mineralo- corticoid
11=O 3,5 3,5 <1 prednison
11-OH 4,5 4,5 <1 prednisolon
11-OH; 9-F 16-CH3
30 30 # 0 dexamethason
9-F; 11-OH 16-OH
5 5 # 0 triamcinolon
9-F; 11-OH 16-CH3
# 30 - # 0 betamethason
11-OH; 6 -F, 9-F; 16-CH3
>30 - # 0 flumethason