Cập nhật chẩn đoán nấm phổi Aspergillus

CẬP NHẬT CHẨN ĐOÁN VIÊM PHỔI DO NẤM ASPERGILLUS Học viên Hoàng Văn Tú Chuyên ngành Bác sĩ nội trú Nội khoa Khoá 13 ĐẶT VẤN ĐỀ Viêm phổi là một bệnh phổ biến tại viện, nó có thể gặp mọi lứa tuổi, từ sơ sinh tới người già, từ thể viêm phổi nhẹ, điều trị có thể khỏi hoàn toàn, đến những viêm phổi thể nặng nề, gây nhiều biến chứng, thậm chí có thể gây tử vong Viêm phổi có thể rất nhiều tác nhân gồm Virus, v.

Bộ môn NộiTrường Đại học Y dược – Đại học Thái Nguyên

CHUYÊN ĐỀ THI KẾT THÚC HỌC PHẦN HÔ HẤP

CẬP NHẬT CHẨN ĐOÁN VIÊM PHỔI

DO NẤM ASPERGILLUS

Học viên: Hoàng Văn TúChuyên ngành: Bác sĩ nội trú Nội khoa

Khoá 13

ĐẶT VẤN ĐỀViêm phổi là một bệnh phổ biến tại viện, nó có thể gặp mọi lứa tuổi, từ sơsinh tới người già, từ thể viêm phổi nhẹ, điều trị có thể khỏi hoàn toàn, đến những viêm phổi thể nặng nề, gây nhiều biến chứng, thậm chí có thể gây tử vong.

Viêm phổi có thể rất nhiều tác nhân gồm: Virus, vi khuẩn hoặc nấm.Trong đó, viêm phổi do nấm tuy rằng có tỷ lệ mắc bệnh thấp nhất trong 3 tác nhân nhưng lại những hậu quả nặng nề cho người bệnh Chẩn đoán thường đặt ra muộn do thường tập trung vào các nguyên nhân thường gặpkhác Nấm phổi thường gặp có 3 loại: Aspergillus, Candida, Cryptococus.Trên thế giới, tỷ lệ mắc bệnh phổi do nấm Aspergillus là 14,6 triệu

ca/năm, tỷ lệ tử vong là 1,6 triệu ca/năm [3] (Tương đương số tử vong dolao, gấp 3 lần tử vong do sốt rét) Cổng thông tin Giáo dục Nấm Quốc tế Hàng đầu (LIFE) đã hỗ trợ ước tính gánh nặng của các bệnh nhiễm nấm nghiêm trọng theo quốc gia cho hơn 5,7 tỷ người (> 80% dân số thế giới)[3], Các ước tính toàn cầu gần đây đã phát hiện 3.000.000 trường hợp nhiễm aspergillosis phổi mãn tính Tại Hoa Kỳ, sự gia tăng 160% các trường hợp mắc bệnh aspergillosis đã được báo cáo trong một loạt khám nghiệm tử thi từ năm 1960 đến năm 1970 Tương tự, ở Đức, một đánh giátrên 11.000 trường hợp khám nghiệm tử thi từ năm 1978 đến năm 1992 cho thấy tỷ lệ gia tăng 17% –60% trong các trường hợp nhiễm

aspergillosis xâm lấn [7]

Hình 1: Ước tính bệnh nấm trên toàn thế giới 8/2017

Hiện Việt Nam chưa có báo cáo số liệu cụ thể về bệnh nấm phổi do

Aspergillus Tuy nhiên theo ước tính, Việt Nam đứng đầu về số ca mắc nấm phổi xâm lấn với trên 14.500 ca/năm

Việt Nam cũng là nước có gánh nặng nấm mạn tính thứ 5 trên thế giới với trên 55.500 ca[3] Tỉ lệ bệnh nấm phổi chỉ chiếm 0,02% các bệnh phổi, tuy nhiên khi bị nấm phổi không phát hiện điều trị kịp thời khả năng tử vong có thể lên tới 50-70% Hầu hết bệnh nhân nấm phổi

Aspergillus thường đến khám vì ho ra máu kéo dài không rõ lý do, sốt kéo dài kèm đau ngực, ho khạc đờm kéo dài kèm khó thở như hen Cùng với đó là các trường hợp chẩn đoán viêm phổi điều trị kháng sinh kéo dài không khỏi Khám phổi triệu chứng thường nghèo nàn, có thể nghe ran rít, ran ngáy Trong trường hợp diễn tiến cấp, bệnh nhân có thể khó thở nhanh, ho khan, đau ngực, sốt cao Bệnh nấm phổi nếu kéo dài không được điều trị thì các bào tử nấm sẽ lan tràn và gây bệnh cơ quan khác như

nấm não – màng não, tổn thương da, viêm cơ, viêm nội nhãn… thậm chí

là nhiễm nấm huyết Bệnh nhân sẽ tử vong do nhiễm trùng nhiễm độc, suy kiệt hoặc biến chứng nặng nề như ho ra máu ồ ạt

Hơn 80% bệnh nhân nấm phổi Aspergillus có thể được cứu khỏi tử vong với sự sẵn có phổ biến của các phương pháp chẩn đoán nấm và các thuốc kháng nấm mạnh, dựa trên tỷ lệ đáp ứng điều trị đã được ghi nhận Tuy nhiên, việc nhận biết và xử trí sớm các trường hợp nhiễm nấm nghiêm trọng luôn là một thách thức, nhưng đặc biệt là ở những cơ sở hạn chế về nguồn lực do nhiều xét nghiệm chẩn đoán thông thường diễn ra chậm, việc điều trị kháng nấm có thể tốn kém hoặc độc hại và không phải ở tất

cả các nước đều có sẵn

Chính vì những lí do trên, em thực hiện chuyên đề: Cập nhật chẩn đoán

nấm phổi Aspergillus nhằm:

1 Tìm hiểu nấm phổi Aspergillus

2 Bệnh sinh nấm phổi Aspergillus

3 Cập nhật chẩn đoán nấm phổi Apsergillus

I TỔNG QUAN

1 Nấm Aspergillus

Aspergillus là giống nấm rất thường gặp ở người Chúng có hơn 100 loài, có mặt ở hầu hết các nơi trên trái đất Tuy nhiên hiện nay chỉ phát hiện được có hơn 20 loài có thể gây bệnh cho người những chủng quan trọng là A

fumigatus, A flavus, A niger như: A.aureus, A.flavus gây viêm

da; A.niger gây viêm tai, phổi, dị ứng hen; A.nidulans, A.versicolerr, A.terreuss gây viêm da ở chân, tay, viêm quanh móng; A.keratitis gây viêm giác mạc; đặc biệt A.fumigatus và A.flavus hay gây viêm phổi

Aspergillus có ở xung quanh con người, có thể có ở trong đất, nước không khí, cây cỏ Kích thước mỗi bào tử nấm chỉ khoảng 2-3 µm Hằng ngày chúng sản xuất ra hàng tỷ bào tử nấm, bay lơ lửng trong không khí, và khi con người đi qua, hít thở luồng không khí này sẽ đưa bào tử nấm vào sâu trong phổi, có thể vào tận phế nang Nhiệt độ trong phế nang có nhiệt độ 37

độ C, là một môi trường thích hợp để chúng sinh sản và phát triển gây bệnh

Hình 2 Hình ảnh nấm Aspergillus trên đồ hoạ 3D và trên soi kính hiển viNấm Aspergillus là những sinh vật dị dưỡng, có thể tiết da các enzym là phá huỷ môi trường xunh quanh làm thức ăn để chuyển hoá, độ ẩm thích hợp cho

nấm là thường từ 70% trở lên Chúng có tốc độ phát triển rất nhanh nếu có môi trường thích hợp, nhiều nghiên cứu có thể chỉ ra, nấm có thể phát triển trong vòng 4 giờ từ khi nuôi cấy và thải ra các bào tử ngay sau đó.

2 Viêm phổi nấm Aspergillus

Mặc dù hằng ngày, con người thường xuyên phải tiếp xúc với bào tử nấm tuy nhiênnhững người không có bệnh lý nền phối, hệ miễn dịch vẫn còn nguyên vẹn thì vẫn

có khả năng đẩy bào tử ra ngoài, hoặc thực bào nó rồi thải ra ngoài Hầu hết nấm phát triển khả năng gây bệnh trên những người có tình trạng bệnh đặc biệt, hoặc cósuy giảm hệ miễn dịch cơ thể Vì thế nâm Aspergillus còn là nấm gây bệnh cơ hội2.1 Khái niệm:

Viêm phổi do nấm Aspergillus là tình trạng phổi bị viêm, do con người hít phải cácbào tử nấm mà chủ yếu chúng đi vào phổi[7], bào tử nảy phát triển gây tổn thương phế nang, nhu mô, mạch máu phổi Phần lớn nhiễm nấm là cơ hội những nhiễm trùng đơn thuần hay tại những hang lao, trên nền cơ thể có rối loạn đáp ứng miễn dịch

I.2 Sinh lý bệnh nhiễm nấm

- Nấm Aspergillus thường ít gây bệnh, tuy nhiên thực nghiệm người ta thấy rằng

các tác nhân vật lý, bệnh bạch cầu cấp, kháng sinh, thuốc gây độc tế bào, dùng corticoid dễ dàng làm phát triển nấm phổi ở động vật

- Các thuốc gây độc tế bào và corticoid ngăn cản quá trình hủy hoại nấm đó được thực bào, ngăn cản quá trình phóng thích các men tiêu các bào tử nấm, ngăn cản quá trình tiêu diệt vi khuẩn, diệt nấm của các tế bào hạt, của bạch cầu đơn nhân củacác tác nhân gây độc tế bào tạo thuận lợi cho nấm phổi phát triển

- Các thuốc trên cũng làm giảm bạch cầu lymphocyt Cortison tác động trực tiếp

lên nấm aspergillus do làm tăng chuyển hóa của các sợi nấm, kích thích phát triển,

tăng trưởng của các sợi nấm

- Khi cơ thể bị nhiễm nấm, cơ thể sinh ra các kháng thể và tế bào có năng lực miễn dịch chống nấm như IgE đặc hiệu kháng nấm Các tế bào Mastocyte nhạy cảm vớinấm IgA đặc hiệu chống nấm Các tế bào và các chất trung gian hóa học giải phóng ra từ phản ứng miễn dịch Histamin, leucotrien B4, C4, D4 giải phúng từ các

tế bào Mastocyte Bạch cầu ưa acid và các tế bào có hóa hướng động Phức hợp kháng nguyên-kháng thể IgG đặc hiệu Phức hợp kháng nguyên-IgA đặc hiệu Bạch cầu đa nhân trung tính

- Có hai type tế bào can thiệp vào hai giai đoạn tiến triển của nấm:

Đại thực bào phế nang giúp việc tiêu hủy nấm (các bào tử) và ngăn cản sự sinh sôi nay pháttriển của nấm ở trong cơ thể Các tế bào bạch cầu đa nhân các lymphocyt hoạt động và yếu tố dịch thể Các tế bào bạch cầu đa nhân và bạch cầu đơn nhân

bảo đảm cho cơ thể chống lại đối với sự phát triển của nấm Aspergillus, nhất là các

bào tử nấm

- Khi có rối loạn về hệ thống bảo vệ của cơ thể, nhất là suy giảm chức năng thực bào của các đại thực bào, bạch cầu đa nhân Nấm dễ xâm nhập và gây bệnh

- Cơ chế của bảo vệ đặc hiệu đáp ứng miễn dịch dịch thể và tế bào

Lymphocyt T và B tham gia vào cơ chế bảo vệ đặc hiệu chống lại nấm phổi bằng phản ứng kháng nguyên kháng thể

- Hệ thống miễn dịch tự nhiên có trước tất cả những tiếp xúc với tác nhân gây bệnh Nó được thể hiện ở sự bao phủ của da niêm mạc và hệ thống bảo vệ của tế bào và dịch thể không đặc hiệu ở bên trong tổ chức: lysozym ức chế các men, interferon, properdin, bổ thể và kháng thể tự nhiên Mặt khác, bạch cầu đa nhân, bạch cầu đơn nhân, đại thực bào được gọi đến nhờ các chất trung gian khác nhau

và gây ra phản ứng viêm tại chỗ

- Khi nấm xâm nhập vào trong đường hô hấp, gây nên phản ứng dây truyền, phản ứng này huy động các tế bào có năng lực miễn dịch, dung giải, tiêu hủy, thực bào đối với các bào tử, các sợi nấm bởi các đại thực bào, bạch cầu đa nhân trung tính, các lymphocyt Khi hệ thống này bị tổn thương, sự chống đỡ của cơ thể suy yếu, dễ mắc nấm.

2.3 Các thể lâm sàng

 Nấm phổi phế quản dị ứng (ABPA)

ABPA là một bệnh quá mẫn của phổi hầu như luôn luôn do A fumigatus gây

ra Ban đầu nó được mô tả như một căn bệnh đặc trưng bởi thở khò khè từng đợt, thâm nhiễm phổi, đờm và máu tăng bạch cầu ái toan, dị nguyên là Aspergillus , kết tủa kháng thể với kháng nguyên Aspergillus, tăng nồng độ globulin miễn dịch E

(IgE) trong huyết thanh, tiền sử thâm nhiễm phổi (thoáng qua hoặc cố định), và giãn phế quản trung tâm, chúng thường dẫn tới hen phế quản

ABPA có cơ chế hiện nay chưa rõ ràng và đầy đủ, không có một nghiên cứu nào định lượng rõ ràng được mối liên hệ giữa cường độ tiếp xúc với các bào tử nấm và mức độ nhạy cảm của cơ thể với nấm Ở người không có cơ địa dị ứng, IgG trong tuần hoàn và IgA trong phế nang đủ để loại bỏ các bào tử nấm và không gây bệnh Các cá thể dị ứng tiếp xúc với dị nguyên nấm này gây nên hình thành IgE và IgG

Tế bào T cũng đóng vai trò cơ bản trong ABPA, có sự đáp ứng Th2 CD4+ với kháng nguyên nấm ngay trong máu và trong phế nang Tế bào T phản ứng

với Aspergillus tạo ra các cytokine interleukin (IL) -4, IL-5 và IL-13, do đó gây ra

sự gia tăng bạch cầu ái toan trong máu và đường thở và IgE trong ABPA.

Trong một nghiên cứu khác, phân tử kích thích phối tử OX40 đóng vai trò

quan trọng trong việc thúc đẩy phản ứng Th2 đối với A fumigatus trong tế bào

CD4 + của bệnh nhân bị xơ nang (CF) và ABPA Phản ứng Th2 tăng cao ở những bệnh nhân này tương quan với nồng độ vitamin D huyết thanh trung bình thấp hơn.

Aspergillus xâm nhập vào đường thở của bệnh hen dẫn đến các đáp ứng

miễn dịch mạnh mẽ qua trung gian IgE và IgG được chồng lấp lên trên nền bệnh hen Vi nấm có thể xâm nhập vào đường thở và gây ra các triệu chứng rầm rộ điển hình là khó thở và ho

ABPA đã được báo cáo là có mặt ở 7% –14% bệnh nhân hen suyễn phụ thuộc corticosteroid ở Hoa Kỳ[2] Nhiều bệnh nhân bị xơ nang có

các loài Aspergillus xâm nhập đường thở , và ∼7% phát triển ABPA; những bệnh

nhân này có thể đặc biệt có nguy cơ mắc bệnh aspergillosis xâm lấn nếu thực hiện ghép phổi

Theo ước tính có khoảng 3.5 triệu người mắc nấm phổi dị ứng trên tổng số 43 quốcgia trên toàn thế giới

Hàn Quốc 10.754 22.4 Quốc gia (Tham khảo) Gánh nặng 100.000 Tỷ lệ /

 Nấm phổi xâm lấn.

Hình 3 Xquang ngực thường quy đối với bệnh nhân nấm phổi Aspergillus xâm lấnKhác với nấm phế quản dị ứng là nấm Aspergillus chỉ phát triển trên bề mặt niêm mạc phế quản còn trong bệnh này là một bệnh nặng, nghiêm trọng trên những vật chủ bị suy giảm miễn dịch nghiêm trọng Nấm phát triển trong phổi, phá huỷ nhu

mô, mạch máu gây chảy máu phổi, ho ra máu, và tình trạng nhiễm trùng nặng [8]

Tỷ lệ toàn cầu của bệnh aspergillosis xâm lấn đã được báo cáo trước đây là

200.000 trường hợp với tỷ lệ tử vong liên quan từ 30–80% [1], gần đây được cập nhật là > 300.000 trường hợp

Một khảo sát trên 40 quốc gia trên toàn thế giới với tổng số gần 3 tỷ dân, cho thấy

tỉ lệ mắc và lưu hành bệnh nấm phổi xâm lấn là rất cao

Quốc gia (Tham

khảo) Gánh nặng Tỷ lệ / 100.000

Việt Nam 14.523 16.0

Uganda 389 3.8 Hungary 319 3.2 Philippines 3085 3.0

Quốc gia (Tham

Mexico 4510 4.0

Bảng 2 Gánh nặng bệnh nấm phổi xâm lấn trên 40 quốc gia trên thế giới

Theo như thống kê trên, Việt Nam là quốc gia đứng đầu về số ca phát hiện nhiễm nấm xâm lấn với con số 14 523 dân, với tỷ lệ mắc là 16/100 000 Đó là một con số không nhỏ, để lại hậu quả nặng nề cho gia đình và xã hội

 U nấm Aspergillus

U nấm aspergillus là một khối tụ

trong nhu mô phổi hoặc ở các phế

quản phổi Chúng gồm các sợi

nấm đan xen với nhau, cùng với

fibrin, chất nhầy và các mảnh vụn

tế bào Những u nấm này thường

phát triển trên nền một hang lao

hoặc một hang abces Không có sự

tồn tại đồng thời một tổn thương

vi nấm với cả vi khuẩn vì vi nấm

tiết kháng sinh có thể giết vi khuẩn

Hình 4 U nấm aspergillus thuỳ trên bêntrái trên phim xquang ngực

Chỉ khi vi nấm chết đi thì tình trạng bội nhiễm vi khuẩn mới xảy ra Cũng có thể thể nhiễm nấm xâm nhập tử thể u nấm này Những bệnh nhân có u nấm thường ho

ra máu rất nhiều Điều trị với u nấm có chỉ định phẫu thuật đặt ra đầu tiên, nhưng chỉ đối với những bệnh nhân ho máu nhẹ Tỷ lệ tử vong trong phẫu thuật là > 7%[6], và các biến chứng nghiêm trọng sau phẫu thuật, chẳng hạn như xuất huyết và

lỗ rò phế quản, thường gặp Những bệnh nhân ho ra máu nặng cần nút mạch phế quản đầu tiên, kết hợp khí dung corticoid, corticoid toàn thân, hoặc xạ trị

3 Galactomanan

Hình 5 Cấu trúc Galactomanan

Galactomannan (GM) là một kháng nguyên polysaccharide tồn tại chủ yếu trong

thành tế bào của các loài Aspergillus GM có thể được giải phóng vào máu và các

chất dịch cơ thể khác ngay cả trong giai đoạn đầu của sự xâm

nhập của Aspergillus , và sự hiện diện của kháng nguyên này có thể duy trì từ 1

đến 8 tuần [4] Do đó, việc phát hiện mức độ kháng nguyên GM thông qua xét nghiệm hấp thụ miễn dịch liên kết với enzym (ELISA) có thể hữu ích trong việc chẩn đoán sớm nấm phổi Aspergillus Hiện nay, phát hiện GM trong huyết thanh được coi là tiêu chuẩn chẩn đoán vi sinh đối vớinhiễm nấm ở bệnh nhân giảm bạchcầu trung tính, theo hướng dẫn của Tổ chức nghiên cứu và điều trị ung thư / nhiễm nấm xâm lấn Châu Âu và Nhóm nghiên cứu Mycoses của Viện Dị ứng và Bệnh truyền nhiễm Quốc gia (EORTC / MSG)[5] Giá trị ngưỡng để phát hiện GM huyết thanh thường được đặt ở 0,5 Gần đây, dịch rửa phế quản phế nang (BALF) phát hiện GM cũng được khuyến nghị mạnh mẽ trong hướng dẫn của Hiệp hội Bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ năm 2016 như một xét nghiệm cung cấp bằng chứng chất lượng cao ở bệnh nhân giảm bạch cầu, nhưng ứng dụng lâm sàng của nó ở

bệnh nhân không tăng bạch cầu thiếu bằng chứng và ngưỡng tối ưu của nó chưa được xác định Hiện tại, không có tiêu chuẩn duy nhất cho các mẫu vật khác nhau Trong 1 nghiên cứu về giá trị của GM trong chẩn đoán Aspergillus[9]: Sử dụng chỉ

số ngưỡng 0,5, độ nhạy và độ đặc hiệu của phát hiện GM trong dịch BAL lần lượt

là 88 và 87% Độ nhạy của GM huyết thanh chỉ là 42% Trong 11 trong số 26 trường hợp đã được chứng minh, nuôi cấy BAL và GM huyết thanh vẫn âm tính, trong khi GM trong BAL dương tính

aspergillosis xâm lấn Chẩn đoán mô bệnh học và nuôi cấy các mẫu thu được từcác vị trí giải phẫu được thường không khả thi ở những quần thể bệnh nặng này; do đó, các bác sĩ lâm sàng thường phải đối mặt với những bệnh này với rất

ít manh mối chẩn đoán lâm sàng và X quang Vì những lý do này, việc phát triển các phương pháp chẩn đoán mới đã được ưu tiên nghiên cứu trong bệnh nấm học y tế

Trong số các kỹ thuật chẩn đoán mới là xét nghiệm huyết thanh (1 → 3) glucan (BG) có nguồn gốc từ thành tế bào nấm BG do nấm tạo ra [10] được phát hiện bằng một xét nghiệm glucan trên cơ sở hệ miễn dịch bẩm sinh của cua móng

-β-D-ngựa, đặc biệt là Tachypleus tridentatus và Limulus polyphemus Mặc dù hệ thống

này được biết đến nhiều nhất vì sự hoạt hóa nội độc tố từ vi khuẩn gram âm bởi yếu tố C zymogen, yếu tố G zymogen được kích hoạt bởi BG, một chất có trong nhiều thành tế bào nấm Độ đặc hiệu là 87,1% –97,6% ở mức BG 60–150 pg /