ĐẠI CƯƠNG KHÁNG SINH MỤC TIÊU
Bài 12 KHÁNG SINH HỌ -LACTAM
2.3. Một số penicillin thông dụng
BENZYLPENICILLIN KALI
C16H17KN2O4S P.t.l: 372,5
Tên khoa học: (2S,5R,6R)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-[(phenylacetyl)amino]-4-thia-1- azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carboxylat kali.
Tính chất
Tinh thể trắng, không màu hoặc bột kết tinh trắng, hơi háo ẩm; bị phân hủy khi tếp xúc kéo dài với nhiệt độ khoảng 100 oC, độ ẩm làm gia tăng sự phân hủy; không khí và ánh sáng không ảnh hưởng đáng kể; dung dịch bị phân hủy ở nhiệt độ phòng, nhưng dung dịch được bảo quản <15 oC có thể bền trong vài ngày; sự bất hoạt xảy ra nhanh chóng dưới sự hiện diện của acid và kiềm và những tác nhân oxy hóa.
Rất tan trong nước, tan trong alcol (nhưng bị bất hoạt trong dung môi này), glycerin.
1 UI = 0,6 g benzyl penicillin natri hoặc 1 UI = 0,627 g benzyl penicillin kali.
Kiểm nghiệm Định tính - Phổ IR
- Sắc ký lớp mỏng
- Phản ứng với H2SO4 – formaldehyd cho màu nâu hơi đỏ - Phản ứng của ion kali
Định lượng
- Phương pháp chuẩn độ điện thế với dung dịch chuẩn độ Hg(NO3)2: xác định sản phẩm phân hủy của penicillin G ở trạng thái tự nhiên và sau khi cho penicillin G tác dụng với NaOH trong vòng 15 phút. Từ đó suy ra hàm lượng penicillin nguyên vẹn chưa mở vòng lactam.
- Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC).
Cách dùng
Bị bất hoạt khi dùng bằng đường uống; hiện nay ít sử dụng vì phổ kháng khuẩn hẹp và bị đề kháng nhiều.
Liều thông thường cho người lớn: 3-6 triệu UI/ngày, tiêm bắp hay tĩnh mạch.
PHENOXYMETHYLPENICILLIN (PENICILLIN V) C16H18N2O5S P.t.l: 350,4
Kháng sinh họ β-lactam
148
Tên khoa học: acid (2S, 5R, 6R)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-(2-phenoxyacetamido)-4-thia- 1-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carboxylic.
Tính chất
Bột kết tinh trắng, rất ít tan trong nước, dễ tan trong alcol, không tan trong dầu béo và parafin lỏng.
Kiểm nghiệm Định tính - Phổ IR
- Sắc ký lớp mỏng
- Phản ứng với H2SO4 –formaldehyd cho màu nâu đỏ sẫm.
Định lượng
Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao.
Cách dùng
Do có sự hiện diện của nhóm phenoxy methyl trên nhóm carboxamid, nguyên tử oxy cạnh nhân benzen làm cho dãy bên cạnh có tính hút điện tử (ngược lại với penicillin G), đảm bảo tính bền trong môi trường acid, giới hạn sự chuyển thành acid penicillenic trong môi trường dạ dày. Vì vậy, penicillin V có thể dùng uống được nhưng nó thể hiện sinh khả dụng cũng không hoàn hảo.
Hiện nay ít sử dụng vì phổ kháng khuẩn hẹp và bị đề kháng nhiều.
Liều thông thường cho người lớn 2-4 triệu đơn vị/ngày, chia đều trong ngày.
METICILLIN NATRI
C17H19N2NaO6S.H2O P.t.l: 420, 2
Tên khoa học: (2S,5R,6R)-6-(2,6-dimethoxybenzamido)- 3,3-dimethyl-7-oxo)-4-thia- 1-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carboxylat mononatri monohydrat.
Điều chế
6APA được ngưng tụ với 2,6-dimethoxybenzoyl clorid trong một dung môi hữu cơ thích hợp.
Tính chất
- Bột tinh thể trắng, mịn; không mùi.
- Dễ tan trong nước, tan nhẹ trong cloroform, không tan trong ete.
Kiểm nghiệm Định tính
- Phổ UV: dung dịch 200 g/ml trong nước, tỉ lệ A280/A264 trong khoảng 1,3-1,45 - Sắc ký lớp mỏng
- Phản ứng của ion natri Định lượng
- Phương pháp oxy hóa khử - Phương pháp HPLC
149 Cách dùng
Penicillin kháng penicillinase (kháng tụ cầu); dùng bằng đường tiêm. Liều thông thường 100-200/kg/24 giờ.
OXACILLIN NATRI
C19H18N3NaO5S.H2O P.t.l: 441,43 Tên khoa học
(2S,5R,6R)-3,3-dimethyl-6-(5-methyl-3-phenyl-4-isoxazolecarboxamido)-7-oxo-4- thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carboxylat mononatri monohydrat.
Điều chế
6APA được ngưng tụ với 5-methyl- 3-phenyl-4-isoxazolyl clorid trong một dung môi hữu cơ thích hợp. Oxacillin kết tủa dưới dạng muối natri bằng cách thêm natri acetat.
Tính chất
Bột tinh thể trắng, mịn; không mùi hoặc có mùi nhẹ.
Dễ tan trong nước, tan nhẹ trong alcol tuyệt đối, cloroform; không tan trong ether.
Kiểm nghiệm Định tính
- Sắc ký lỏng hiệu năng cao (thời gian lưu tương đương với thời gian lưu của chất chuẩn đối chiếu)
- Phản ứng của ion natri Định lượng
- Phương pháp HPLC Cách dùng
Penicillin kháng penicillinase (kháng tụ cầu); dùng bằng đường uống, tiêm.
Liều thông thường: uống 30-50 mg/kg/ngày; tiêm tĩnh mạch hay tiêm bắp 50-100 mg/kg/ngày.
CLOXACILLIN NATRI
C19H17 N3NaO5S.H2O P.t.l: 475,88 Tên khoa học
(2S,5R,6R)-6-[3-(o-clorophenyl)-5-methyl-4-isoxazolecarboxamido]-3,3-dimethyl-7- oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carboxylat mononatri monohydrat.
Điều chế
6APA được acetyl hóa với acid 3-(o-clorophenyl)-5-methyl-4-isoxazolecarboxylic.
Cloxacillin được tinh chế và chuyển sang dạng natri.
Tính chất
Bột kết tinh trắng, không mùi, có vị đắng; bền dưới ánh sáng, háo ẩm nhẹ; phân hủy ở 173 oC; pH (dung dịch 1%) = 7,5.
Dễ tan trong nước, tan trong alcol tuyệt đối, tan nhẹ trong cloroform.
Kiểm nghiệm Định tính
Kháng sinh họ β-lactam
150 - Phổ IR
- Sắc ký lớp mỏng
- Phản ứng với thuốc thử H2SO4-formaldehyd cho màu vàng hơi xanh lá cây.
- Phản ứng của ion natri Định lượng
Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao.
Cách dùng
Penicillin kháng penicillinase (kháng tụ cầu); dùng bằng đường uống, tiêm.
Liều thông thường ở người lớn: uống 1-3 g/ngày; tiêm tĩnh mạch hay tiêm bắp 500 mg, 3-4 lần/ngày.
AMPICILLIN
C16H19 N3O4S P.t.l: 349,4
Tên khoa học
Acid (2S,5R,6R) -6-[(R)-2-amino-2-phenylacetamido] -3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1- azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carboxylic.
Điều chế
6APA được acetyl hóa với D-glycin.
Tính chất
- Bột kết tinh trắng, không mùi; tồn tại dưới dạng trihydrat bền ở nhiệt độ phòng.
- Tan tương đối trong nước; không tan trong aceton, alcol, ether, dầu béo.
Kiểm nghiệm Định tính - Phổ IR
- Sắc ký lớp mỏng
- Phản ứng với thuốc thử H2SO4-formaldehyd cho màu vàng nâu - Phản ứng với thuốc thử Fehling cho màu tím
Định lượng
- Phương pháp iod
- Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao Cách dùng
Do hiệu quả hút electron của nhóm NH2 nên ampicillin bền trong môi trường acid, có thể dùng uống được. Tuy vậy chỉ khoảng 30-50% được hấp thu qua đường uống và sự hấp thu bị ảnh hưởng bởi thức ăn.
Dạng sử dụng: tiêm, uống. Có thể kết hợp với sulbactam (chất ức chế betalactamase) để mở rộng phổ kháng khuẩn trên những mầm đề kháng.
Liều thông thường: người lớn uống 500 mg, 4 lần/ngày ; tiêm bắp 2 g/24 giờ.
AMOXICILLIN
C16H19 N3O5S P.t.l: 365,41 Tên khoa học
151
Acid (2S,5R,6R)-6-[(R)-2-amino-2-(parahydroxyphenyl) acetamido]-3,3-dimethyl-7- oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carboxylic.
Điều chế
6APA được acetyl hóa với D-(-) –2-(p-hydrophenyl)glycin.
Tính chất
- Bột kết tinh trắng, vị đắng.
- Độ ẩm cao và nhiệt độ > 37 oC ảnh hưởng bất lợi đến độ bền.
- Độ tan: 1 g/370 ml nước hoặc 1000 ml alcol.
Kiểm nghiệm Tương tự ampicillin Cách dùng
So với ampicillin, amoxicillin hấp thu qua đường tiêu hóa tốt hơn và sự hấp thu không bị cản trở bởi thức ăn. Có thể kết hợp với acid clavuclanic (chất ức chế betalactamase) để mở rộng phổ kháng khuẩn trên những mầm đề kháng.
Liều thông thường ở người lớn, uống 500 mg cách 8 giờ; tiêm bắp 2 g/24 giờ.
PIPERACILLIN NATRI
C23H26 N5 NaO7S P.t.l: 539,54 Tên khoa học
(2S,5R,6R)-6-[(R)-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-2-phenylacetamido]- 3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carboxylat natri.
Tính chất
Tinh thể trắng; 1 g tan trong 1,5 ml nước hoặc methanol.
Kiểm nghiệm Định tính - Phổ IR
- Phản ứng của ion natri Định lượng
Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao Cách dùng
Sinh khả dụng đường uống rất thấp nên chỉ sử dụng bằng đường tiêm. Liều trung bình ở người lớn 200 mg/kg/ngày.
Sự đề kháng có thể xảy ra nhanh chóng trong quá trình sử dụng piperacillin, vì vậy nên dùng phối hợp với một aminosid hoặc chất ức chế -lactamase (tazobactam), đặc biệt khi dùng điều trị Pseudomonas aeruginosae và các trực khuẩn gram âm khó trị khác.
TICARCILLIN DINATRI
C15H14 N2 Na2O6S2 P.t.l: 428,40 Tên khoa học
(2S,5R,6R)-6-[[(2RS)-2-carboxylato-2-(thiophen-3-yl)acetyl]amino]-3,3-dimethyl-7- oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan-2-carboxylat dinatri.
Kháng sinh họ β-lactam
152 Tính chất
Bột trắng hoặc vàng nhạt, háo ẩm; dễ tan trong nước; tan trong methanol; không tan trong ether.
Kiểm nghiệm Định tính - Phổ IR
- Sắc ký lớp mỏng - Phản ứng của ion natri
- Phản ứng với thuốc thử H2SO4-formaldehyd cho màu nâu.
Định lượng
Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao Cách dùng
Không hấp thu qua đường uống. Liều thông thường tiêm tĩnh mạch ở người lớn với thận bình thường 15 g/ngày chia 3-6 lần (truyền dịch 20-30 phút hoặc tiêm tĩnh mạch trực tiếp chậm).
Đối với các trường hợp nhiễm vi khuẩn gram âm, thường được sử dụng kết hợp với gentamicin hoặc tobramycin để tăng tác dụng và làm chậm sự đề kháng.
Trong nhiều trường hợp nhiễm trùng, sự đề kháng có thể được ngăn chận bằng cách phối hợp với acid clavuclanic.
Chú ý khi dùng liều cao, có thể làm tăng Na+ và giảm K+ máu; trong trường hợp suy thận, liều cao có thể gây ức chế sự kết tập tiểu cầu, có thể gây chảy máu.