ĐẠI CƯƠNG KHÁNG SINH MỤC TIÊU
Bài 12 KHÁNG SINH HỌ -LACTAM
2.2. Các nhóm penicillin chính
- Penicillin nhóm I nguồn gốc thiên nhiên: sử dụng bằng đường tiêm, gồm loại tác động nhanh (benzyl penicillin Na hoặc K) và loại tác động chậm (procain penicillin, benethamin penicillin, benzathin penicillin).
- Penicillin nhóm I nguồn gốc bán tổng hợp: so với penicillin G và penicillin V, các penicillin bán tổng hợp bền trong môi trường acid, hấp thu tốt hơn cho tỷ lệ hoạt chất trong máu cao hơn và thời gian bán hủy dài hơn.
Penicillin bán tổng hợp từ penicillin G gồm azidocillin, clometocillin; penicillin bán tổng hợp từ penicillin V gồm pheneticillin, propicillin, phenbenicillin.
N S O H
NH C O H2C
COOH H H
Benzylpenicillin (Peni G) Phenoxymethylpenicillin (Peni V)
X X
CH Z
CO H N
N S O
H H
CH3 CH2 H COO Z = N3- ; X = H : azidocillin Z = OCH3- ; X = Cl : clometocillin
O CH Z
CO H N
N S O
H H
CH3 CH2 H COO Z = CH3- : pheneticillin Z = C2H5- : propicillin Z = C6H5- : phenbennicillin
- Phổ kháng khuẩn
Penicillin nhóm I có phổ kháng khuẩn hẹp, hoạt tính chủ yếu trên:
Kháng sinh họ β-lactam
144
* Cầu khuẩn gram dương: tụ cầu không tiết penicillinase, liên cầu, phế cầu (khuynh hướng tăng MIC và xuất hiện những chủng đề kháng).
* Cầu khuẩn gram âm: lậu cầu (khuynh hướng tăng MIC và xuất hiện những chủng đề kháng).
* Xoắn khuẩn: xoắn khuẩn giang mai, Leptospira và Borelia burgdorferi.
* Trực khuẩn gram dương: trực khuẩn gây bệnh bạch hầu, bệnh than, listeria, erysipelothrix.
Penicillin nhóm I không tác dụng trên trực khuẩn gram âm.
2.2.2. Penicillin nhóm II
Gồm những penicillin phổ hẹp gần giống penicillin nhóm I, nhưng có khả năng kháng lại penicillinase do tụ cầu vàng Staphylococcus aureus tiết ra. Sự kháng lại penicillinase có được chủ yếu do sự cản trở về mặt không gian gây ra bởi các nhóm thế ở vị trí amino- 6.
Trừ meticillin, tất cả ít bị thủy phân trong môi trường acid. Các isoxazolyl penicillin có thể sử dụng uống hoặc tiêm trong khi meticillin chỉ dùng bằng đường tiêm IM hoặc IV.
Penicillin nhóm II được dùng trong trường hợp nhiễm tụ cầu vàng tiết penicillinase không đề kháng, nhất là trong lĩnh vực tai- mũi- họng, phế quản-phổi, da, mô xương, nhiễm trùng máu, viêm nội tâm mạc.
HN
N S O
H H
CH3 CH3
H COOH C
O OCH3
OCH3
Meticillin
HN
N S O
H H
CH3 CH2 H COO Na C
N O CH3
X
Y
Isoxazolyl penicillin X = Y = H : Oxacillin X = Cl; Y = H : Cloxacillin X = Cl; Y = Cl : Dicloxacillin X = Cl; Y = F : Fluocloxacillin
O
2.2.3. Penicillin nhóm III
Gồm những penicillin bán tổng hợp có được do sự thay thế trên C của chức carboxamid penicillin G một nhóm amin. Sự thay đổi về mặt cấu trúc làm mở rộng hoạt phổ trên các vi khuẩn gram âm và trên những vi khuẩn mà hai nhóm trên tác dụng yếu. Tùy theo sự hiện diện hay không một nhóm thế trên amin, penicillin nhóm III được phân thành phân nhóm IIIA và IIIB.
Phổ kháng khuẩn của nhóm này là phổ của penicillin G cộng thêm một số vi khuẩn gram âm như Haemophilus, Escherichia, Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella. Một số vi khuẩn gây nhiễm trùng mắc phải tại bệnh viện thì không nhạy cảm với nhóm kháng sinh này: Enterobacter, Serratia, Proteus indol dương, Providencia, Bacillus pyocyanic.
- Nhóm IIIA: ampicillin, amoxicillin và các tiền chất của ampicillin.
Các tiền chất của ampicillin hấp thu vào cơ thể dưới dạng không biến đổi, sau đó được thủy giải cho trở lại ampicillin.
145
Ampicillin Amoxicillin
- Nhóm III B: N-acyl penicillin
Nhóm này được nghiên cứu từ 1970 theo hướng mở rộng hoạt phổ sang vi khuẩn gram âm nhất là những vi khuẩn mắc phải tại bệnh viện. Gồm các kháng sinh azlocillin, mezlocillin, piperacillin.
NH
N S O
H H
CH3 CH2 H COO Na H C
C NH C
NH N O
azlocillin
N N O
SO2CH3 mezlocillin
N
N O
O C2H5 piperacillin Y:
O
O Y
Về mặt phổ kháng khuẩn, các kháng sinh này thể hiện tác động trên các mầm đề kháng với ampicillin như: Klebsiella, Enterobacter, Proteus indol dương, Serratia, Pseudomonas, vi khuẩn kỵ khí gram dương (Clostridium, Peptococcus, Peptostreptococcus), vi khuẩn kỵ khí gram âm (Bacteroides, Fusobacterium).
2.2.4. Penicillin nhóm IV (-carboxypenicillin)
Nhóm nầy gồm các penicillin trong cấu trúc chứa nhóm carboxyl trên carbon benzylic với mục đích mở rộng phổ sang vi khuẩn gram âm không nhạy cảm với aminopenicillin.
Các kháng sinh carbenicillin, ticarcillin (dùng tiêm), carindacillin (dùng uống) có hoạt tính trên trực khuẩn mủ xanh. Đây là thành công đầu tiên và đáng kể của nhóm này.
N S
H R"
COOR' O
H H
C CO H
NH N C
CH3 H3C
C CO H
NH2 NH
K
CH2 O CO C(CH3)3
Hetacillin
Pivampicillin
R'' R'
Kháng sinh họ β-lactam
146
N NH S C C Ar
H COO Z
O H H
H COO Na
Ar Z
Na Carbenicillin Carindacillin
Na Ticarcillin O
Về mặt phổ kháng khuẩn, carbenicillin thể hiện tác động giống amino benzylpenicillin đối với cầu khuẩn gram dương, cầu khuẩn gram âm và trực khuẩn gram dương. Đối với trực khuẩn gram âm, tác động trên những loài nhạy cảm với ampicillin và thêm những loài như: Pseudomonas aeruginosa, Proteus indol dương, Enterobacter, Serratia, Providencia, Citrobacter, Acinetobacter, Yersinia, Klebsiella, Bacteroides fragilis.
Có hiệu ứng diệt khuẩn đồng vận với aminosid (gentamicin, tobramycin) trên trực khuẩn mủ xanh đa đề kháng.
Ticarcillin có hoạt tính tốt hơn carbenicillin trên trực khuẩn mủ xanh.
2.2.5. Penicillin nhóm V (6--methoxy penicillin)
Temocillin (6-methoxy ticarcillin)
Temocillin ít hoạt tính trên cầu khuẩn gram dương và có hoạt tính trung bình trên các vi khuẩn Enterobacterie; hoạt tính kém hơn cefotaxim hoặc ceftazidim. Peudomonas aeruginosae, Campilobacter và Acinetobacter cũng như những vi khuẩn gram âm kỵ khí như Bacteroides fragilis đề kháng với temocillin.
2.2.6. Penicillin nhóm VI (Amidinopenicillin)
Nhóm penicillin này xuất hiện năm 1972, trong đó một chức amidin liên kết với N của acid 6APA, bao gồm mecillinam (tiêm) và tiền chất của nó là pivmecillinam (uống).
Phổ kháng khuẩn hẹp, tập trung chủ yếu trên vi khuẩn gram âm. Hoạt tính đối với vi khuẩn gram âm, có thể phân chia như sau:
- Rất nhạy cảm: Escherichia coli.
- Nhạy cảm: Yersinia, Salmonella, Shigella, Enterobacter, Citrobacter, Klebsiella (không sản xuất hoặc sản xuất yếu penicillinase).
R'
Mecillinam Pivmecillinam (Selexid) (HCl)
CH2 O CO C(CH3)3 Na+
Tên hóa học R'
N S
O N
CH3 COO H H
H
CH3 CH
N
147
- Nhạy cảm không thường xuyên: Proteus, Providencia, Serratia…
Đề kháng với Haemophilus và Pseudomonas.
Amidinopenicillin có hoạt tính rất yếu khi dùng một mình. Chúng có hiệu ứng đồng vận với các -lactam khác (đồng vận với cephalosporin trên enterobacterie; với penicillin G trên staphylococcus).
Thường được sử dụng trong điều trị nhiễm trùng tiểu cấp và mạn tính với các chủng nhạy cảm
Liều thường dùng ở người lớn 1200-3200 mg mecillinam/ngày, tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp.