Để điều trị đái đường người ta sử dụng Insulin. Tuy nhiên khi sử dụng Insulin có thể gặp nhiều khó khăn:
- Insulin độc - Chỉ có dạng tiêm - Giá thành cao
Do đó chỉ sử dụng Insulin khi thật cần thiết. Hiện nay người ta tìm những chất thay thế Insulin trong số đó có các sulfamid. Tuy nhiên các chất tìm ra không thể thay thế hoàn toàn Insulin và chỉ dùng khi tuyến tụy còn tiết ra Insulin.
Năm 1942 Janbon (Pháp) khi nghiên cứu của 2-sulfanilamido-5-isopropyl-1,3,4 thiodiazol thì thấy chất này làm hạ đường huyết:
H2N
NH N
S N
CH3 CH3
Từ đó các nhà khoa học đi sâu nghiên cứu các sulfamid trị đái đường. Sau đó một thời gian ngắn 1-butyl-3-sulfonylure (carbutamid) trở thành sulfonylure đầu tiên được dùng trong lâm sàng trị đái đường. Hợp chất này sau này không được sử dụng nữa vì có tác dụng phụ trên tủy xương nhưng nó mở đường để phát triển một loạt các sulfonylure mới.
Các sulfamid (nhiều tài liệu gọi là sufonylure) hạ đường huyết thường dùng là những
36
sulfamid mà nhóm NH2 đã được thay thế bởi các nhóm thế khác nên không có tác dụng kháng khuẩn.
3.2 Liên quan giữa cấu trúc và tác động dược lực
S R
O O H
N C O
NH R'
1 2 3
- R' có tính thân dầu và có tác dụng tối đa khi mạch có từ 3 đến 6 C.
- Nếu thay thế R' bằng nhân thơm thì độc tính tăng.
- R đóng vai trò trong việc quyết định thời gian tác dụng của thuốc.
3.3 Điều chế
R
SO2
NH2 H2N NH2 O
R
SO2
NH NH2 O
R
SO2
NH NH2 O
+ R'Cl
R
SO2
NH N H O
R'
3.4 Cơ chế tác động
Kích thích tuyến tụy tăng tiết Insulin, đồng thời nó cũng tác dụng trên hệ adrenergic kiểm soát sự tiết Insulin, ức chế sự giải phóng catecholamin. Ngoài ra sulfonylure ức chế sự tiết glucagon tăng hoạt tính các receptor của insulin. Do đó chỉ có tác dụng trên đái đường type II. Cơ chế chưa hoàn toàn rõ ràng nhưng người ta thấy các sulfamid làm giảm liên kết giữa Insulin với tế bào tuyến tụy.
Sulfonylure cũng làm tăng insulin nhờ ức chế sự chuyển hóa hormon ở gan. Trong những tháng đầu, lượng insulin trong huyết tương tăng nhanh và đáp ứng của insulin trên chuyển hóa glucose cũng tăng. Khi điều trị lâu dài, lượng insulin lưu thông giảm, nhưng lượng glucose vẫn được duy trì. Chưa có sự giải thích chính xác về điều này. Có thể lượng glucose giảm lại làm tăng hiệu quả của insulin trên tế bào đích.
Nói chung người ta cho rằng tác dụng của sulfonylure là làm thay đổi tác dụng của insulin trên tế bào đích.
Tất cả các sulfonylure có tác dụng tương tự nhau chỉ khác nhau về tốc độ hấp thu.
3.5 Tác dụng phụ
Tác dụng phụ của sulfonylure là không phổ biến. Khoảng 4% bệnh nhân dùng sulfonylure thế hệ 1 và ít hơn một chút đối với thế hệ 2. Sulfonylure có thể gây phản ứng hạ đường huyết có thể dẫn đến hôn mê.
Các tác dụng phụ khác của sulfonylure là gây buồn nôn, nôn, vàng da, thiếu máu bất sản, tan huyết, các phản ứng tăng nhậy cảm, phản ứng da. Khoảng 10-15% bệnh nhân dùng clorpropamid, xuất hiện những phản ứng với alcol tương tự disulfiram.
Sulfonylure, đặc biệt là clorpropamid có thể gây hạ natri huyết. Tác dụng phụ này xuất hiện trên khoảng 5% bệnh nhân và ít hơn đối với glyburid và glipizid. Tác dụng phụ này được dùng cho bệnh nhân đái tháo nhạt nhe.
37 3.6 Tác dụng trị liệu
Sulfonylure được dùng cho bệnh nhân đái đường. Những bệnh nhân đái đường type II (dùng < 40 IU insulin/ ngày) đáp ứng tốt với sulfonylure, thường là những người đái đường trên 40 tuổi.
3.7 Chống chỉ định
Đaí đường type I phụ nữ có thai, bệnh gan, thận.
3.8 MỘT SỐ THUỐC SULFAMID HẠ ĐƯỜNG HUYẾT THẾ HỆ I CLORPROPAMID
H3C SO2NH CO NH (CH2)2 CH3
C10 H13 N2 O3 S P.t.l: 276,74 Tên khoa học: 4-Cloro- N- [(propylamino)carbonyl]benzenesulfonamid Tính chất
Tinh thể, tan trong nước ở pH= 6, thực tế không tan ở pH 7,3, tan trong cloroform. Hơi tan trong ether, benzen
Nhiệt độ nóng chảy: 127-129 oC . UV max (trong HCl 0.01 N): 232.5 nm.
Tác dụng dược lý
Clorpropamid hấp thu nhanh và liên kết với protein. Khác với tolbutamid, clopropamid không bị chuyển hóa do đó thải trừ chậm dưới dạng không biến đổi. Thời gian bán hủy là 36 giờ.
Chỉ định
Dùng trị đái đường không phụ thuộc Insulin tương tự tolbutamid. Không dùng cho người dùng trên 40 đơn vị Insulin mỗi ngày.
Liều dùng
100-250 mg/ngày.
CARBUTAMID
H3C SO2NH C NH (CH2)3 O
CH3
C11 H17N3O3N2S P.t.l: 271,34 Tên khoa học: 4-Amino- N- [(butylamino)carbon yl]benzenesulfonamid
Tính chất
Tinh thể, tan trong nước ở pH 5 đến 8 Nhiệt độ nóng chảy: 144-145 oC.
Chỉ định
Trị đái đường không phụ thuộc Insulin.
Liều dùng
38 1 g/ngày.
ACETOHEXAMID
H3COC SO2NH C NH O
C15H20N2O4S P.t.l: 324,4 4-Acetyl- N- [(cyclohexylamino)carbonyl]benzen sulfonamid
Chỉ định
Tương tự như tolbutamid nhưng tuy acetohexamid có thời gian bán hủy ngắn nhưng sản phẩm chuyển hóa lại có tác dụng nên tác dụng tương đương tolbutamid.
Liều dùng
0,25 - 1,5 g/ngày.
3.9 Sulfamid hạ đường huyết thế hệ II
Các sulfamid thế hệ 2 tác dụng mạnh hơn thế hệ thứ nhất 100 lần thời gian bán hủy ngắn hơn (1,5-2 giờ) nhưng tác dụng hạ đường huyết kéo dài 12-24 giờ. Mâu thuẫn này vẫn chưa được giải thích.
GLIPIZID
N N
H3C CONH (CH2)2 SO2NH CO NH
C21H27N5O4S P.t.l: 445,55 Tên khoa học: 1-cyclohexyl-3-[[ p- [2-(5-methylpyrazin carboxamido) ethyl]phenyl]
sulfonyl]ure Tính chất
Kết tinh từ ethanol là bột kết tinh trắng ít tan trong aceton, không tan trong ethanol phân hủy bởi dung dịch KOH loãng.
Nhiệt độ nóng chảy. 208-209oC, cũng có tài liệu ghi 200-203oC Kiểm nghiệm
Định tính
Sắc ký lớp mỏng, UV, IR
Hòa tan 50 mg chế phẩm và 5 ml dioxan thêm 1mldung dịch 5 g/l fluorodinitrobenzen đun sôi trong 2-3 phút màu vàng xuất hiện.
Thử tinh khiết
Tạp chất hữu cơ, kim loại nặng, giảm khối lượng do sấy khô, tro sulfat Định lượng.
Hòa tan 0,4 g chế phẩm trong 50 ml dimethylformamid thêm 0,2 ml dung dịch qIUnaldin đỏ. Chuẩn độ bằng dung dịch lithium methoxid đến khi chuyển từ màu đỏ sang không màu
Tác động dược lý
Glipizid 100 lần mạnh hơn tolbutamid. Tác động tương tự tolbutamid chỉ khác về mặt dược động học. Glipizid được phép sử dụng 1984. Trên In vitro, các thuốc acid như
39
warfarin và aspirin tương tác với các sulfonylure thế hệ cũ nhiều hơn sulfonylure thế hệ mới. Sự tương tác thuốc của glipizid có lợi hơn các sulfonylure khác.
Tác dụng phụ
Tương đối ít Thường là tác dụng hạ đường huyết, nổi mẩn da. Buồn nôn, ói mửa, vàng da. Mất bạch cầu, thiếu máu bất sản
Dạng dùng Viên 5 mg Liều dùng
Khởi đầu 2,5 mg uống đầu 2 bữa chính. Tăng dần tới 20 mg/ngày.
GLYBURID
CONH (CH2)2 SO2NH CO NH OCH3
Cl
C 23H 28ClN3O5S P.t.l.. 494.0
Tên khoa học: 5-Cloro- N- [2-[4-[[[(cyclohexylami no)carbonyl]amino] sulfonyl]
phenyl] ethyl] -2-methoxybenzamid.
Tên khác: Glibenclamid, Azuglucon, Bastiverit, DiA-basan, Diabeta, Daonil ,
Glyburid 150 lần mạnh hơn tolbutamid. Cơ chế tương tự các sulfonylure khác chỉ khác về dược động học. Glyburid được FDA cho phép sử dụng trong lâm sàng năm 1984.
Chống Chỉ định
Đái đường type I. Tuy nhiên cũng có trường hợp dùng phối hợp với insulin. Không dùng khi bệnh nhân nhiễm acid, ceton, hư thận, suy gan và những bệnh nhân dị ứng sulfamid.
Dạng dùng
Viên 1,25 mg; 2,5 mg; 5 mg.
Liều dùng
Uống 2,5 mg trước bữa ăn sáng và điều chỉnh lượng dùng hàng ngày theo lượng đường huyết. Chia liều ra 3 lần trước bữa ăn. Liều tối đa 5 mg.
GLICLAZID
H3C SO2NH CO NH N
C 15H 21N3O3S P.t.l: 323,42
Tên khoa học: N-[[(Hexahydrocylopenta[c]pyrrol-2(1H)-yl)amino]carbonyl]-4-methyl benzenesulfonamid
Tính chất
Kết tinh từ ethanol khan Nhiệt độ chảy 180 – 182 oC
40 Liều dùng: 40 -80 mg/ ngày. Tối đa 320 mg/ngày.
GLIMEPIRID
H3C H3C
O HN
O
SO2 HN
HN CH3
O
C24H34N4O5S P.t.l: 490,62
Tên khoa học: trans-3-Ethyl-2,5-dihydro-4-methyl-N-[2-[4-(4-methylcyclohexyl)amino]
carbonyl]amino]sulfonyl]phenyl]ethyl]-2-oxo-1H-pyrrol-1-carboxamid Tính chất.
Nhiệt độ nóng chảy 207 oC.
Glimepirid được FDA cho phép 1995. Cơ chế tương tự glypizid.