ĐẠI CƯƠNG KHÁNG SINH MỤC TIÊU
Bài 14 MACROLID VÀ CÁC KHÁNG SINH TƯƠNG ĐỒNG
2. KHÁNG SINH HỌ MACROLID
2.10. Một số macrolid thông dụng
2.10.1. Macrolid có nguồn gốc thiên nhiên
ERYTHROMYCIN
O CH3
H3C O
CH3 O C2H5
H3C O H3C HO
R1
O
CH3 OH
O OH
OR2 CH3 CH3 O HO
N(CH3)2 CHOH3
1 2
3 4
5 6 7 9 8 10
11 12 13 14
1' 2'
3' 4'
5'
1'' 2'' 3'' 5'' 4''
erythromycin A OH CH3 erythromycin B H CH3 erythromycin C OH H erythromycin D H H R1 R2
D-desosamin
L-cladinose
C37H67NO13 P.t.l: 733,94 Tên khoa học:
(3R, 4S, 5S, 6R, 7R, 9R, 11R, 12R, 13S, 14R)-4-[{2,6-didesoxy-3-C-methyl-3-O- methyl--L-ribo-hexopyranosyl)-oxy]-14-ethyl-7,12,13-trihydroxy-3,5,7,9,11,13- hexamethyl-6[[3,4,6-tridedeoxy-3-(dimethylamino)--D-xylo-hexopyranosyl]- oxy]oxacyclotetradecan-2,10-dion
Cấu trúc
Erythromycin là macrolid đầu tiên chiết từ môi trường nuôi cấy Streptomyces erythreus, chủ yếu là erythromycin A (C37H67NO13). Phần trăm tổng cộng của erythromycin A, erythromycin B, và erythromycin C không dưới 85% và không hơn 100,5% tính trên khối lượng khô.
Erythromycin dùng dưới dạng base, muối, ester hoặc muối ester:
Ester: Erythromycin propionat laurylsulfat, Erythromycin ethyl succinat
Muối: Erythromycin lactobionat, Erythromycin stearat (không tan, không đắng) Muối ester: Erythromycin estolat, acistrat (tan trong nước dùng pha tiêm)
2’ ester R Acid kết hợp tạo muối Acistrat: COCH3 CH3(CH2)16COOH Estolat: COCH2CH3 C12H25OSO3H Tính chất
Tinh thể không màu hoặc bột trắng đến trắng có ánh vàng sáng. Không mùi, vị đắng ít tan trong nước, tan nhiều trong ethanol và các dung môi hữu cơ. Dung dịch erythromycin dạng base trong nước ở 4 oC tương đối ổn định, mất hoạt tính nhanh ở 20 oC trong môi
Macrolid và các kháng sinh tương đồng
198
trường acid. Do có tính base yếu nên không tạo muối với acid, có tính tả triền.
Kiểm nghiệm Định tính
- Phổ IR so sánh với chất đối chiếu
- Với acid sulfuric tạo dung dịch màu nâu đỏ
- Với acid hydrocloric / aceton: màu cam xuất hiện sau đó chuyển nhanh hồng đậm.
- Sắc ký lớp mỏng: hệ dung môi là hỗn hợp methanol - cloroform (1-1); thuốc thử phát hiện: p-anisaldehyd.
Định lượng
- Phương pháp khuếch tán trong môi trường thạch với chủng vi khuẩn thử nghiệm Staphylococcus aureus ATCC 6538 P.
- Sắc ký lỏng hiệu năng cao.
Dược động học
Hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, đặc biệt ở phần trên của ruột non. Thức ăn làm giảm sự hấp thu của thuốc. Dạng base không hấp thu ở dạ dày, dễ bị phân hủy bởi acid dịch vị (xem hình 1) nên cần bào chế dưới dạng viên bao phim tan trong ruột. Các dẫn chất muối và esterr tương đối bền với acid, hấp thu khá tốt. Dẫn chất estolat hấp thu tốt nhất qua đường uống nhưng có tác dụng phụ gây suy giảm chức năng gan.
Thuốc phân phối rộng rãi ở các cơ quan như gan, thận, tuyến tiền liệt, qua được nhau thai và sữa mẹ, nhưng không qua hàng rào máu não và dịch não tủy.
Chuyển hóa chủ yếu ở gan dưới dạng demethyl hóa mất tác dụng.
Thải trừ chủ yếu đường gan mật (phân), tái hấp thu theo chu trình gan ruột. Chỉ khoảng 2 % (dùng đường uống) và 20 % (dùng đường tiêm) bài xuất qua thận dưới dạng còn hoạt tính, do vậy không cần giảm liều khi suy thận.
Thời gian bán thải của erythromycin khoảng 2,5 giờ.
H3C H
HO CH3
CH3 O
H+ H3C H
O CH3
CH3
OH H3C
O CH3
CH3 -H2O
H+
erythromycin hemicetal didehydro-erythromycin
10
7
10
7
10
7
Hình 11.1. Sự phân hủy của erythromycin A trong môi trường acid Chỉ định
Erythromycin là thuốc được lựa chọn để trị:
- Các nhiễm trùng do Campilobacter jejuni, Chlamydia trachomatis (viêm phổi, viêm đường tiểu hoặc viêm vùng chậu), Corynerbacterium diphtheriae hoặc minutissinum, Haemophyllus ducreyi, Bordetella pertussis, Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae và Ureoplasma ureolyticum
- Các nhiễm trùng tại chỗ còn nhạy cảm với thuốc: chốc lở, vết thương, phỏng, eczema nhiễm trùng, Acne vulgaris và Sycosis vulgaris
Do khả năng tạo thành chủng đề kháng thuốc nhanh của Streptoccus, Staphylococcus cần tránh sử dụng eythromycin một cách bừa bãi.
199 Tác dụng phụ
Đây là kháng sinh ít độc tính nhất, tuy nhiên có thể gây một số tác dụng ngoại ý như:
- Rối loạn tiêu hóa buồn nôn, ói mửa, tiêu chảy và viêm miệng có thê xảy ra đặc biệt khi dùng lượng lớn.
- Các trường hợp độc tính nghiêm trọng rất hiếm thấy và không có chống chỉ định tuyệt đối ngoại trừ trường hợp quá mẫn, phát ban, sốt, tăng eosinophil (bạch cầu ưa eosin) có thể xảy ra.
- Sự suy giảm chức năng gan kèm theo chứng vàng da hoặc không vàng da xảy ra ở một số bệnh nhân dùng thuốc, đặc biệt dạng estolat kéo dài. Do vậy cần thận trọng cho bệnh nhân bị suy chức năng gan.
Tương tác thuốc (xem phần đại cương macrolid).
Erythromycin phối hợp có hiệu quả với sulfamid trong điều trị Hemophyllus influenza Ngoại trừ dạng estolat, các macrolid khác có thể dùng cho phụ nữ có thai khi cần thiết.
SPIRAMYCIN
CH3 O
CH3 R2O
OROCH1 3 O CHO
O
O O
O CH3 CH3 OR3 H3C
CH3 N(CH3)2
HO D-mycaminose
L-mycarose
Bảng 10.3. Cấu trúc các thành phần của spiramycin
Chất R1 R2 R3
Spiramycin I H
O (H3C)2N
H3C
H Spiramycin II COCH3
O (H3C)2N
H3C
H Spiramycin III COCH2CH3
(H3C)2N O H3C
H
Josamycin COCH3 H (CH3)2CHCH2CO
Midecamycin COCH2CH3 H COCH2CH3
Cấu trúc
Spiramycin là macrolid thiên nhiên được ly trích từ Streptomyces ambofaciens. Đây là một hỗn hợp gồm 3 heterosid (vòng lacton có 16 nguyên tử C) có cấu trúc rất gần nhau:
spiramycin I (63%), spiramycin II (24%), spiramycin III (13%).
Tính chất
Bột màu trắng đến trắng hơi vàng, vị đắng. Tan nhiều trong methanol, ethanol, aceton;
rất ít tan trong nước.
Phổ kháng khuẩn
Phổ kháng khuẩn tương tự erythromycin, ngoài ra còn tác động trên Toxoplasma gonddii, Staphylococcus nhạy cảm với methicillin.