ĐẠI CƯƠNG KHÁNG SINH MỤC TIÊU
Bài 10 CÁC THUỐC KHÁNG LAO – PHONG
2. CÁC THUỐC KHÁNG PHONG
2.1. Đại cương
Sơ lược về bệnh phong
Bệnh phong là một bệnh gây ra bởi trực khuẩn Mycobacterium leprae do Hansen (Nauy) từ 1873. Đây là một trong những bệnh được biết xưa nhất. Bệnh được mô tả trong những tài liệu cổ từ 1300 năm trước công nguyên. Hiện nay trên thế giới có khoảng 12 triệu người mắc bệnh tập trung ở những nước nghèo Á, Phi, Mỹ la tinh. Đáng nói là chỉ có 20% nhận được sự can thiệp của Y học. Khoảng 60% người bệnh ở châu Á. Riêng Ấn Độ có 3 triệu người. Ở Việt nam đặc biệt là miền Nam tỷ lệ mắc bệnh khá cao. Ở đồng bằng 5%o ở miền núi có thể tới 55%o.
Về hình thể M. leprae rất giống trực khuẩn lao M. tuberculosis vì thế trứớc kia người ta dùng thuốc kháng lao để trị cùi nhưng kết quả rất hạn chế. Hiện nay với sự tiến bộ của hóa trị liệu bệnh cùi có thể điều trị khỏi hoàn toàn.
2.2. Các nhóm thuốc kháng phong
CÁC SULFON R-SO2-R'
Tên thuốc R R'
Dapson NH2C6H4- NH2 C6H4-
Sunfoxon NaSO2CH2NH- NaSO2CH2NH-
Promizon NH2
S
N NH2
Các thuốc kháng lao - phong
122
Promin NH-CH-SO3Na-(CHOH)4- CH2OH NH-CH-SO3Na-(CHOH)4- CH2OH
Các sulfon được tìm ra từ việc nghiên cứu sulfamid. Trong việc sử dụng để điều trị sốt rét và lao. Các thuốc này cho thấy có tác dụng điều trị lao kém nhưng lại có tác dụng điều trị cùi tốt. Cho đến hiện nay vẫn là những thuốc trị cùi chủ yếu. Trước kia người ta có xu hướng sử dụng các dẫn chất DDS vì ít độc hơn nhưng sau này thấy rằng tác dụng các chất này phụ thuộc vào việc giải phóng DDS nên hiện nay ít dùng.
Tác dụng dược lý
Tất cả sulfon hấp thu tốt qua đường tiêu hóa , phân phối rộng rãi vào mô và ở da, cơ, gan thận. Các sulfon được thải trừ qua đường mật và được tái hấp thu ở ruột kết quả tạo nồng độ kéo dài trong máu. Phần lớn thải trừ bằng đường tiểu dưới dạng kết hợp với acid glucuronic. Trong cơ thể một phần bị acetyl hóa nên cần phải tính liều cho thích hợp.
Cơ chế tác động: tranh chấp với PAB Tác dụng phụ
Tương tự sulfamid như chán ăn buồn nôn, tan huyết, methemoglobin, giảm bạch cầu gây độc với gan, thận và máu. Dùng sulfon một thời gian thấy da tím tái người ta cho rằng tạo methemoglobin nhưng thực ra là do một sản phẩm chuyển hóa của sulfon có màu xanh có dạng quinolimin:
DAPSON
C12H12N2O2S P.t.l: 248,3 Tên khoa học: 4,4’-Sulfonylbisbenzenamin
Tính chất
Bột kết tinh trắng hay trắng ngà không mùi vị hơi đáng . tan rất ít trong nước dễ tan trong alcol, methanol, aceton, acid vô cơ.
175-176oC (cũng có tài liệu ghi 180,5oC ) pKb 13,0.
Kiểm nghiệm Định tính
Có thể định tính bằng phản ứng diazo hóa nhưng hiện nay chủ yếu bằng phương pháp vật lý : Phổ hồng ngoại, tử ngoại ( max : 260, 295nm), sắc ký lớp mỏng.
Định lượng
Định lượng bằng phương pháp đo nitrit.
SO2
NH NH
O O
SO2 NH2
H2N
123 Tác dụng dược lý
Dapson là thuốc có nhiều tác dụng. Trước hết nó được dùng như thuốc kháng khuẩn (kháng phong, chống Pneumocystis carinii (PC) trong viêm phổi và phòng sốt rét) và như một tác nhân kháng miễn dịch dùng trong bệnh lupus ban đỏ. Trong tác dụng kháng phong dapson được coi như là sulfon mẹ vì hầu như tất cả các sulfon khác khi vào cơ thể đều chuyển hóa thành dapson. Vì lý do trên cộng với việc điều chế đơn giản, rẻ, và có hiệu quả trong trị liệu nên hiện nay nó là sulfon duy nhất còn được sử dụng. Dapson cũng được dùng điều trị nhiều bệnh ngoài da như một số bệnh nấm sợi, herpet da, mụn sừng, hoại thư da có mủ. Dapson về mặt cấu trúc hóa học tương tự sulfanamid, nhưng không có sự nhạy cảm chéo nghĩa là không có tác dụng trên những chủng vi khuẩn nhạy cảm với sulfamid. Dapson hiện nay là tác nhân chọn lọc trong điều trị tất cả các dạng cùi, trừ những trực khuẩn cùi đề kháng Dapson. Dapson cũng được dùng trong phòng PC dùng đơn thuốc hay là phối hợp pyrimethamin, hay trimethoprim, dapson có hiệu quả trong điều trị PC. Phối hợp với pyrimethamin, dapson có hiệu quả trong việc phòng toxoplasmosis ở bệnh nhân AIDS. Dapson được FDA cho phép sử dụng 1955.
Cơ chế tác động. Tương tự sulfamid, ưc chế PAB trong tổng hợp acid folic. Mặc dù cơ chế của dapson trên các bệnh ngoài da chưa rõ nhưng có thể nó tác dụng như chất điều chỉnh miễn dịch.
Trong nhiều năm dapson được dùng kháng Mycobacterium leprae. Đáng tiếc do sử dụng đơn thuốc nên hiện nay sự đề kháng thuốc 2—10% bệnh nhân dùng thuốc. Tuy nhiên hiện nay , dapson và luôn là một thành phần phác đồ điều trị cùi.
Tác dụng phụ. Khó chịu, tan huyết, methemoglobin.
Dạng dùng
Viên nén 50 mg, 100 mg Liều dùng
1-2 mg /kg/ngày
NHÓM DẪN CHẤT IMINOPHENAZIN
CLOFAZIMIN
C27H22Cl2N4 P.t.l: 473,41
N N R1
NR2 NHR3 1
2 4 3 5 7 6
8
9 10
N N
NH Cl
CH Cl
Các thuốc kháng lao - phong
124
Tên khoa học: N,5-Bis(4-chlorophenyl)-3,5-dihydro-3-[(1-methylethyl)imino]-2- phenazinamin
Tính chất
Tinh thể màu đỏ tối, ít tan trong nước, Tan trong acid acetic, DMF. Tan trong 15 phần cloroform, 700 phần ethanol, 1000 phần ether.
Nhiệt độ nóng chảy. 210-212oC .
UV max (0.01 M HCl /methanol): 284 , 486 nm pKa 8.37( cũng có tài liệu ghi 8.51).
Kiểm nghiệm Định tính
Phổ IR, UV ( max 283, 487nm trong HCl0,01M)
Hoà tan 2-3mg chế phẩm trong 3ml aceton thêm 0,1ml HCl màu tím đậm xuất hiện thêm 0,5ml dung dịch NaOH 5M màu tím chuyển sang màu cam.
Định lượng
Chuẩn độ môi trường khan trong hỗn hợp aceton- cloroform với HClO4 0,1N trong dioxan.
Tác dụng dược lý
Clofazimin không tan trong nước và hấp thu không hoàn toàn từ đường tiêu hóa. Mức độ hấp thu phụ thuộc vào dạng tinh thể , thí dụ dạng tinh thể chỉ hấp thu 20% nhưng dạng vi tinh thể có thể hấp thu 45—70% liều uống. Sự có mặt thực phẩm làm tăng quá trình hấp thu. Thuốc có thể tồn tại rất lâu trong các u thậm trí người ta đã thấy thuốc sau 4 năm không dùng thuốc.
Clofazimin là chất màu phenazin được dùng như chất kháng trực khuẩn và kháng viêm.
Clofazimin có tác dụng khángMycobacterium tuberculosis and M. marinum và kháng M. leprae. Clofazimin tác dụng kém trên các vi khuẩn khác và không có tác dụng kháng nấm và nguyên sinh bào. Clofazimin được FDA cho phép lưu hành 1986.
Cơ chế tác động. Clofazimin gắn trên DNA và ức chế sự sao chép. Sự gắn này xảy ra ở base guanin trên chuỗi đơn và cặp guanin- cytosin trên chuỗi kép DNA Mycobacteria co tỷ lệ guanin và cytosin hơn DNA người. Nó cũng tăng hoạt tính thực bào của tế bào bạch cầu đa nhân và đại thực bào. Ngoài ra clofazimin có hoạt tính chống viêm.
Tác dụng phụ Mẩn đỏ, da thẫm màu Dạng dùng
Viên capsul Liều dùng 300-600 mg/ngày
Các thuốc kháng cùi khác.
Rifampicin (xem thuốc kháng lao)
125 CÂU HỎI TỰ LƯỢNG GIÁ
1. Rifampicin tác dụng:
A. Ưc chế tổng hợp màng vi khuẩn B. Ưc chế tổng hợp ARN C. Ức chế tổng hợp AND D. Thay đổi pH môi trừơng E. Đông vón protein
2. Các dẫn chất của DDS có tác dụng:
A. Mạnh hơn DDS B. Ít độc hơn
C. Tác dụng kéo dài hơn DDS D. Không tốt hơn hơn DDS E. Ít bị đề kháng
3. Các thuốc chống lao sau có tác dụng:
A. INH tác dụng mạnh trên BK đại thực bào B. Streptomycin tác dụng mạnh trên BK bã đậu C. Rifampicin chỉ tác động trên BK hang lao D. Pirazinamid chỉ tác động trên BK đại thực E. Ethambutol tác dụng mãnh trên bã đậu 4. Các nguyên liệu sau có thể dùng để tổng hợp INH:
A. Acid nicotinic B. Acid benzoic C. Acid citric D. A và B đúng E. Anilin
5. Các thuốc sau định lượng bằng phương pháp môi trường khan:
A. DDS B. Clofazimin C. INH D. Pyrazinamid E. Sulfanilamid