Aminosid có genin desoxy-2-streptamin thay thế ở vị trí 4,6

ĐẠI CƯƠNG KHÁNG SINH MỤC TIÊU

Bài 13 KHÁNG SINH HỌ AMINOSID

2. MỘT SỐ AMINOSID THÔNG DỤNG

2.2. Aminosid có genin desoxy-2-streptamin thay thế ở vị trí 4,6

C18H36N4O11, H2SO4, H2O P.t.l: 601 Tên khoa học

O-3-amino-3-deoxy--D-glucopyranosyl-(16)-O-[6-amino-6-deoxya-D- glucopyranosyl-(14)]-2-deoxy-D-streptamin sulphat (Kanamycin A).

Điều chế

Từ môi trường nuôi cấy Streptomyces kanamyceticus có thể ly trích được 3 loại kanamycin: kanamycin A, kanamycin B và kanamycin C. Sử dụng trong điều trị là kanamycin A.

Tính chất

Bột kết tinh trắng, tan trong khoảng 8 phần nước, không tan trong aceton, alcol và ether.

Kiểm nghiệm Định tính

- Sắc ký lớp mỏng: phát hiện bằng dihydroxy naphtalen / H2SO4.

- Phản ứng tạo tủa kết tinh với acid picric có điểm chảy khoảng 235 oC - Phản ứng với ninhydrin cho màu tím

- Phản ứng của ion sulphat Kiểm tinh khiết

- pH = 6,5-8,5 (dung dịch 1% trong nước không chứa CO2).

- Độ quay cực riêng: +112đến +123 (dung dịch 1% trong nước).

- Xác định giới hạn kanamycin B bằng sắc ký lớp mỏng.

183

Kanamycin B Định lượng

Phương pháp vi sinh vật. Hoạt lực không dưới 750 UI/mg tính trên chế phẩm sấy khô (Dược điển Anh).

Tác dụng và công dụng

Hoạt tính yếu hơn gentamicin và tobramycin. đặc biệt không tác động trên Pseudomonas. Tuy nhiên độc tính của kanamycin thấp hơn các aminosid khác. Ngày nay ít được sử dụng vì vi khuẩn đề kháng nhiều; dẫn chất bán tổng hợp của kanamycin là amikacin được ưa chuộng hơn.

Liều dùng ở người lớn với chức năng thận bình thường: tiêm bắp 15mg/kg/ngày.

GENTAMICIN SULPHAT

Điều chế

Gentamicin sulphat là hỗn hợp muối sulphat của các chất kháng khuẩn ly trích từ môi trường nuôi cấy Micromonospora purpurea. Thành phần chính bao gồm gentamicin C1, C1a, C2, C2a, C2b.

Tính chất

Bột trắng, dễ tan trong nước, không tan trong alcol và ether.

Kiểm nghiệm Định tính

- Dung dịch gentamicin sulphat không cho cực đại hấp thu giữa 240 nm và 330 nm

Kháng sinh họ aminosid

184

- Sắc ký lớp mỏng, phát hiện bằng dung dịch ninhydrin - Phản ứng của ion sulphat

Kiểm tinh khiết

- Xác định thành phần bằng sắc ký lỏng

- Độ quay cực riêng: +107 đến +121 (dung dịch 10% trong nước) - pH = 3,5-5,5 (dung dịch 4% trong nước không chứa CO2).

- Giới hạn các tạp chất đặc biệt: sisomicin, garamin, gentamicin B1, 2- desoxystreptamin.

R=H; R’=NH2: gentamicin B1 Định lượng

Phương pháp vi sinh vật.

Tác dụng và công dụng

Pseudomonas và Serratia nhạy cảm đặc biệt với gentamicin. Khi sử dụng phải chú ý theo dõi hàm lượng kháng sinh này trong huyết tương. Hàm lượng gentamicin tối ưu trong huyết tương phải dưới 10 g/ml.

Ngoài dạng tiêm, gentamicin còn dùng ở dạng thuốc nhỏ mắt. Gần đây, gentamicin còn hiện diện trong một loại xi măng polymethacrylat methyl dùng trong lĩnh vực phẫu thuật chỉnh hình.

Liều thường dùng ở người lớn với chức năng thận bình thường: 3 mg/kg/ngày.

TOBRAMYCIN

C18H37N5O9 P.t.l: 467,5

Tên khoa học

O-3-amino-3-deoxy--D-glucopyranosyl-(16)-O-[2, 6-diamino-2,3,6-trideoxy-a-D- ribo-hexopyranosyl-(14)]-2-deoxy-D-streptamin.

Điều chế

Tobramycin có được bằng cách ly trích từ môi trường nuôi cấy Streptomyces tenebrarius hoặc bằng cách bán tổng hợp từ kanamycin B (dseoxy-3’-kanamycin B).

185 Tính chất

Bột trắng, dễ tan trong nước, rất ít tan trong alcol, không tan trong ether.

Kiểm nghiệm Định tính

- Phổ NMR (so với chất chuẩn đối chiếu).

- Sắc ký lớp mỏng, phát hiện bằng hỗn hợp 1,3 hydroxynaphtalen –H2SO4. - Phản ứng với ninhydrin cho màu xanh tím.

Kiểm tinh khiết

- Độ quay cực riêng: +138 đến +148 (dung dịch 4% trong nước).

- pH = 9-11 (dung dịch 10% trong nước không chứa CO2).

- Tạp chất liên quan: kanamycin B, nebramin, neamin (xác định bằng sắc ký lỏng).

Định lượng

Phương pháp vi sinh vật.

Tác dụng và công dụng

Hoạt tính gần giống gentamicin. Tobramycin được chỉ định giới hạn trên các bệnh do trực khuẩn gram âm như Pseudomonas aeruginosae, Proteus, E. coli, Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Salmonella, Shigella, Acinetobacter.

Liều dùng ở người lớn với chức năng thận bình thường: tiêm bắp thịt hoặc tĩnh mạch 3 mg/kg/ngày.

Ngoài ra tobramycin còn được dùng dưới dạng thuốc nhỏ mắt.

AMIKACIN

C22H43N5O13 P.t.l: 585,6 Tên khoa học

6-O-(3-amino-3-deoxy--D-glucopyranosyl)-4-O(6- amino-6-deoxy-a-D- glucopyranosyl)-N 1-[(2S)-4-amino-2- hydroxybutanoyl]-2-deoxy-D-streptamin.

Điều chế

Bán tổng hợp từ kanamycin A, trong đó nhóm amin vị trí 1 trên nhân desoxystreptamin bị acyl hóa bởi acid 2- hydroxy- 4 -amino butyric.

Tính chất

Bột trắng, tan tương đối trong nước, tan nhẹ trong metanol, không tan trong aceton và alcol.

Kiểm nghiệm Định tính

- Phổ IR (so với chất chuẩn đối chiếu)

- Sắc ký lớp mỏng (phát hiện bằng dung dịch ninhydrin)

Kháng sinh họ aminosid

186 Kiểm tinh khiết

- pH = 9,5-11,5 (dung dịch 10% trong nước không chúa CO2) - Độ quay cực riêng: +97 đến +105 (dung dịch 2% trong nước)

- Tạp chất liên quan trong đó có kanamycin (xác định bằng sắc ký lỏng).

Định lượng

Phương pháp sắc ký lỏng Quan hệ cấu trúc – hoạt tính

Sự acyl hóa gây cản trở về mặt không gian, kết quả là hoạt tính của amikacin tốt hơn kanamycin, nhất là trên những chủng ít hoặc không nhạy cảm với kanamycin. Tuy vậy, người ta cũng đã nhận thấy có những chủng đề kháng do tiết được những enzym tác động lên vị trí 4’ và 6’của amikacin.

Sự acyl hóa nhóm amin còn làm tăng tính ưa lipid của phân tử, điều này có lẽ làm cho kháng sinh thấm dễ dàng qua màng tế bào vi khuẩn, mở rộng hoạt phổ.

Tác dụng và công dụng

Phổ kháng khuẩn của amikacin giống như phổ kháng khuẩn của kanamycin và gentamicin, nhưng có hoạt tính cao trên những chủng đề kháng. Trong một nghiên cứu, người ta thấy hơn 80% các chủng vi khuẩn đề kháng với một hay nhiều aminosid thì nhạy cảm với amikacin in vitro.

Amikacin có tác dụng tốt trên mycobacterie, đặc biệt đối với trực khuẩn lao, cũng như trên Franciscella tularensis và Yersinia pestis. Kháng sinh này có thể thay thế streptomycin trong điều trị lao, tularemia và dịch hạch.

Ở người có chức năng thận bình thường, liều tiêm bắp và tiêm dưới da là 15 mg/kg/ngày.

NETILMICIN SULPHAT

C42H82N10O14,5H2SO4 P.t.l: 1442 Tên khoa học

4-O-(2,6-diamino-2,3,4,6- tetradeoxy-a-D-glycero-hex-4-enopyranosyl)-1-N-ethyl-6- O-[4-C- methyl -3-(methylamino)-3-deoxy-b-L-arabino-pyranosyl]-2-deoxy-D- streptamin sulphat.

Điều chế

Ethyl hóa nhóm amino ở vị trí 1 của vòng 2-desoxy streptamin của sisomicin.

Tính chất

Bột trắng hoặc trắng hơi vàng, rất háo ẩm; dễ tan trong nước, không tan trong aceton và alcol.

Kiểm nghiệm Định tính

- Sắc ký lớp mỏng (phát hiện bằng ninhydrin ) - Phản ứng của ion sulphat

187 Kiểm tinh khiết

- pH = 3,5-5,5 (dung dịch 4% trong nước).

- Độ quay cực riêng: +88 đến +96 (dung dịch 10% trong nước).

- Tạp chất liên quan trong đó có sisomicin (xác định bằng sắc ký lỏng).

Định lượng

Phương pháp vi sinh vật Tác dụng và công dụng

Vai trò của nhóm ethyl ở vị trí 1 của netilmicin tương đồng với vai trò của nhóm aminohydroxybutyric ở amikacin.

Phổ kháng khuẩn tương tự với phổ của amikacin (có vài khác biệt về mức độ đề kháng với vài chủng vi khuẩn), nhưng độc tính yếu hơn amikacin nhất là độc tính tai.