Cập nhật chẩn đoán, điều trị viêm kẽ ống thận

CHUYÊN ĐỀ CẬP NHẬT KHÁI NIỆM, NGUYÊN NHÂN VÀ CHẨN ĐOÁN VIÊM MÔ KẼ ỐNG THẬN ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm ống thận kẽ (TIN) là nguyên nhân thường gặp của chấn thương thận cấp tính (AKI) có thể dẫn đến bệnh thận mãn.

CHUYÊN ĐỀ CẬP NHẬT KHÁI NIỆM, NGUYÊN NHÂN VÀ CHẨN ĐOÁN VIÊM MÔ

KẼ ỐNG THẬN ĐẶT VẤN ĐỀ

Viêm ống thận kẽ (TIN) là nguyên nhân thường gặp của chấn thương thậncấp tính (AKI) có thể dẫn đến bệnh thận mãn tính (CKD) TIN có liên quan đến sựxâm nhập qua trung gian miễn dịch của các tế bào viêm ở kẽ thận, có thể tiến triểnthành xơ hóa Bệnh nhân thường có các triệu chứng không đặc hiệu, dẫn đến việcchẩn đoán và điều trị bệnh bị chậm trễ

Các phản ứng viêm kẽ cấp tính có liên quan đến tổn thương ống kẽ thận, dẫnđến AKI liên quan đến TIN Nhu cầu trao đổi chất cao của ống kẽ thận khiến nóđặc biệt dễ bị tổn thương vì tình trạng viêm và phù nề liên quan làm ảnh hưởng đếnlưu lượng máu đến thận, gây giảm tốc độ lọc cầu thận (GFR)[13] Trong một sốtrường hợp, tổn thương có thể dẫn đến xơ hóa Phù kẽ và thâm nhiễm tế bàolympho và tương bào, cũng như chức năng ống thận kém trong TIN cấp tính, gây

ra giảm GFR Trong TIN mãn tính, xơ hóa mô kẽ (trái ngược với phù nề) gây ragiảm GFR Nếu kéo dài, các phản ứng viêm kẽ cấp tính có thể dẫn đến tích tụ chấtnền ngoại bào gây suy giảm chức năng thận không hồi phục với xơ hóa mô kẽ vàteo ống thận[25]

Viêm thận kẽ được quan sát thấy ở 1–7% trong tất cả các sinh thiết đượcthực hiện trên toàn thế giới và lên đến 27% khi xem xét các sinh thiết được thựchiện để điều tra tổn thương thận cấp tính (AKI) Tỷ lệ mắc bệnh viêm thận kẽ cấptính (AIN) đang gia tăng theo thời gian, chủ yếu ở những bệnh nhân lớn tuổi.[8]

Tỷ lệ toàn cầu của TIN cấp tính là 1 đến 3% trong số tất cả các sinh thiết thận Tỷ

lệ chung của TIN cấp tính tăng lên 15-27% khi phân tích chỉ ở các đối tượng có

biểu hiện AKI[21] Phân tích từ những trường hợp sinh thiết thận từ 120 bệnh viện

ở Tây Ban Nha khẳng định 2,7% TIN cấp tính và 17% trong số đó phức tạp thànhtổn thương thận cấp tính Khi chỉ phân tích bệnh nhân AKI, tỷ lệ lưu hành đã tănglên 13% ở Tây Ban Nha, tương tự như các nơi khác [26] Trong nghiên cứu này,phần lớn bệnh nhân là người lớn và người già, chỉ có 5% là trẻ em, nam (53%) sovới nữ (47%) Có sự gia tăng tỷ lệ mắc TIN từ 3% lên đến hơn 12% ở người lớntuổi, chủ yếu là do việc sử dụng kháng sinh và NSAID ngày càng tăng trong nhómdân số đó Có rất nhiều các nguyên nhân gây nên viêm mô kẽ ống thận, sự khácnhau về tỷ lệ gây bệnh của các nguyên nhân được báo cáo ở nhiều nghiên cứu.Triệu chứng cho TIN không đặc hiệu thường nhầm lẫn với các bệnh khác Tiêuchuẩn vàng để chẩn đoán TIN là sinh thiết thận, tuy nhiên, phương pháp này chưađược áp dụng nhiều do tính xâm lấn cao, đòi hỏi kỹ thuật chính xác, không triểnkhai rộng rãi Việc chẩn đoán và điều trị sớm TIN, nhất là các trường hợp TIN cấptính do có thể chuyển sang mạn tính, khi đó sự phục hồi không còn Do vậy, em

thực hiện chuyên dề:”Cập nhật định nghĩa, nguyên nhân và chẩn đoán viêm mô

kẽ ống thận” nhằm hai mục tiêu:

1 Cập nhật định nghĩa, căn nguyên viêm kẽ ống thận

2 Cập nhật các phương pháp chẩn đoán bệnh này

và môi trường có thể gây ra hoặc góp phần phát triển TIN Các khía cạnh đặc biệtcủa chẩn đoán mô học (tức là u hạt) hoặc bệnh hệ thống liên quan có thể giúp xácđịnh nguyên nhân cơ bản TIN chiếm 2% các mẫu sinh thiết thận tự nhiên và lênđến 27 % các trường hợp bệnh thận không rõ nguyên nhân ở bệnh nhân trưởngthành[3] Ở trẻ em, TIN (cả cấp tính và mãn tính) chiếm 1-7% chẩn đoán mô họctrong sinh thiết thận [5].

Việc mô tả bệnh viêm mô kẽ ống thận đã được Councilman mô tả lần đầutiên năm 1898 với định nghĩa: ‘Dịch tiết tế bào và chất lỏng trong mô kẽ’ khi ôngkiểm tra thận của bệnh nhân chết vì bệnh ban đỏ và bệnh bạch hầu[6] Đặc biệt,ông lưu ý rằng các cơ quan này vô trùng, do đó làm tăng khả năng xảy ra hiệntượng dị ứng Thực thể này được gọi là viêm thận ống kẽ thận cấp tính (ATIN) Sự

ra đời rộng rãi của sinh thiết thận qua da đã dẫn đến việc phát hiện ra những pháthiện tương tự liên quan đến suy thận liên quan đến thuốc, đặc biệt liên quan đếnviệc sử dụng penicillin và sulphonamide Kiểm tra mô học trong ATIN cho thấymột sự thâm nhiễm, phần lớn bao gồm các tế bào T, cùng với một số đại thực bào

và tế bào plasma Vì có một số bằng chứng về quá mẫn kiểu chậm ở da và dươngtính trong ống nghiệmcác xét nghiệm kích thích tế bào lympho để đáp ứng với cácloại thuốc nghi ngờ, căn nguyên được cho là do trung gian miễn dịch Điều này

được minh họa bằng sự tái phát nhanh chóng của bệnh khi vô tình tái phát ATINliên quan đến thuốc, một biểu hiện rõ ràng của phản ứng trí nhớ miễn dịch

Phù kẽ và thâm nhiễm tế bào lympho và tương bào, cũng như chức năng ốngthận kém trong TIN cấp tính, gây ra giảm GFR Trong TIN mãn tính, xơ hóa mô kẽ(trái ngược với phù nề) gây ra giảm GFR Nếu kéo dài, các phản ứng viêm kẽ cấptính có thể dẫn đến tích tụ chất nền ngoại bào gây suy giảm chức năng thận khônghồi phục với xơ hóa mô kẽ và teo ống thận Ban đầu các đại thực bào có thể giúpsửa chữa tổn thương cấp tính, nhưng cuối cùng có thể góp phần gây viêm và sảnxuất các cytokine gây xơ Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng yếu tố tăng trưởng biếnđổi cytokine-beta (TGF-β) có thể làm trung gian cho các phản ứng xơ hóa trong) có thể làm trung gian cho các phản ứng xơ hóa trong

mô kẽ ống thận Tổn thương ống có thể làm giảm số lượng nephron chức năng,cuối cùng dẫn đến siêu lọc và kiệt sức của các nephron còn lại dẫn đến CKD [13]

Sinh lý bệnh của TIN do thuốc được cho là qua trung gian miễn dịch và liênquan đến phản ứng dị ứng Có năm khái niệm ủng hộ quan điểm này: (1) TIN chỉxảy ra ở một tỷ lệ nhỏ những người dùng một loại thuốc nhất định; (2) Không phụthuộc vào liều lượng; (3) Bệnh nhân xuất hiện các biểu hiện toàn thân của phảnứng quá mẫn; (4) TIN có thể tái phát sau khi tiếp xúc lại với thuốc; và (5) Bạch cầu

ái toan thường xuất hiện trên sinh thiết thận Quá trình này có khả năng liên quanđến miễn dịch tế bào, vì hiếm khi có sự lắng đọng miễn dịch được ghi nhận bằngphương pháp miễn dịch huỳnh quang trên sinh thiết thận ở bệnh nhân mắc TIN

2 Căn nguyên

TIN có nhiều nguyên nhân, bao gồm liên quan đến thuốc, nhiễm trùng, hệthống, tự miễn dịch, di truyền và vô căn Nguyên nhân quan trọng nhất là do thuốc(kháng sinh beta-lactam, sulphonamid, thuốc ức chế bơm proton, 5-aminosalicylat,rifampicin và NSAID) chiếm từ 50% đến 80%, đôi khi lên đến 92% tổng số trườnghợp, vô căn 8%, và 15% khác Nguyên nhân phổ biến nhất trong số các loại thuốc

là NSAID (44%), tiếp theo là kháng sinh (33%) và thuốc ức chế bơm proton (7%).[3]

* Thuốc:

Nguyên nhân phổ biến nhất của TIN có liên quan đến thuốc hoặc phơi nhiễmthuốc[1] Nhiều loại thuốc có liên quan, trong đó kháng sinh beta-lactam và thuốcchống viêm không steroid (NSAID) là phổ biến nhất và có biểu hiện TIN cổ điển.Biểu hiện liên quan đến việc sử dụng rifampin là duy nhất và có thể đi kèm với cáctriệu chứng khởi phát đột ngột và kết quả sinh thiết thận từ TIN cấp tính cổ điểnđến hoại tử ống cấp tính [10] Nhìn chung, TIN do thuốc đã được ghi nhận ở 7-27% bệnh nhân trưởng thành mắc AKI không thiểu niệu hoặc thiểu niệu không giảithích được [19]

Bảng 1 Một số thuốc liên quan tới viêm kẽ ống thận (TIN)

Kháng sinh NSAID Lợi tiểu Thần kinh,

Ketorolac Thiazide Lamotrigine Azathioprin

m

Thuốc chống độngkinh

Hình 1 Phát hiện bằng kính hiển vi ánh sáng của sinh thiết thận Sinh thiết thận cho thấy thâm nhiễm viêm kẽ và mỏng biểu mô ống thận (nhuộm

Hình 3 Hóa mô miễn dịch cho thấy biểu hiện CD3 trong mô kẽ và mũi tên cho thấy sự thâm nhiễm trong biểu mô ống Nhuộm CD20 và CD68 không cho thấy

sự xâm nhập so với nhuộm CD3 ( a – c ) CD4 và CD8 được thể hiện như nhau

( d , e )

* Nhiễm trùng:

Nguyên nhân truyền nhiễm của TIN bao gồm virus, vi khuẩn, nấm hoặc kýsinh trùng [7] TIN đã được báo cáo là nguyên nhân hàng đầu thứ ba gây rối loạnchức năng mảnh ghép ở bệnh nhân ghép thận TIN ở những người nhận ghép thận

bị ức chế miễn dịch chủ yếu liên quan đến các nguyên nhân nhiễm trùng, bao gồmvirus polyoma hoặc cytomegalovirus, và không may là có thể dẫn đến tăng nguy

cơ thải ghép sau đó [22] TIN liên quan đến nhiễm virus polyoma đã được báo cáo

có liên quan đến suy giảm miễn dịch nguyên phát Những người được ghép tủyxương có nguy cơ bị TIN hoại tử do adenovirus gây ra, và những bệnh nhân mắcbệnh thận liên quan đến HIV có thể có một thành phần của TIN [4] Nhiễm trùngEpstein-Barr có liên quan đến TIN với hội chứng viêm màng bồ đào (TINU) ở trẻ

em và người lớn Trong số các bệnh nhiễm trùng khác liên quan đến TIN làMycoplasma pneumoniae, Yersinia pseudotuberculosis và Leptospira shermani.[33]

* Bệnh hệ thống, tự miễn dịch

TIN đã được mô tả có liên quan đến các tình trạng viêm toàn thân như bệnhviêm ruột, hội chứng TINU, bệnh sacoit, bệnh lupus ban đỏ hệ thống (SLE) vàbệnh Sjögren Bệnh tự miễn đa cơ quan phức hợp miễn dịch liên quan đến IgG4(MAD) cũng có liên quan đến sự phát triển của TIN với thâm nhiễm kẽ tế bàoplasma dương tính IgG4 và lắng đọng C3[32] Viêm tụy tự miễn dịch nằm trongphổ của MAD liên quan đến IgG4 trong đó TIN là một phần của biểu hiện bệnh

Trong các tình trạng liên quan đến IgG4, tình trạng giảm bổ sung máu vàlắng đọng C3 ở kẽ thường được quan sát thấy cùng với nồng độ IgG và IgE trong

huyết thanh tăng cao Ngược lại, TIN qua trung gian phức hợp miễn dịch giảm bổthể được mô tả trong bối cảnh suy thận tiến triển, tăng bạch cầu ái toan, bạch cầu áitoan niệu và giảm bạch cầu lympho và được đặc trưng bởi thâm nhiễm kẽ tế bàoplasma gần như không kèm theo bất kỳ biểu hiện ngoài thận nào Mặc dù có tìnhtrạng giảm bổ sung trầm trọng, bổ thể C3, C4 hoặc C1q không có trong phức hợpmiễn dịch ống kẽ thận [31] TIN cũng đã được mô tả ở những bệnh nhân có khángthể kháng màng đáy ống thận Thông thường, TIN không được công nhận trongcác tình trạng viêm này và được chẩn đoán muộn hơn trong quá trình điều trị bệnh.

* Di truyền:

Một số yếu tố di truyền có liên quan đến sự phát triển của TIN Khángnguyên TIN (TIN-ag) là protein màng đáy ma trận ngoại bào và là kháng nguyênđích trong TIN qua trung gian kháng thể kháng thể kháng màng đáy kháng ống[14] Việc xóa gen TIN-ag hTIN-ag khu trú trên nhiễm sắc thể số 6 dẫn đến phá vỡcấu trúc và chức năng của biểu mô ống kẽ và màng đáy Ngoài ra, Tổ chức Cảithiện Kết quả Toàn cầu về Bệnh thận (KDIGO) đã công bố một báo cáo đồngthuận mô tả bệnh thận ống kẽ thận nhiễm sắc thể thường chiếm ưu thế [29] Chođến nay, bốn gen nguyên nhân, Uromodulin , Renin , yếu tố hạt nhân tế bào gan 1B

và Mucin-1đã được xác định [9] Đây là một nhóm các rối loạn dẫn đến xơ hóa ống

kẽ thận tiến triển, một dạng TIN mãn tính chắc chắn dẫn đến bệnh thận giai đoạncuối

III.Chẩn đoán viêm mỗ kẽ ống thận

gồm phát ban, đau khớp và sốt, nhưng chỉ có 5-10 % bệnh nhân có tất cả các biểuhiện này Trong một nghiên cứu toàn diện về TIN cấp tính, ở thời điểm hiện tại,15% bệnh nhân có phát ban, 27,3 % có sốt, 23 % có tăng bạch cầu ái toan và chỉ 10

% có cả ba dấu hiệu [2]

Trong một nghiên cứu hồi cứu, tổn thương thận cấp tính do thuốc ban đầukhông biểu hiện thiểu niệu, nhưng khi bệnh nặng hơn và tiến triển, thiểu niệu đượcghi nhận ở 51% và đau khớp ở 45% Sốt có thể không có trong TIN do thuốc, baogồm NSAID và beta-lactam, nhưng có thể xuất hiện ở 50 đến 100% trường hợpTIN do methicillin Sốt nhẹ hoặc tăng đột ngột và thường xuất hiện trong vòng haituần điều trị nhưng xuất hiện sớm ngay sau vài giờ hoặc vài ngày trong trường hợptái nhiễm Khoảng 75% người dùng beta-lactam có biểu hiện đái máu, bạch cầuniệu và protein niệu Khoảng 2/3 bệnh nhân sử dụng rifampicin có liên quan đếngiảm tiểu cầu, viêm gan, thiếu máu tán huyết và tổn thương tế bào ống lượn gầndẫn đến đường niệu Đau cơ, mệt mỏi, sụt cân, chán ăn và đau đầu là những triệuchứng không đặc hiệu phổ biến

Sự xâm nhập của các tế bào viêm vào ống kẽ thận có thể gây phù nề và gâyđau đớn cho bao thận, dẫn đến đau bụng, hông hoặc đau thắt lưng Do đó, thậntrong TIN thường được tìm thấy có kích thước bình thường hoặc to ra với độ hồi

âm vỏ tăng lên bằng siêu âm Nếu liên quan đến thuốc, TIN có thể biểu hiện trongkhoảng từ 1 đến 3 tuần sau khi tiếp xúc với thuốc trong hầu hết các trường hợp[28], với biểu hiện trung bình khoảng 10 ngày sau khi tiếp xúc ngoại trừ trườnghợp tiếp xúc với rifampin khi biểu hiện có thể nhanh hơn nhiều, như đã mô tả ởtrên

Các đặc điểm có thể phát hiện được của hội chứng thận hư, chẳng hạn nhưbọng mặt và phù bàn đạp, đôi khi cũng được phát hiện Khi khám lâm sàng phátban da ở dạng sởi, dát sẩn, đỏ da và hoại tử biểu bì có thể biểu hiện rõ Những phát

ban này là những biểu hiện ngoài thận rất đa dạng, phổ biến hơn ở những tác nhângây ra phản ứng quá mẫn cảm, chẳng hạn như penicillin, sulfonamid, phenytoin vàallopurinol.

Hình 4 Phát ban do thuốc ở bệnh nhân bị viêm kẽ ống thận

Ở những bệnh nhân mắc TIN thứ phát sau các bệnh truyền nhiễm, các biểuhiện ngoài thận biểu hiện bởi nhiễm trùng tiềm ẩn Các dấu hiệu lâm sàng thườngđịnh hướng chẩn đoán bệnh nhân rối loạn chức năng thận cấp đối với TIN (phátban dát sẩn, đau khớp, tăng bạch cầu ái toan) là không phổ biến hoặc không có vàđiều này cũng đúng ở những bệnh nhân mắc AIN vô căn Hội chứng TINU (viêm

mô kẽ ống thận màng bồ đào) được đặc trưng bởi TIN kèm theo viêm màng bồ đàotrước hai bên có thể xảy ra trước, đồng thời hoặc sau rối loạn chức năng thận

3.2 Cận lâm sàng

Chẩn đoán viêm thận kẽ có thể bị trì hoãn do các triệu chứng không đặchiệu Việc phân biệt TIN cấp tính và mãn tính là một thách thức, và điều quantrọng không kém là tách biệt TIN khỏi các nguyên nhân gây bệnh thận khác, chẳnghạn như viêm cầu thận và hoại tử ống thận cấp tính vì điều trị và tiên lượng là khácnhau Đánh giá lâm sàng, kết quả xét nghiệm và xét nghiệm hình ảnh là cách tiếpcận của các bác sĩ lâm sàng để chẩn đoán

3.2.1 Sinh thiết thận

Quan sát mô bệnh học sau khi sinh thiết thận là chẩn đoán xác định duy nhất

và là tiêu chuẩn vàng cho TIN, cho thấy các tế bào viêm khu trú hoặc lan tỏa đặctrưng (tế bào lympho, tế bào plasma, bạch cầu trung tính, bạch cầu ái toan, tế bàomô) thâm nhiễm, phù nề và xơ hóa cùng với viêm ống thận Người ta phải luôn có

sự nghi ngờ cao về nguyên nhân TIN gây ra suy thận ở bất kỳ bệnh nhân nào cóchức năng thận suy giảm Đôi khi, thành phần của các tế bào viêm có thể chỉ ranguyên nhân cơ bản, chẳng hạn như bạch cầu ái toan chiếm ưu thế trong TIN dothuốc gây ra, với một số trường hợp ngoại lệ như NSAID không thấy bạch cầu áitoan và cần nhớ rằng TIN do thuốc có thể chứa tất cả các loại tế bào viêm khác.Ngoài ra, biểu hiện mô học của viêm ống thận và thoái hóa tế bào ống thận hỗ trợbằng chứng cho chẩn đoán TIN [20]

Thâm nhiễm kẽ chủ yếu bao gồm các tế bào lympho (tế bào CD4+ T là loạiphong phú nhất), đại thực bào, bạch cầu ái toan và tế bào plasma U hạt kẽ có thểđược quan sát thấy trong một số trường hợp TIN do thuốc, nhưng khả năng mắcbệnh sacoit , bệnh lao và một số bệnh nhiễm trùng khác phải được chú ý và loạitrừ

Hình 5 Thâm nhiễm viêm kẽ trong một trường hợp viêm thận kẽ cấp tính do thuốc

Kết quả của các nghiên cứu miễn dịch huỳnh quang là âm tính ở hầu hết cácbệnh nhân, mặc dù đôi khi có thể quan sát thấy lắng đọng IgG hoặc bổ thể dạng hạthoặc tuyến tính dọc theo tiêu bản Phát hiện hiếm hoi về sự lắng đọng tuyến tínhđồng nhất của IgG dọc theo tiêu bản là dấu hiệu cho thấy các kháng thể chống lạicác kháng nguyên của mô, nhưng nó cũng đã được mô tả trong một số trường hợpTIN do thuốc Kính hiển vi điện tử cho thấy các tổn thương không đặc hiệu Ởnhững bệnh nhân bị TIN do NSAID gây ra kèm theo hội chứng thận hư , người taquan sát thấy sự thoái hóa lan tỏa của quá trình chân tế bào [23]

Những thay đổi xơ hóa có thể được nhìn thấy trong vòng 7-10 ngày kể từ khibắt đầu quá trình viêm và chúng tiến triển thành xơ hóa mô kẽ tiến triển kèm theoteo ống thận trừ khi nhanh chóng ngừng thuốc vi phạm hoặc bắt đầu điều trị bằngsteroid