CHUYÊN ĐỀ CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ HỌNG MIỆNG ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư miệnh họng (Phân loại quốc tế về bệnh tật, tái bản lần thứ 10, mã số C00–C14) là một mối lo ngại nghiêm trọng về sức khỏe cộng đồn.
Trang 1CHUYÊN ĐỀ CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ HỌNG MIỆNG
ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư miệnh họng (Phân loại quốc tế về bệnh tật, tái bản lần thứ 10, mã số: C00–C14) là một mối lo ngại nghiêm trọng về sức khỏe cộng đồng toàn cầu Những bệnh ung thư họng miệng là loại ung thư phổ biến thứ sáu trên toàn thế giới[30] Năm 2008, ước tính có khoảng 260.000 ca ung thư khoang miệng và 136.000
ca ung thư hầu họng trên toàn cầu, với khoảng 2/3 xảy ra ở các nước đang phát triển [16] Tại Hoa Kỳ, ước tính có 41.380 người mới được chẩn đoán và 7890 người chết vì những bệnh ung thư này vào năm 2013 [26]
Vùng đầu và cổ bao gồm khoang miệng, hầu, thanh quản, khoang mũi và cácxoang cạnh mũi Thuật ngữ “khoang miệng” thường đề cập đến môi, 2/3 trước củalưỡi, niêm mạc má và môi, nướu, vòm miệng cứng, đệm sau hàm và sàn miệng.Hầu bao gồm vòm họng, hạ hầu và hầu họng với thuật ngữ “hầu họng” thường đềcập đến 1/3 sau của lưỡi, vòm miệng và amidan lưỡi, vòm miệng mềm và thànhsau họng Phần lớn (>90%) ung thư khoang miệng và hầu họng là ung thư biểu mô
tế bào vảy [16] Sử dụng thuốc lá và rượu là những yếu tố nguy cơ chính đượcchấp nhận và ghi nhận đối với ung thư khoang miệng Tuy nhiên, vai trò của chúngnhư là yếu tố nguy cơ đối với bệnh ung thư họng miệng chưa rõ ràng Trong 30năm, tỷ lệ mắc ung thư khoang miệng ở Hoa Kỳ đã giảm cùng với việc giảm hútthuốc lá và uống rượu [27] Ngược lại, tỷ lệ mắc ung thư họng miệng đã tăng lêntrong cùng khoảng thời gian cho thấy rằng các yếu tố rủi ro khác độc lập với cácyếu tố truyền thống có thể đang diễn ra Thật vậy, vi rút gây u nhú ở người (HPV)
đã được phát hiện là yếu tố căn nguyên chính liên quan đến ung thư họng miệng.Với các nghiên cứu gần đây ở Bắc Mỹ đã phát hiện ra vi rút HPV ở 80% trườnghợp ung thư họng miệng [15]
Trang 2Ung thư miệng chiếm gần 30% các khối u ác tính ở đầu và cổ (H&N) Ungthư miệng được cho là phát sinh trong các tổn thương tiền ung thư trải qua quátrình biến đổi ác tính Tổn thương tiền ung thư miệng bao gồm bạch sản (mảngtrắng) và hồng cầu (mảng đỏ), được coi là thuật ngữ lâm sàng Ung thư miệng cónhiều khả năng xảy ra ở những người có tổn thương tiền ung thư hơn so với nhữngngười bình thường Thật không may, ung thư miệng tiếp tục được chẩn đoán chủyếu ở giai đoạn tiến triển, khiến bệnh nhân có ít cơ hội sống sót hơn Trong nhiềuthập kỷ, tỷ lệ sống sót của bệnh ung thư miệng vẫn ổn định ở mức 50–60%, mặc
dù có một số tiến bộ trong quản lý ung thư Phát hiện muộn ung thư miệng có thểdẫn đến chất lượng cuộc sống kém, hậu quả tâm lý xã hội sâu sắc và các biếnchứng ở vùng H&N sau các phương pháp điều trị thông thường, chẳng hạn nhưphẫu thuật triệt để, xạ trị và hóa trị Bằng chứng đã chỉ ra mối tương quan chặt chẽgiữa việc phát hiện ung thư miệng muộn và chất lượng cuộc sống kém so vớinhững bệnh nhân được chẩn đoán ở giai đoạn đầu [17] Hơn nữa, phát hiện sớmung thư miệng giúp điều trị ít tốn kém hơn cho gia đình và hệ thống chăm sóc sứckhỏe so với các trường hợp được chẩn đoán ở giai đoạn tiến triển Do đó, em thựchiện chuyên đề:”Chẩn đoán và điều trị ung thư họng miệng” nhằm hai mục tiêu:
1 Lâm sàng, cận lâm sàng chẩn đoán ung thư họng miệng
2 Điều trị ung thư họng miệng
Trang 3NỘI DUNG
I Dịch tễ và gánh nặng ung thư họng miệng
Ung thư miệng và hầu họng vẫn là một vấn đề sức khỏe cộng đồng quantrọng trên toàn cầu, với khoảng 657 000 ca mắc mới được báo cáo mỗi năm và hơn
330 000 ca tử vong.[23] Năm 2019, 53 000 người Bắc Mỹ được chẩn đoán mắcbệnh ung thư miệng và hầu họng (OPC), khiến hơn 9750 người tử vong Báo cáoThống kê Ung thư Canada năm 2019 ước tính rằng 5300 người Canada sẽ đượcchẩn đoán mắc bệnh ung thư miệng (3700 nam và 1600 nữ), trong đó 1480 ngườichết (1050 nam và 430 nữ)[2] Ung thư miệng phổ biến gấp 3 lần ung thư cổ tửcung và gần gấp đôi ung thư gan Mặc dù có bằng chứng hiện có chỉ ra rằng việcphát hiện sớm các tổn thương tiền ung thư và giai đoạn đầu có thể cải thiện đáng
kể tỷ lệ sống sót và chất lượng cuộc sống của bệnh nhân ung thư miệng, nhưng vẫn
có 3 người chết vì ung thư miệng mỗi ngày ở Canada Alberta đứng thứ 4, sauOntario, Quebec và British Columbia, về tỷ lệ mắc ung thư miệng và tỷ lệ tử vongliên quan giữa các tỉnh và vùng lãnh thổ của Canada
Trong lịch sử, nam giới người Mỹ gốc Phi có tỷ lệ mắc ung thư họng miệngcao hơn so với những người da trắng [29] Tuy nhiên, các nghiên cứu gần đây đãghi nhận những thay đổi trong phân bố theo chủng tộc/dân tộc Một nghiên cứu củaBrown và cộng sự đã khảo sát xu hướng chủng tộc/sắc tộc và giới tính đối với tỷ lệmắc ung thư ung thư họng miệng bằng cách sử dụng dữ liệu SEER 9 và 13 (1975–
1991 và 1992–2008) Trong giai đoạn 1992–2008, tổng tỷ lệ mắc bệnh đã giảmđáng kể đối với tất cả các nhóm chủng tộc/dân tộc-giới tính ngoại trừ nam giới datrắng, với xu hướng giảm mạnh được quan sát thấy ở người Mỹ gốc Phi [3] Pháthiện này chao thấy sự gia tăng đáng kể tỷ lệ mắc ung thư họng miệng ở nam giới
da trắng, trong khi tỷ lệ mắc các bệnh ung thư này giảm hoặc duy trì ổn định đốivới các nhóm chủng tộc/giới tính dân tộc khác
Trang 4Trong ung thư họng miệng, ung thư liên quan tới virus u nhú ở người (HPV)được chú ý hơn Các nhà lâm sàng thường chia ung thư họng miệng gồm: Ung thưhọng miệng có liên quan tới HPV (OPSCC) và ung thư họng miệng không liênquan HPV Các bệnh nhân ung thư âm tính với HPV tiên lượng tử vong cao hơncác bệnh nhân không có liên quan tới HPV [6] Hiện tại, ước tính có 29.000 trườnghợp OPC (ung thư họng miệng) mới liên quan đến HPV (chiếm 30% tổng số OPC)xảy ra hàng năm trên toàn thế giới [8] Với sự khác biệt rõ rệt giữa các vùng địa
lý OPC liên quan đến HPV đang gia tăng ở một số khu vực trên thế giới như Bắc
Mỹ và Bắc Âu, nơi hầu hết các trường hợp đều liên quan tới HPV Các xu hướngngày càng tăng được cho là có liên quan đến việc giảm hút thuốc và tăng số lượngbạn tình và thực hành tình dục bằng miệng [10] Vai trò của HPV trong OPC có ýnghĩa lâm sàng quan trọng do tính chất khác biệt và sự khác biệt rõ rệt về tiênlượng giữa bệnh nhân liên quan và không liên quan đến HPV Tuy nhiên, dịch tễhọc của bệnh ở miền nam châu Âu, nơi ước tính tỷ lệ nhiễm HPV hiện tại thấp vẫnchưa được nghiên cứu rộng rãi Ở Tây Ban Nha, chỉ có hai nghiên cứu về sự liênquan của HPV trong các trường hợp OPC được chọn [24] Khảo sát 788 bệnh nhânmắc OPC nguyên phát từ năm 1991 tới năm 2013 thấy rằng mức độ dương tínhkép đối với HPV-DNA/p16 INK4a là dấu ấn sinh học có độ chính xác chẩn đoán
và giá trị tiên lượng mạnh nhất đối với bệnh nhân OPC liên quan đến HPV và nhậnthấy tỷ lệ nhiễm HPV là 7,4% [20] Một nghiên cứu gần đây của Ý cũng đánh giávai trò của HPV ở những bệnh nhân mắc OPC mới được chẩn đoán trong giai đoạn2000–2018, báo cáo tỷ lệ mắc OPC do HPV gây ra là 32,3% và tỷ lệ mắc cao hơntrong những năm gần đây nhất [9]
Trang 5Hình 1 Bản đồ toàn cầu hiển thị tỷ lệ chuẩn hóa theo độ tuổi ước tính (ASR, trên 100.000) đối với tỷ lệ mắc bệnh vào năm 2020 theo quốc gia đối với từng giới tính (Các bản đồ cho thấy tỷ lệ mắc ung thư vòm họng (OPC) chuẩn hóa theo
độ tuổi trên 100.000 người-năm ở nữ giới ( A ) và nam giới ( B ) cho 185 quốc gia
hoặc vùng lãnh thổ vào năm 2020.)
II Chẩn đoán ung thư họng miệng
2.1 Định nghĩa ung thư họng miệng (Oropharyngeal cancer: OPC)
Hầu họng là phần giữa của hầu họng (cổ họng), phía sau miệng Họng là mộtống rỗng dài bắt đầu từ phía sau mũi và kết thúc ở nơi bắt đầu khí quản (khí quản)
Trang 6và thực quản (ống từ cổ họng đến dạ dày) Không khí và thức ăn đi qua hầu trênđường đến khí quản hoặc thực quản.
Hình 1 Giải phẫu hầu họng
Họng miệng trên giải phẫu gồm có: Khẩu cái mềm, thành bên và thành sau của họng, Amydal, 1/3 sau của lưỡi
Trang 7Hình 2 Giải phẫu họng miệng
Ung thư họng miệng là một loại ung thư đầu và cổ Đôi khi nhiều bệnh ungthư có thể xảy ra ở hầu họng và các bộ phận khác của khoang miệng, mũi, hầu,thanh quản (hộp giọng nói), khí quản hoặc thực quản cùng một lúc Hầu hết cácbệnh ung thư họng miệng là ung thư biểu mô tế bào vảy Các tế bào vảy là những
tế bào phẳng, mỏng lót bên trong hầu họng
2.2 Nguyên nhân ung thư họng miệng
Nguyên nhân của ung thư biểu mô hầu họng được phân loại thành hai loại,ung thư biểu mô liên quan đến HPV và không liên quan đến HPV Các nghiên cứuđoàn hệ ban đầu cho thấy khoảng 50% trường hợp ung thư vòm họng là do HPV,trong khi các nghiên cứu tiếp theo cho thấy HPV chiếm 70 đến 80% các trường
Trang 8hợp ở Bắc Mỹ và Châu Âu [22] Phân tích số liệu thống kê về ung thư trên toàn thếgiới từ năm 1983 đến năm 2002 đã phát hiện ra sự gia tăng đáng kể tỷ lệ mắc ungthư vòm họng ở nam giới ở các nước phát triển, với bệnh xảy ra ở độ tuổi trẻ hơn,phù hợp với vai trò của HPV [5]
Ung thư biểu mô tế bào vảy hầu họng liên quan đến HPV xảy ra ở nhữngbệnh nhân đã bị nhiễm vi rút u nhú ở người Trong số nhiều loại vi rút gây u nhú ởngười, HPV16 là loại phổ biến nhất được tìm thấy trong ung thư vòm họng [14].Trong một nghiên cứu kiểm soát trường hợp trên 132 bệnh nhân ung thư biểu mô
tế bào vảy ở đầu và cổ, các mẫu nước súc miệng có sẵn từ bộ sưu tập tiền cứutrước đó, thu được trung bình 3,9 năm trước khi chẩn đoán ung thư và được phântích để tìm vi-rút HPV HPV được xác định ở 5 trong số 25 bệnh nhân (20 phầntrăm) sau đó phát triển ung thư biểu mô hầu họng so với 1 trong số 75 đối chứngphù hợp không bị ung thư.[12]
Quan hệ tình dục bằng miệng và hôn hở miệng được coi là những lý do phổbiến nhất gây nhiễm trùng miệng HPV [25] Một nghiên cứu đã phân tích các mẫunước súc miệng để tìm sự hiện diện của HPV ở bệnh nhân ung thư vòm họng liênquan đến HPV và bạn tình lâu năm của họ Trong 164 bệnh nhân bị ung thư họngmiệng, HPV ở miệng được phát hiện ở 65% trường hợp và chủng HPV gây ung thưđược xác định ở 61%; 88 trong số 100 người dương tính với HPV gây ung thư cóHPV 16 Trong số 93 đối tác có sẵn để xét nghiệm, tỷ lệ nhiễm HPV chung là 4%
và chỉ một người nhiễm HPV 16 gây ung thư mà họ được tiếp xúc [7]
Mặt khác, hút thuốc lá và uống rượu đã được xác định rộng rãi là các yếu tốnguy cơ chính đối với ung thư biểu mô hầu họng không liên quan đến HPV [1]
Các yếu tố rủi ro khác ít phổ biến hơn bao gồm chế độ ăn ít rau và trái cây,nhai trầu, dinh dưỡng kém, hút cần sa, phơi nhiễm amiăng, một số đột biến gennhư đột biến P53 và đột biến CDKN2A (p16) [13] Tiền sử bệnh nhân bị ung thưđầu cổ
Trang 9Trong trường hợp OPSCC (ung thư biểu mô vảy họng miệng) liên quan đếnHPV, việc niêm mạc miệng tiếp xúc với nhiễm trùng HPV vẫn tồn tại và khôngđược loại bỏ Sự phơi nhiêm với HPV lâu dài này có thể dẫn đến một tổn thươngtiền ung thư có thể thoái triển hoặc không Nếu không, cuối cùng nó sẽ tiến triểnthành OPSCC xâm lấn Nhiễm trùng HPV dai dẳng có thể tiến triển thành ung thưxâm lấn trong vòng mười năm Tuy nhiên, phần lớn các bệnh nhiễm trùng này sẽkhỏi sau một đến hai năm[28]
Ở những bệnh nhân bị ảnh hưởng bởi ung thư biểu mô tế bào vảy hầu họng,
sự tích tụ của các thay đổi di truyền dẫn đến sự tiến triển từ loạn sản nhẹ và trungbình sang loạn sản nặng/ung thư biểu mô tại chỗ Tuy nhiên, trong hầu hết cáctrường hợp ung thư họng miệng dương tính với HPV, khối u bắt nguồn từ sâu bêntrong biểu mô hốc amidan Đây là lý do tại sao những bệnh ung thư này không thểnhìn thấy khi khi nội soi cũng như không thể nhận thấy bằng sinh thiết bề mặt
sự khác biệt về bệnh đi kèm do giảm tỷ lệ hút thuốc lá và uống rượu quá mức, có ýnghĩa lớn đối với khả năng điều trị, tiên lượng
+ Giới: Có một tỷ lệ lớn bệnh nhân nam ở những người bị ung thư họngmiệng liên quan đến HPV Trong cơ sở dữ liệu ICON-S, 84% bệnh nhân là namgiới; trong số những người bị ung thư vòm họng không liên quan đến HPV, 76% là
Trang 10nam giới Tỷ lệ nam:nữ có p[22]hần ít hơn trong các nghiên cứu khác, mặc dù giớitính nam vẫn chiếm ưu thế
+ Vị trí: Các khối u liên quan đến HPV chủ yếu phát sinh ở vùng amidan, gốc lưỡi hoặc vòm miệng mềm Tại sao vùng hầu họng dễ bị nhiễm HPV hơn các
vị trí khác ở đầu và cổ vẫn chưa rõ ràng Giống như cổ tử cung, vùng hầu họng dễ dàng tiếp cận với nhiễm trùng Amidan chứa những chỗ lõm sâu trên bề mặt niêm mạc được cho là có lợi cho việc bắt giữ và xử lý các kháng nguyên, điều này có thểtạo điều kiện thuận lợi cho virus tiếp cận các tế bào đáy
+ Có sự khác biệt giữa ung thư họng miệng liên quan tới HPV và không liênquan HPV Bệnh nhân mắc bệnh liên quan đến HPV ít có khả năng hút thuốc láhoặc uống rượu nhiều Tuy nhiên, số lượng bạn tình nhiều hơn và/hoặc tần suấtquan hệ tình dục bằng miệng cao hơn có thể làm tăng nguy cơ phát triển ung thưhầu họng liên quan đến HPV [11]
+ Khối u: Dấu hiệu biểu hiện phổ biến nhất đối với ung thư biểu mô tế bàovảy hầu họng liên quan đến HPV ở đầu và cổ là một khối cổ không có triệu chứngthường liên quan đến sự tham gia của hạch bạch huyết cổ
Hình 3 Khối u vùng họng miện phát hiện trên nội soi
Trang 11- Các triệu chứng lâm sàng khác:
Đau họng mãi không khỏi
Khó nuốt
Khó mở miệng hoàn toàn
Rắc rối khi di chuyển lưỡi
Giảm cân không rõ lý do
Đau tai
Một khối u ở phía sau miệng, cổ họng hoặc cổ
Một mảng trắng trên lưỡi hoặc niêm mạc miệng không biến mất
Ho ra máu
Hình 4 Khối u không đau vùng cổ cần loại trừ ác tính
2.4 Cận lâm sàng và thăm dò chức năng
2.4.1 Nội soi
Trang 12Nội soi trực tiếp linh hoạt của đường tiêu hóa trên hiện có sẵn ở hầu hết cácphòng khám tai mũi họng Nó rất quan trọng để đánh giá các giới hạn của sự lâylan, chẳng hạn như xâm lấn trực tiếp và thông qua vòm miệng mềm từ mặt trước ramặt sau, mức độ lan rộng dưới của các khối u thành bên hầu vào vòm họng và hốamydal, và sự lan rộng trên của ung thư amidan vào khoang sau mũi và nền sọ.
Nội soi phát hiện tổn thương chẩn đoán ung thư họng miệng ngày càng đượccải tiến, giúp cho việc chẩn đoán được chính xác hơn, tránh bỏ sót tổn thương,giảm tỷ lệ phát hiện bệnh ở giai đoạn muộn Mặc dù, việc chẩn đoán xác định vẫndựa trên mô bệnh học, vai trò của nội soi vẫn ngày càng được nâng cao
Một công nghệ nâng cao hình ảnh mới, không xâm lấn, hình ảnh dải hẹp(NBI), được phát triển vào năm 2003 NBI sử dụng ánh sáng phản xạ để hình dung
bề mặt cơ quan và tăng cường cấu trúc bề mặt và mô hình vi mạch biểu mô Tiệních của NBI để phát hiện ung thư thực quản và hầu họng đã được xác nhận trongmột nghiên cứu ngẫu nhiên, và công nghệ này được sử dụng rộng rãi như làphương thức chính để quan sát thực quản
Trang 13Hình 5 Hình ảnh dải hẹp của ung thư thực quản được chụp vào năm 2005
Cải tiến thứ hai là chức năng phóng đại Độ phóng đại cao hơn, 80 lần trởlên, được giới thiệu vào cuối những năm 1990, và công nghệ này đã lan rộng saukhi nó được kết hợp với NBI trong đầu những năm 2000
Trang 14Hình 6 Hình ảnh phóng đại của ung thư thực quản được chụp vào năm 1996
- Cải tiến phóng đại cực cao: Nội soi đồng tiêu và nội soi tế bào: cho phép hiển thịcấu trúc tế bào của lớp biểu mô bề mặt trong một mặt phẳng song song với bề mặtniêm mạc ở độ phân giải hình ảnh tương đương với độ phân giải mô học Đối vớithực quản, nhuộm i-ốt cho phép phân định rõ SCC, và nhuộm xanh metylen tiếptheo giúp quan sát nhân và thân tế bào Những tiến bộ công nghệ gần đây nàymang lại tiềm năng cho sinh thiết quang học và đặc tính tổn thương theo thời gianthực
Trang 15Hình 7 Hình ảnh nội soi phóng đại cực cao của một bệnh ung thư thực quản
được chụp vào năm 2005
2.4.2 Chụp cắt lớp vi tính và cộng hưởng từ
Cắt lớp vi tính và cộng hưởng từ rất hữu ích cho việc chẩn đoán khối unguyên phát, đặc biệt trong đánh giá hạch bạch huyết và di căn xa Di căn xa nênđược đánh giá bằng CT scan ngực và bụng trên, để loại trừ bệnh di căn đến phổi vàgan Quét hình ảnh cộng hưởng từ không phù hợp cho việc này do quá trình chụptương đối chậm dẫn đến tạo ảnh giả chuyển động do hơi thở
Chụp cắt lớp phát xạ positron Fluoro-deoxy-glucose kết hợp với chụp cắtlớp vi tính (F-FDG PET–CT) có thể được sử dụng để cung cấp thêm thông tin phângiai đoạn khi có sẵn, đặc biệt khi phân giai đoạn khó khăn trên lâm sàng (ví dụbệnh nhân bị cứng hàm) hoặc khi có sự không chắc chắn về các phát hiện hình ảnh