ĐẠI CƯƠNG KHÁNG SINH MỤC TIÊU
Bài 10 CÁC THUỐC KHÁNG LAO – PHONG
2. MỘT SỐ THUỐC CHỐNG LAO THÔNG DỤNG
Tên khác: INH, rimifon
C6H7ON3 P.t.l: 137,14 Tên khoa học : Isonicotinoylhydrazin
Mayer và Maly đã tổng hợp INH từ 1912 nhưng không biết tác dụng dược lý của nó.
1945 Chorin đã thấy rằng vitamin PP ( amid của acid nicotinic ) có tác dụng kháng lao yếu. 1946 người ta lại thấy tác dụng kháng lao của hydrazin. Cũng trong năm 1946 Domagk thấy thisemicarbazon của aldehyd benzoic có tác dụng kháng lao. Ông đề nghị thay thế aldehyd benzoic bằng aldehyd nicotinic và aldehyd isonicotinic cho thấy có tác dụng mạnh hơn nhiều. Nhưng để điều chế andehyd isonicotinic phải qua isoniazid.
Domagk nghĩ tới INH và quyết định thử tác dụng kháng lao của chất này. Kết quả thật khả quan. Isoniazid đã được FDA cho phép sử dụng 1952. Cho đến bây giờ INH vẫn là một trong những thuốc kháng lao tốt nhất.
N
CONHNH2
Các thuốc kháng lao - phong
114
thiosemicarbazon
Isoniazid Tính chất
Lý tính:Bột kết tinh trắng hay hơi có ánh vàng hoặc tinh thể không màu, không mùi , vị lúc đầu hơi ngọt sau hơi đắng . Dễ tan trong nước, khó tan trong ether và chloroform.
Hóa tính của nhân :
- Nhân pyridin khá bền vững : Khi đốt INH với N2CO3 khan sẽ giải phóng Pyridin cho mùi đặc biệt
- Phản ứng thế:
- Do trong nhân chứa dị vòng có N bậc ba nên INH mang tính chất giống như alcaloid và cũng cho những phản ứng với thuốc thử chung của alcaloid, thí dụ : Với thuốc thử Dragendoc cho tủa nâu.
- N trong nhân có tính kiềm nên có thể tạo tủa với nhiều kim loai nặng (Fe,Cu,Zn,Al).
Hóa tính hydrazid
- Tính khử: Nhóm hydrazid có tính khử mạnh có thể tham gia và nhiều phản ứng khử:
xanhngọc tủa đỏ
Ngoài ra INH có thể khử thuốc thử Fehling giải phóng Cu2O Phản ứng với PDAB:
N
COOC2HN5 H2N NH2
N
C NH O
NH2
C6H5SO2Cl N
C NH O
NH SO2 C6H5
Na2CO3 N
CH O
+ N2 + C6H5SO3
N
CONHNH2
N
CONHNH2 Br2
Br Br
N
CONHNH2
N C
OH N NH2
N C
O- N NH2
2 Cu++
N C
OH O
+ N2 + Cu2O N
CONHNH2
+ 4 Ag(NH3)2 NO3 + H2O
N COOH
+ 4 Ag + NH3 + NH4NO3 + N2
N
CONHNH2
N COOH
+ NH2NH2 H2O
115
kation quinonid màu da cam Phản ứng với vanilin:
vanilin ftivazid tủa vàvg (tonc 228o-230o) Kiểm nghiệm
Định tính
Dùng các phản ứng trên Thử tinh khiết
Cl-, SO42- , tro sulfat, As Định lượng
Thủy phân INH bằng acid hay kiềm giải phóng hydrazin. Định lượng hydrazin bằng phương pháp iod:
NH2NH2 + I2 N2 + 4H2 2Na2S2O3 + I2 2NaI + Na2S4O6 Tác động dược lý
Isoniazid thường dùng dạng uống nhưng cũng dùng tiêm bắp. Nó hấp thu qua đường tiêu hóa. Nồng độ cực đại trong huyết tương đạt được sau 1—2 giờ uống thuốc. Thức ăn có thể làm giảm sự hấp thu. Isoniazid khuếch tán tới tất cả các mô và dịch của cơ thể. tập trung một cách đáng kể ở não, phổi, khuếch tán tốt vào bã đậu. Isoniazid đi qua nhau thai và sữa. Isoniazid chuyển hóa ở gan và sản phẩm chuyển hóa mất hoạt tính, đó là sản phẩm acetyl hóa. Sự acetyl hóa tùy thuộc vào từng người không phụ thuộc vào giới tính tuổi tác và có tính di truyền. Thời gian bán hủy là 1—4 giơ phụ thuộc vào tốc độ acetyl hóa Người ta chia ra 2 nhóm người:
Nhóm người acetyl hóa chậm : thời gian bán hủy > 3giờ Nhóm người acetyl hóa nhanh : thời gian bán hủy < 70 phút Vì lý do trên cần điều chỉnh lượng thuốc cho thích hợp
Khoảng75% thuốc thải trừ qua nước tiểu hầu hết dưới dạng đã chuyển hóa: acetyl hóa, thủy phân thành acid isonicotinic, hay liên hợp với glycin. Phần còn lại thải trừ qua phân, nước bọt .
N
CONHNH2 CHO
OH
OCHOO3 +
N
CONHN CH
OH
OCHOO3
Các thuốc kháng lao - phong
116
Tác dụng kháng khuẩn : INH là chuyên biệt trị lao tuy rằng nó cũng có tác dụng trên một số chủng vi khuẩn khác. INH là thuốc kháng khuẩn hay diệt khuẩn phụ thuộc nồng độ thuốc, thể lao, và sự tiếp nhận của cơ thể. INH là thuốc đầu tiên dùng cho điều trị M.
tuberculosis. nồng độ tối thiểu có tác dụng: 0,025- 0,05 g/ml INH có hiệu quả và ít độc hơn các thuốc kháng lao khác như aminosalicylic acid, capreomycin, cycloserine, ethionamid.
Cơ chế tác động: •Isoniazid ức chế nhiều enzym.Trong tế bào mycobacteria, isoniazid cản trở tổng hợp acid mycolic, phá vỡ sự tổng hợp tế bào vi khuẩn. Tuy nhiên tác dụng chính xác vẫn chưa rõ.
Sự đề kháng : Khi sử dụng một mình sẽ xuất hiện những BK đề kháng. Tỷ lệ BK đột biến kháng thuốc là 10-6 Không có sự đề kháng chéo giữa INH và các thuốc chống lao khác trừ ethionamid, chất có cấu trúc liên quan tới INH.
Chỉ định
Trị các thể lao trong sự phối hợp với các thuốc chống lao khác. INH làm sang thương mau liền sẹo và kích thích ăn ngon cơm.
Tác dụng phụ
Khoảng 5,4 % bệnh nhân có biểu hiện ngộ độc trong đó phát ban 2%, sốt 1,2%, vàng da 0,6%, rối loạn thần kinh 0,2%. Độc tính chủ yếu ở gan: phát ban , vàng da và thần kinh : viêm dây thần kinh vận động và cảm giác, co giật. Ngoài ra còn có triệu chứng viêm khớp, đau lưng . Có thể độc tính liên quan đến sự thiếu hụt vitamin B6 khi dùng INH.
Có 2 giả thiết : INH và B6 kết hợp với nhau thành chất không có tác dụng hoặc INH tranh chấp với B6 trên receptor. Vì lý do trên trước kia người ta thường kết hợp INH và B6 trong một chế phẩm. Tuy nhiên hiện nay WHO đã khuyến cáo không nên dùng chung INH và B6 mà chỉ dùng B6 khi có biểu hiện thiếu B6 và lúc đó dừng không dùng INH nữa mà thay bằng thuốc khác.
Dạng dùng
Viên :50mg,100mg, 300mg Xiro: 10mg/ml
Dung dịch tiêm:100mg/ml Liều dùng
10mg/kg/ngày
PYRAZINAMID
C5H5N3O P.t.l: 123,11 Tên khoa học: Pyrazincarboxamid
Tính chất
Bột kết tinh trắng hay gần như trắng không mùi hay gần như không mùi. Ít tan trong nước , cloroform, alcol và rất ít tan trong ether.
N N
CONH2
117 Kiểm nghiệm
Định tính
Phổ IR.
UV ( max 268 nm )
Đun sôi với NaOH cho mùi amoniac . Nhiệt độ nóng chảy: 188oC – 191oC.
Hòa tan 0,1 g chế phẩm trong 5 ml nước thêm 1 ml sắt II sulfat dung dịch chuyển sang màu cam. Thêm 1 ml dung dịch NaOH lõang dung dịch trở lại xanh thẫm
Thử tinh khiết
Màu sắc và độ trong của dung dịch, giới hạn acid kiềm, kim lọai nặng Tạp chất liên quan : Sắc ký lớp mỏng
Định lượng
Bằng phương pháp môi trường khan
Thủy phân chế phẩm với NaOH giải phóng NH3. Hứng NH3 vào H2SO4 0,05M và định lượng H2SO4 0,05M dư bằng NaOH 0,1M.
Tác động dược lý
Pyrazinamid (PZA) được dùng chuyên biệt để trị lao. PZA là thuốc hàng đầu khi thêm vào phác đồ cùng với isoniazid, ethambutol, rifampicin, streptomycin trong điều trị lao nhạy cảm hay đề kháng. Pyrazinamid ít độc và hiệu quả hơn nhiều thuốc chống lao khác như aminosalicylic acid, capreomycin, cycloserin, ethionamid, and kanamycin. PZA được FDA cho phép sử dụng 1955.
Cơ chế tác động. Cơ chế tác động chính xác của pyrazinamid hiện nay chưa biết. M.
tuberculosis nhạy cảm giải phóng pyrazinamidase, enzym này biến PZA thành acid pyrazinoic (POA). POA có thể đóng vai trò trong tác dụng sinh học.Trên In vitro đã thấy POA làm giảm pH ở dưới pH cần thiết cho sự phát triển của M. tuberculosis. Cơ chế tác động của chất mẹ chưa được làm sáng tỏ. Pyrazinamid kìm khuẩn hay diệt khuẩn tùy vào nồng độ thuốc tại sang thương và sự nhạy cảm của vi khuẩn. Pyrazinamid có hiệu quả nhất với dạng BK trong thực bào. M. tuberculosis là vi khuẩn duy nhất mà có tác dụng
Chỉ định
Chuyên trị lao trong giai đoạn đầu thường với vai trò chống tái phát trong các phác đồ.
Chỉ dùng trong sự phối hợp với thuốc chống lao khác. Bị đề kháng nhanh chóng.
Tác dụng phụ
Các thuốc kháng lao - phong
118
Chủ yếu ở gan nên không dùng cho người yếu gan. Ngoài ra có thể gây ức chế thải trừ acid uric, đau khớp, sốt, buồn nôn, nôn
Dạng dùng Viên 500mg Liều dùng
20-35mg/kg/24 giờ
ETHAMBUTOL HYDROCLORID
C10H24N2O2 . 2HCl P.t.l: 277,23 Tên khoa học. 2,2’-(1,2-Ethandiyldiimino)bis-1-butanol
Tính chất
Bột kết tinh trắng , hầu như không mùi. Tan trong cloroform, methylen clorid; kém tan hơn trong benzen; hơi tan trong nước. Dạng muối HCl dễ tan trong nước
Nhiệt độ nóng chảy. 87.5-88.8oC . [] D 25 +13,7o (c = 2 trong nước).
Phản ứng với CuSO4 trong NaOH cho màu xanh Phản ứng của HCl
Kiểm nghiệm Định tính
Phổ IR và các phản ứng trên.
Định lượng
Định lượng môi trường khan: chuẩn độ bằng HClO4 0,1N trong môi trường acid acetic băng và thủy ngân acetat chỉ thị tím tinh thể.
Tác động dược lý
Ethambutol được dùng điều trị nhiễm mycobacteria: M. tuberculosis; M. bovis; M.
marinum; M. kansasii, M. avium, M. fortuitum, M. intracellulare. Nó thường dùng phối hợp vơi isoniazid, pyrazinamid. Nó có tác dụng cả trên chủng đã đề kháng INH.
Ethambutol được FDA cho sử dụng 1967. Ethambutol được dùng bằng đường uống Cơ chế tác động. Ethambutol chủ yếu là kìm khuẩn tuy rằng ở liều cao nó có thể diệt khuẩn. Cơ chế chính xác hiện nay chưa rõ nhưng người ta biết rằng Ethambutol ức chế tổng hợp ARN, kết quả là ức chế chuyển hóa và phân chia tế bào. Ethambutol chỉ có tác dụng vào giai đoạn phân chia tế bào. Không có đề kháng chéo giữa ethambutol và các thuốc lao khác.
Tác dụng phụ. Ít tác dụng phụ , có thể gây đau đầu, đau khớp, đau bụng. Phản ứng phụ quan trọng nhất là trên thần kinh thị giác dẫn đến không phân biệt được màu xanh, đỏ.
Không thận trọng ( ngừng thuốc ) có thể dẫn tới mù. Không nên dùng cho trẻ em.
Có thể tăng tích lũy acid uric Chỉ định
C2H5 C NH CH2OH H
CH2 CH2 NH C C2H5 H CH2OH
. 2HCl
119
Chuyên dùng phối hợp với các thuốc chống lao khác trong các phác đồ trị lao Chống chỉ định
Bệnh gut, trẻ em , bệnh nhân bị bệnh thận Tương tác thuốc
Các thuốc chứa nhôm như các thuốc kháng acid dạ dày làm giảm độ hấp thu ethambutol do tạo phức chelat. Nên dùng cách nhau ít nhất 3- 4 giờ.
H3CH2C H
NH CH2 CH2 NH CH2CH3 CH2OH H
M
CH2OH
Dạng dùng viên 100, 400mg Liều dùng 15mg/kg/ngày
RIFAMPICIN
C43H58N4O12 P.t.l: 822,95
Tên khoa học.3-[[(4-Methyl-1-piperazinyl)imino]methyl]rifamycin 5,6,9,17,19,21- hexahydroxy-23-methoxy-2,4,12,16,18,20,22-heptamethyl-8-[ N- (4-methyl-1-pipe - razinyl)form imidoyl]-2,7-(epoxypentadeca[1,11,13]trienimino)naphtho[2,1- b ]furan- 1,11(2 H )-dion 21-acetat
Tính chất
Bột kết tinh màu đỏ gạch đến đỏ nâu dễ tan trong cloroform, methanol, DMSO hơi tan trong aceton, ethanol, ether, tetraclorid. và nước. Rất bền trong DMSO, khá bền trong nước.
Phân hủy ở 183-188oC.
UV max (pH 7.38): 237 , 255 , 334 , 475 nm Kiểm nghiệm
Định tính
IR, UV (max 237, 254, 334, 475 nm )
O
CH3 OH NH
O CH3 O H3CO
CH3OOC H3C
CH3 OH H3C
OH
CH3
O OH
H3C
OH
CH N N N CH3
Các thuốc kháng lao - phong
120
Trộn 25mg chế phẩm với 25ml nước thành hỗn dịch . Lọc và thêm vào dịch lọc 1ml dung dịch amonipersulfat 10% trong dung dịch đệm photphat pH=7 . Màu của dung dịch chuyển từ vàng cam tới đỏ tím.
Định lượng
Phương pháp đo phổ UV ở bước sóng 475nm.
Tác động dược lý
Rifampincin dùng đường uống và tiêm tĩnh mạch.
Rifampicin có tác dụng ức chế trên: Mycobacterium tuberculosis; M. bovis; M. kansasii;
M. marinum; M. leprae; M. avium, M. intracellulare, and M. fortuitum. Rifampin có hoạt tính rất mạnh trên Neisseria meningitidis, Staphylococcus aureus, Haemophilus influenza, Legionella pneumophila. Rifampincin cũng có tác dụng chống Chlamydia trachomatis .
Rifampicin được dùng trị lao được coi là thuốc tốt nhất hiện nay tuy nhiên nó cũng không bao giờ dùng một mình vì sự đề kháng phát triển nhanh chóng. Rifampicin cũng được dùng điều trị bệnh do Neisseria meningitidis; phòng chống H. influenzae type B;
điều trị cùi, các thể nhiễm trực khuẩn không điển hình, nhiễm tụ cầu. Rifampincin được FDA cho sử dụng 1971.
Cơ chế tác động. Rifampincin ức chế tổng hợp ARN vi khuẩn. Nó gắn trên ARN polymerase, bằng cách đó ức chế cản trở sự gắn enzym vào AND và ức chế sự sao chép ARN. Rifampin không gắn trên RNA polymerase ở tế bào người, vì thế sự tổng hợp ARN trên tế bào người không bị ảnh hưởng. Rifampincin kìm khuẩn hay diệt khuẩn phụ thuộc vào nồng độ thuốc và sự nhậy cảm của vi khuẩn.
Chỉ định
Bệnh lao các thể, các bệnh nhiễm khuẩn nặng, dự phòng viêm màng não, trị phong Tác dụng phụ
Khi điều trị bằng rifampicin có thể làm tăng các test chức năng gan (SGOT, SGPT, bilirubin và phophat kiềm) và có thể gây viêm gan. Nên cần sử dụng thận trọng cho những ngừời có bệnh gan hay nghiện rượu. Nên thường xuyên thử chức năng gan trong khi dùng thuốc. Không dùng cho bệnh nhân nhậy cảm rifampicin và cả rifambutin ( dẫn chất rifampicin) vì có sự nhạy cảm chéo.
Rifampicin có thể làm các dịch như nước tiểu , nước bọt, nước mắt có màu đỏ cần thông báo cho bệnh nhân trước. Rifampicin cũng độc với tủy sống.
Rifampicin có thể dùng trị lao cho phụ nữ có thai nhưng cũng cần theo dõi đề phòng những nguy cơ có thể xảy ra. Rifampicin khuếch tán vào sữa mẹ nhưng những ảnh hưởng trên trẻ sơ sinh chưa thấy.
Tương tác thuốc
Rifampicin có tác động trên hệ thống enzym cytocrome P-450 ở gan và do đó có thể làm giảm nồng độ và hiệu lực của những thuốc sau:
Chloramphenicol, corticosteroid, cyclosporin, diazepam và các benzodiazepam khác, digoxin, diltiazem, disopyramid, estrogen, methadone, metoprolol, mexilentin, sulfonylure, propranolol, quinidin, theophyllin...Liều lượng những thuốc này cần phải điều chỉnh cho thích hợp. Rifampicin làm tăng chuyển hóa INH ở gan.
121
Rifampicin có thể giảm nồng độ fluconazol, iconazol và ketoconazol do làm tăng thải trừ các chất này. Rifampicin tăng chuyển hóa AZT ở gan trong điều trị HIV. Nên cần cảnh giác khi sử dụng rifampicin cho những bệnh nhân HIV
Dạng dùng
Viên nang 150, 300mg Hỗn dịch uống 2%
Bột pha tiêm 600mg /lọ Liều dùng
Trị lao:Người lớn : 600mg ngày uống 1 lần cách xa bữa Trẻ em : Uống hỗn dịch tùy theo tuổi:
0-1 tháng tuổi 10mg/kg/1lần / ngày 1-7 tuổi: 100mg/5kg/ 1lần / ngày Trên 7 tuổi: Uống như người lớn
Dạng tiêm được pha trong dung môi đi kèm và pha trong dung dịch glucose 5% tiêm tĩnh mạch chậm. Liều như liều uống
Dự phòng viêm màng não: 600mgx2 lần / ngày