DANH MỤC VIẾT TẮT DAAs Direct acting antivirals (Thuốc ức chế virus trực tiếp) ELB Elbasvir GLE Glecaprevir GRZ Grazoprevir GWAS Genome wide association studies (Nghiên cứu bộ gen toàn bộ) HCC Hepatoc.
Trang 1DANH MỤC VIẾT TẮT
(Thuốc ức chế virus trực tiếp)
GWAS Genome wide association studies
(Nghiên cứu bộ gen toàn bộ)
RAS Resistance-associated substitutions
(Kháng thuốc liên quan tới sự thay thế)
Trang 2ĐẶT VẤN ĐỀ
Virus viêm gan C (HCV) gây nhiễm trùng cấp tính và mãn tính Nhiễm HCVcấp tính thường không có triệu chứng và hầu hết không dẫn đến bệnh đe dọa tínhmạng Khoảng 30% (15–45%) những người bị nhiễm vi rút tự động loại bỏ vi rúttrong vòng 6 tháng kể từ khi bị nhiễm mà không cần điều trị gì 70% còn lại (55–85%) số người sẽ bị nhiễm HCV mãn tính Trong số những người bị nhiễm HCVmãn tính, nguy cơ bị xơ gan từ 15% đến 30% trong vòng 20 năm [18] HCV xảy ra
ở tất cả các khu vực của WHO Gánh nặng bệnh tật cao nhất là ở Khu vực ĐôngĐịa Trung Hải và Khu vực Châu Âu, với 12 triệu người mắc bệnh mãn tính ở mỗikhu vực Tại Khu vực Đông Nam Á và Tây Thái Bình Dương, ước tính có khoảng
10 triệu người ở mỗi khu vực bị nhiễm bệnh mãn tính Chín triệu người bị nhiễmbệnh mãn tính ở Khu vực Châu Phi và 5 triệu người ở Khu vực Châu Mỹ
Vào tháng 5 năm 2016, Đại hội đồng Y tế Thế giới đã thông qua Chiến lượcngành y tế toàn cầu đầu tiên về bệnh viêm gan vi rút, 2016–2020 Chiến lược đãnhấn mạnh vai trò quan trọng của bao phủ sức khỏe toàn dân và đặt ra các mục tiêuphù hợp với các Mục tiêu Phát triển Bền vững Chiến lược đề xuất loại bỏ bệnhviêm gan vi rút như một mối đe dọa sức khỏe cộng đồng vào năm 2030 (được địnhnghĩa là giảm 90% các ca nhiễm mới mãn tính và giảm 65% tỷ lệ tử vong, so vớiđường cơ sở năm 2015), và bao gồm một lộ trình hướng tới loại bỏ bằng cách thựchiện chính các chiến lược phòng ngừa, chẩn đoán, điều trị và can thiệp cộng đồng
Do vậy chiến lược chẩn đoán và điều trị vô cùng quan trọng
Việc phát hiện sớm, chẩn đoán sớm viêm gan virus C, ngăn chặn nguồn lâylan ngoài cộng động, phê duyệt các thuốc mới đưa vào điều trị đã rút ngắn đượcthời gian điều trị, đẩy nhanh công cuộc thanh toán viêm gan C ra khỏi cộng đồng.Nhiễm HCV mạn tính, là một vấn đề sức khỏe cộng đồng, là một bệnh gan, có thể
Trang 3dẫn đến xơ gan và ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) nhưng cũng có thể ảnhhưởng tới toàn thân với các biểu hiện ngoài gan hoặc liên quan đến viêm mạchmáu lạnh hoặc viêm mãn tính Nhiễm HCV là bệnh nhiễm virus mãn tính duy nhất
có thể được chữa khỏi: đó là miễn dịch bền vững [13] Kể từ năm 1988, sau khi lầnđầu tiên được phát hiện kháng thể kháng virus C, đã có hàng triệu ca viêm ganvirus C được phát hiện Cùng đó có hàng triệu ca tử vong vì viêm gan này, sốlượng chuyển ung thư hóa trên bệnh nhân viêm gan C cũng rất lớn Cũng trongnhững năm đó, hàng loại các phương thức chẩn đoán và điều trị ra đời Năm 2015,viêm gan C đóng góp 720.000 ca tử vong vì xơ gan, và 470.000 ca tử vong vì ungthư gan do virus C [13] Trong phạm vi chuyên đề: “Cập nhật chẩn đoán và điều
trị viêm gan C” với mục tiêu:
1 Tiến bộ trong chẩn đoán viêm gan virus C
2 Các phác đồ điều trị viêm gan C hiện nay
Trang 4NỘI DUNG
I Vài nét dịch tễ viêm gan C
Virus được phát hiện khá muộn so với các loài virus khác Năm 1988Michael Houghton và cộng sự đã phân lập được virus của người viêm gan “khôngphải A, không phải B”, sau đó được gọi là viêm gan virus C Sau đó, trong nhữngnăm từ 1990 tới 2013, virus viêm gan C nổi lên từ vị trí thứ 10 tới thứ 7 trongnhững nguyên nhân gây tử vong hàng đầu trên toàn thế giới, vượt qua tử vong doHIV, sốt rét và lao [15] Bệnh viêm gan vi rút xuất hiện như là nguyên nhân hàngđầu của tỷ lệ tử vong do nhiễm trùng trên thế giới mặc dù tỷ lệ lưu hành HCV đãgiảm từ ~ 170 triệu người mang mầm bệnh mãn tính trên toàn thế giới vào năm
1999 [5] xuống 71 triệu người vào năm 2017 [2] Việc giảm số bệnh nhân mắcbệnh này có liên quan tới việc giảm nguy cơ lây nhiễm, cải thiện việc điều trịkháng virus Hiện nay ước tính khoảng 1% dân số mắc viêm gan virus C với hơn1.750.000 ca nhiễm mới năm 2015 Thuốc kháng virus được dùng ở các nước pháttriển, tuy nhiên còn thiểu nghiêm trọng ở các nước trung bình hoặc ít phát triển[15] Trong đó 2.3 triệu người đồng nhiễm HIV và HCV
Các quốc gia khác nhau có tỷ lệ nhiễm HCV khác nhau, phụ thuộc vào nền y
tế, kinh tế, và các chính sách của nhà nước nhằm giảm thiểu tỷ lệ mắc Tại Mongo
và Ai Cập có khoảng 15% dân số có tiền sử nhiễm HCV Ở những nước này việclây truyền có liên quan tới việc truyền máu và không có các dụng cụ, thiết bị sửdụng một lần [17] Ở các khu vực khác như Nam Mỹ và trung tâm Châu Phi, tìnhhình lây nhiễm nặng nề với 5-8% dân số, điều này có liên quan tới các phong tụcdân gian: giác hơi, cắt tóc, Ở các nước phí bắc, tỷ lệ nhiễm viêm gan C khá thấp,chỉ khoảng 1% và có tỷ lệ giảm ổn định qua các năm Điển hình như Pháp, tỷ lệgiảm từ 1,2% trong năm 1996 tới 0,8% trong năm 2011 và 0,47% trong năm 2017
Trang 5Thành tựu này có được là do những chính sách giảm tỷ lệ mắc, điều trị kháng virustích cực, và các chính sách giảm thiểu lây nhiễm ở những người trích ma túy
Viêm gan B có tỷ lệ tử vong cao hơn gần gấp đôi, mặc dù đã có vaccine,những vẫn có khoảng 400.000 ca chết mỗi năm bởi viêm gan C, chủ yếu là xơ gan(chiếm 2/3) và ung thư biểu mô tế bào gan (chiếm 1/3) [12] Theo tổ chức y tế thếgiới, hiện nay có khoảng 58 triệu người sống chung với viêm gan C mạn tính, vớikhoảng 290.000 ca tử vong từ bệnh nhân mắc bệnh gan có liên quan viêm gan C
Hình 1 Dịch tễ mắc viêm gan virus C toàn cầu [11]
II Chẩn đoán viêm gan C
2.1 Lâm sàng [1]
Trang 6Thường không đặc hiệu, gặp trong nhiều bệnh khác, nhiều bệnh nhân đượctình cở phát hiện khi đi khám sức khỏe, và thường phát hiện trên cận lâm sàng Chỉcác bệnh nhân tiến triển tới xơ gan, hoặc ung thư gan mới có các biểu hiện lâmsàng rõ rệt.
Các biểu hiện lâm sàng gồm các triệu chứng nếu có thường không đặc hiệu
và dễ nhầm lẫn với các bệnh khác như: mệt mỏi, chán ăn, đầy bụng, đau nhẹ hạsườn phải, rối loạn tiêu hóa, đau cơ Có thể gặp vàng da nhẹ, kín đáo, xuất hiệntừng đợt, sốt và gầy sút cân Có thể có các biểu hiện ngoài gan ở: cơ xương khớp,
da và niêm mạc, hệ nội tiết, thận, tiêu hóa, tim mạch
Hình 2 Lâm sàng củng mạc vàng trong xơ gan
2.2 Cận lâm sàng [1]
2.2.1 Anti-HCV
Là xét nghiệm ban đầu để xác định tình trạng nhiễm HCV Anti-HCV dươngtính trong các trường hợp đã hoặc đang nhiễm HCV Tuy nhiên, xét nghiệm Anti-
Trang 7HCV chỉ biết được có virus viêm gan C hay không, còn mức độ viêm gan, khảnăng lây lan, có cần điều trị hay chưa… thì cần phải làm thêm các xét nghiệmkhác Anti HCV là kháng thể do cơ thể sản xuất ra để chống lại virus viêm gan C.Nếu xét nghiệm cho kết quả dương tính tức là bệnh nhân đã mắc bệnh viêm gan C,còn nếu kết quả âm tính thì bệnh nhân không mắc bệnh viêm gan C Tuy nhiên,trên thực tế, ở loại kiểm tra này một số trường hợp kết quả có thể cho ra chỉ số âmtính giả Cụ thể như khi bệnh nhân đang ở giai đoạn viêm gan C cấp, khi chưa cókháng thể, khả năng miễn dịch kém, nồng độ Anti-HCV thấp,… những trường hợptrên có thể cho ra Anti-HCV (-) giả Do đó để có được kết luận chính xác ngườibệnh có thể làm thêm các xét nghiệm khác để khẳng định.
2.2.2 Xét nghiệm HCV RNA
Trong trường hợp viêm gan vi rút C cấp ở giai đoạn sớm anti-HCV có thể
âm tính và HCV RNA dương tính Xét nghiệm viêm gan C HCV RNA là một loạixét nghiệm sinh học phân tử để khẳng định người bệnh có nhiễm virus viêm gan Chay không Xét nghiệm này thực hiện bằng phương pháp RT-PCR
Trường hợp xét nghiệm HCV RNA cho kết quả dương tính nghĩa là ngườibệnh đã phơi nhiễm virus HCV cấp tính khoảng 2-3 tuần Trường hợp xét nghiệmHCV RNA dương tính kèm xét nghiệm kháng thể anti-HCV dương tính trên 6tháng cho thấy người bệnh đã chuyển sang viêm gan C mãn tính Bên cạnh đó, xétnghiệm viêm gan C HCV RNA còn được chỉ định để đánh giá, kiểm soát nhiễmHCV mạn tính, tiên lượng và theo dõi hiệu quả của liệu pháp điều trị trên ngườibệnh
Trong kỹ thuật xét nghiệm sinh học phân tử này, mẫu huyết tương hoặchuyết thanh của người bệnh được đưa vào máy chuyên dụng để tách chiết chuỗiRNA Sau đó, RNA của virus HCV sẽ trải qua quá trình phiên mã ngược thành
Trang 8chuỗi DNA, sau đó khuếch đại bằng phản ứng chuỗi trùng hợp PCR Với mỗi chu
kỳ khuếch đại, bộ đọc tín hiệu trong máy PCR sẽ ghi nhận lại tín hiệu huỳnh quang
từ mẫu dò đặc hiệu với vật liệu di truyền của virus viêm gan C Tín hiệu huỳnhquang này được máy xét nghiệm sử dụng để tính toán nồng độ virus HCV trongmẫu bệnh phẩm của người bệnh Nhìn chung, xét nghiệm HCV RNA có mang lạimột số lợi ích sau:
+ Xác định được số lượng, nồng độ virus HCV trong máu;
+ Góp phần xác định được viêm gan C là cấp hay mãn tính;
+ Theo dõi, tiên lượng và đánh giá mức độ đáp ứng điều trị của từng ngườibệnh
* Ý nghĩa
Chẩn đoán viêm gan C cấp tính
Sau 2 tuần kể từ thời điểm phơi nhiễm với virus, xét nghiệm viêm gan CHCV RNA có thể cho kết quả dương tính, thời điểm này cơ thể chưa sản xuất rakháng thể anti-HCV (xuất hiện sau 5-10 tuần) Do đó, bệnh nhân sẽ được chẩnđoán là viêm gan C cấp tính khi HCV RNA dương tính và anti-HCV âm tính
Xác định viêm gan C mạn tính
Khả năng diễn tiến sang thể viêm gan mạn của virus HCV là cao nhất khi sovới các loại virus viêm gan khác Có đến 80% trường hợp sẽ chuyển sang giai đoạnviêm gan C mạn tính Lúc này, kết quả xét nghiệm viêm gan C của người bệnh sẽbao gồm HCV RNA dương tính và anti-HCV cũng dương tính Đối với nhữngtrường hợp này, xét nghiệm HCV RNA có thể thay thế bằng xét nghiệm tìm khángnguyên lõi của virus viêm gan C (HCV core-Ag)
Chẩn đoán viêm gan C ở trẻ em
Trang 9Đối với trẻ em dưới 18 tháng tuổi được chẩn đoán là nhiễm HCV khi có ítnhất 2 lần xét nghiệm HCV RNA dương tính Thời điểm chỉ định xét nghiệm viêmgan C bao gồm khi trẻ 6 tháng và 12 tháng tuổi Đối với trẻ trên 18 tháng tuổi chỉchẩn đoán nhiễm HCV khi HCV RNA dương tính và anti-HCV dương tính
2.2.3 Đánh giá mô gan
Xơ hóa gan: Tình trạng xơ hóa gan được đánh giá bằng các phương phápkhông xâm lấn như chỉ điểm sinh hoá (APRI, FIB4, FibroTest ) Các phươngpháp này được ưu chuộng vì an toàn, không xâm lấn Các nhà nghiên cứu đã cónhiều nghiên cứu so sánh, phân tích các chỉ số nhằm mục đích phân tích hiệu suấtchẩn đoán của các xét nghiệm này để đánh giá xơ gan và xơ gan trong quá trìnhnhiễm viêm gan C Dữ liệu để so sánh mức độ xơ hóa đáng kể và bệnh xơ ganđược thu thập thông qua các nghiên cứu trước đó trong đó mức độ xơ hóa và xơgan được đo lường theo hệ thống tính điểm METAVIR và Ishak 52 nghiên cứuphân tích xét nghiệm APRI, FIB-4 và Fibro cho các giai đoạn xơ hóa khác nhau ởbệnh nhân viêm gan C đã được đánh giá Diện tích dưới đường cong SROC của xétnghiệm APRI, FIB-4 và Fibro để ước tính xơ hóa lần lượt là 0,7736, 0,7163 và0,8921 trong khi diện tích dưới đường cong SROC của xét nghiệm APRI, FIB-4 vàFibro để dự đoán xơ gan là 0,8244,0 Tương ứng là 8167 và 0,9422 Như vậy xétnghiệm Fibro tốt hơn những phương pháp khác trong việc ước tính cả sự hiện diện
và không có xơ hóa và xơ gan [19]
Tình trạng xơ hóa gan còn được đánh giá trên các cận lâm sàng khác như:Siêu âm đàn hồi mô gan Đây là phương pháp không xâm lấn khá được ưa chuộng.Năm 2001, các nhà nghiên cứu ở Pháp, đã hoàn thiện sáng chế máy Fibroscan ứngdụng sóng siêu âm y học và sóng đàn hồi tần số thấp để đo độ cứng của gan Độcứng của gan đo được sẽ tương ứng với mức độ xơ hóa của gan Các ngưỡng giá trị
Trang 10tương ứng với từng giai đoạn xơ hóa (F0, F1, F2, F3, F4) đã được nhiều nghiêncứu trên thế giới xác nhận với độ tin cậy cao.
Fibroscan là thiết bị không xâm lấn đầu tiên dùng trong chẩn đoán và theodõi xơ gan Máy gồm một đầu dò chuyên dụng, một hệ thống siêu âm kết hợp với
hệ thống đo độ đàn hồi và một chương trình máy tính đặc biệt có khả năng mô tảnhững kết quả khi thăm khám Đây là cách khám nghiệm mới, tương tự như làmsiêu bụng thông thường, dễ thực hiện, không đau, không gây chảy máu, giá rẻ hơnnhiều so với sinh thiết gan và nhất là không có tác dụng phụ Thời gian thực hiệnFibroscan chỉ cần 5 – 7 phút, kết quả có ngay sau đó, vì vậy bác sĩ điều trị và bệnhnhân không mất thời gian chờ đợi
Hạn chế chính của khám nghiệm Fibroscan là không thể thực hiện cho tất cảcác bệnh nhân Máy không cho được kết quả ở bệnh nhân béo phì có thành ngựcdày hơn 2,5 cm hay những bệnh nhân bị có dịch báng trong ổ bụng Fibroscankhông cho thấy hình ảnh của gan tại vùng khảo sát
Không cần chuẩn bị gì trước khi làm Fibroscan Tư thế bệnh nhân là nằmngửa, tay phải đưa lên cao phía đầu Thầy thuốc sẽ định vị trí đặt đầu dò trên da ởvùng gan phải, sau đó thoa một chút gel và ấn nhẹ đầu dò lên da ở vùng kẽ sườn.Trong khi đo người bệnh sẽ cảm thấy rung động ở mũi đầu dò là lúc máy phát vàthu sóng
Nếu nhu mô gan càng cứng (xơ hóa nhiều) thì vận tốc sóng đàn hồi càngnhanh, do đó chỉ số Fibroscan càng cao
Việc khám nghiệm bao gồm 10 lần đo liên tiếp thực hiện tại cùng một vị trí.Máy sẽ hiển thị giá trị của các lần đo và kết quả được tính vào thời điểm cuối cùngcủa cuộc khảo sát: 1.5 – 75 kPa
Trang 11Độ cứng của gan ở người bình thường khoảng 4,5 kPa Bệnh nhân viêm ganmạn tính có độ cứng của gan tăng dần theo giai đoạn xơ hóa, được xếp từ F0 đếnF4, giá trị này thay đổi theo từng nguyên nhân gây bệnh như: Viêm gan siêu vi B,viêm gan siêu vi C, đồng nhiễm HIV – HCV, viêm gan do rượu, bệnh gan nhiễm
mỡ không do rượu…
Bác sĩ điều trị sẽ là người phiên giải kết quả dựa trên tiền sử và bệnh lý hiệntại của người bệnh
Phân độ xơ gan trên fibroscan
Ý nghĩa của 5 giai đoạn xơ hóa gan:
F0 : Không có xơ hóa
F1 : Xơ hóa khoảng cửa nhưng không có vách ngăn
F2 : Xơ hóa khoảng cửa và có vài vách ngăn mở rộng đến tiểu thùy
F3 : Xơ hóa khoảng cửa và có nhiều vách ngăn nhưng không có xơ gan.F4 : Xơ gan
2.2.4 Các xét nghiệm sinh hóa
Xét nghiệm sinh hóa gan như ALT, AST có thể bình thường hoặc tăng; sốlượng tiểu cầu, thời gian prothrombin, INR, albumin, bilirubin bình thường hoặcbất thường phụ thuộc vào tình trạng nặng của viêm gan hoặc xơ gan
Trường hợp có biến chứng ung thư biểu mô tế bào gan (HepatocellularCarcinoma: HCC): AFP, AFP-L3, PIVKA-II có thể tăng; siêu âm, chụp cắt lớp vitính, cộng hưởng từ vùng bụng có hình ảnh khối u gan
2.2.5 Xét nghiệm bộ gen HCV
Trang 12Khoa học phát triển, nhiều phương thức điều trị mới ra đời, giúp thời gianđiều trị viêm gan C ngắn lại, các thế hệ thuốc ra đời nhằm điều trị viêm gan C triệt
để hơn Hiện nay trong thời đại dùng thuốc kháng virus trực tiếp (DAAs), việc xétnghiệm gen là cần thiết, quyết định dùng thuốc điều trị cho bệnh nhân Các kiểugen và phân nhóm HCV vẫn là nền tảng trong việc quản lý nhiễm HCV mãn tính,
vì tốc độ đáp ứng và thời gian điều trị hậu quả là khác nhau đối với các kiểu gen vàphân nhóm khác nhau [3]
* HCV biến thể Q80K
Sự thay đổi của bộ gen HCV đặt ra một thách thức đối với DAAs, vì khángthuốc là nguyên nhân hàng đầu dẫn đến sự thất bại của liệu pháp kháng vi-rútchống lại nhiễm trùng HCV Biến thể Q80K được tìm thấy chủ yếu trong trình tựkiểu gen HCV 1a (HCV-1a) và có liên quan đến việc giảm hoạt động ức chế củacác thuốc kháng virus như simeprevir [4], mà còn cả các chất ức chế protease kháctrong nhiều thí nghiệm Ngoài ra, tính đa hình này có thể tạo điều kiện cho sự xuấthiện của các thay thế liên quan đến kháng thuốc (RAS) làm cho vi rút tăng khảnăng đề kháng với các chất ức chế protease hoặc các DAA khác [14] Các nghiêncứu cho thấy các biến thể Q80K có khả năng sống khỏe hơn các biến thể khác, nó
có khả năng sao chép cao hơn 1,26 lần so với các kiểu virus tự nhiên Như vậy, xétnghiệm các biến thể cơ bản hiện diện trong protease HCV genotype 1a NS3 là yếu
tố quyết định không chỉ sự lựa chọn RAS trong các liệu pháp DAA mà còn cả vềkhả năng hoạt động của virus
*Biến thể IL-28B
Với sự chấp thuận của interferon alpha để điều trị HCV vào năm 1991, bệnhnhiễm trùng có thể được chữa khỏi thành công chỉ ở một phần nhỏ bệnh nhân.Điều trị kết hợp đầu tiên với ribavirin (RBV) và thay thế interferon thông thường
Trang 13bằng interferon alpha pegylated (PEG-IFNa) đã làm tăng đáng kể tỷ lệ điều trịthành công trong thập kỷ qua Vẫn còn khoảng một nửa số người bị ảnh hưởngkhông thể loại bỏ vi-rút mặc dù đã điều trị bằng phương pháp này [7] Một số yếu
tố vi rút và vật chủ - cụ thể là nhiễm HCV kiểu gen 1 và 4, nồng độ vi rút cao hơn,giới tính nam, xơ hóa gan tiến triển và tổ tiên gốc Phi - có liên quan đến tỷ lệ đápứng điều trị kém [10] Vì PEG-IFNa / RBV có nhược điểm thời gian kéo dài vàgánh nặng tác dụng phụ cao, các dự đoán kết quả chính xác hơn sẽ giúp bác sĩ lâmsàng tối ưu hóa kế hoạch và thời gian điều trị Điều này thúc đẩy một số nghiêncứu liên kết rộng bộ gen (GWAS) nhằm xác định các yếu tố di truyền vật chủ bảo
vệ có liên quan đến đáp ứng điều trị thành công và / hoặc thanh thải HCV tự phát
Trong năm 2009 và 2010, một số nhóm đã báo cáo độc lập về đa hình nucleotideđơn (SNP) gần gen tiểu đơn vị beta interleukin-28 (IL-28B) có liên quan đáng kểđến cả phản ứng virus học bền vững với PEG-IFNa / RBV và sự thanh thải virus tựphát khi không có được điều trị [6], [16] Một số bằng chứng chỉ ra rằng genIL28B là gen gây ra sự khác biệt về khả năng thanh thải virus, khi giải trình gen cóbiến thể IL28B thì bệnh nhân được cho là có lợi về khả năng thanh thảit virus
Kiểu gen IL28B chủ có thể ảnh hưởng đến quyết định về việc liệu một bệnhnhân cụ thể có nên được điều trị hay không bằng các liệu pháp hiện có: kiểu genthuận lợi hơn có thể ủng hộ cách tiếp cận ban đầu ít chuyên sâu hơn với PEG-IFNa/ RBV và sử dụng động học của virus để hướng dẫn sử dụng bổ sung chất ức chếprotease Ngược lại, một kiểu gen kém thuận lợi hơn có thể yêu cầu một cách tiếpcận tích cực hơn từ trước hoặc thậm chí cân nhắc việc hoãn lại cho đến khi có sẵncác mô hình điều trị mới hơn Đối với bệnh nhân cần điều trị, động học virus sớmvẫn là yếu tố dự báo tốt hơn IL28B và do đó xét nghiệm có thể không thay đổiquyết định điều trị; tuy nhiên thử nghiệm vẫn có thể ảnh hưởng đến thời gian điềutrị Vai trò của IL28B trong kỷ nguyên tương lai của phác đồ không có interferon