Cập nhật chẩn đoán ung thư đầu cổ

CẬP NHẬT TIẾN BỘ CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ ĐẦU CỔ Học viên HOÀNG VĂN TÚ Lớp Bác sĩ nội trú Nội K13 Thái Nguyên, 2021 DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT HPV Human papillomavirus Virus u nhú ở người HSV Virus Herpes simplex EBV Virus Epstein Barr OPSCC Oropharyngeal squamous cell carcinoma Ung thư biểu mô tế bào vảy hầu họng IHC Immunohistochemica Hoá mô miễn dịch HNSCC Head and neck squamous cell carcinoma Ung thư biểu mô tế.

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y - DƯỢC THÁI NGUYÊN

BỘ MÔN UNG THƯ 

CHUYÊN ĐỀ THI KẾT THÚC HỌC PHẦN

CẬP NHẬT TIẾN BỘ CHẨN ĐOÁN VÀ

ĐIỀU TRỊ UNG THƯ ĐẦU CỔ

Học viên: HOÀNG VĂN TÚLớp : Bác sĩ nội trú Nội - K13

Thái Nguyên, 2021

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

Virus u nhú ở người

OPSCC Oropharyngeal squamous cell carcinoma

Ung thư biểu mô tế bào vảy hầu họng

Hoá mô miễn dịch

HNSCC Head and neck squamous cell carcinoma

Ung thư biểu mô tế bào vảy đầu cổ

UICC Union for International Cancer Control

Tổ chức kiểm soát ung thư quốc tế

Phẫu thuật rô bốt qua da

Xạ trị điều biến liều

Xạ trị

MỤC LỤC

DANH MỤC HÌNH

bị ung thư, và một trong 8 nam và một trong 11 nữ tử vong vì ung thư Gánh nặngung thư ngày càng tăng là do một số yếu tố, bao gồm tăng trưởng dân số và lão hóacũng như một số nguyên nhân gây ung thư liên quan đến phát triển kinh tế và xãhội Gần một nửa số ca mới mắc và hơn một nửa số ca tử vong do ung thư trêntoàn thế giới năm 2018 được ước tính xảy ra ở châu Á, một phần vì khu vực này cógần 60% dân số toàn cầu Châu Âu chiếm 23,4% các trường hợp ung thư toàn cầu

và 20,3% các ca tử vong do ung thư, mặc dù chỉ có 9.0% dân số toàn cầu Châu

Mỹ có 13,3% dân số toàn cầu và chiếm 21,0% tỷ lệ mắc và 14,4% tỷ lệ tử vongtrên toàn thế giới [2]

Trên thế giới ung thư đầu cổ chiếm khoảng 900.000 ca nắc và hơn 400.000

ca tử vong hằng năm[10] Tại Hoa kỳ, ung thư đầu cổ chiếm 3% khối u ác tính vớikhoảng 66.000 bệnh nhân phát triển thành ung thư đầu cổ hằng năm và 14.600người chết vì bệnh này[17] Các yếu tố nguy cơ thường gặp nhất liên quan đến ungthư đầu và cổ bao gồm hút thuốc, uống rượu, nhiễm vi rút gây u nhú ở người(HPV) (đặc biệt đối với ung thư hầu họng), và nhiễm vi rút Epstein-Barr (EBV)(đặc biệt đối với ung thư vòm họng ở châu Á)[14] Dự báo sẽ có tổng gánhnặng toàn cầu là 535 tỷ đô la Mỹ (USD) do ung thư đầu và cổ từ năm 2018 đếnnăm 2030 Đông Nam Á, Đông Á và Châu Đại Dương sẽ chịu thiệt hại về tổng sảnphẩm quốc nội (GDP) lớn nhất ở mức $180 tỷ USD, và Nam Á sẽ mất $133 tỷUSD [11] Ung thư đầu cổ là một nhóm ung thư phức tạp về mặt di truyền và khóđiều trị Việc điều trị cổ điển đa mô thức phẫu thuật, xạ trị, hoá trị vẫn được áp

dụng cho ung thư đầu cổ, tuy nhiên vẫn mang lại sự giảm chất lượng cuộc sống và

sự tăng tỷ lệ tái phát Việc điều trị nhắm mục tiêu dựa vào các dấu ấn sinh học đểphân tầng bệnh nhân thành các nhóm mà có ý nghĩa lâm sàng đang đem lại hiệuquả điều trị hơn Việc nghiên cứu vi khối u, liệu pháp miễn dịch đang có nhiều khảquan và tiềm năng trong chẩn đoán và điều trị, đáp ứng nhu cầu cấp thiết về cácnâng cao hiệu quả trong quản lý bệnh nhân ung thư đầu cổ

Vì vậy em thực hiện chuyên đề “ Cập nhật tiến bộ chẩn đoán và điều trị ung thư đầu cổ” nhằm mục tiêu:

Cập nhật chẩn đoán và điều trị ung thư đầu cổ.

NỘI DUNG

I. Giải phẫu vùng đầu cổ

I.1 Phân loại ung thư đầu cổ theo vị trí

Ung thư đầu cổ được phát sinh từ nhiều vùng khác nhau của các vị trí thuộc vùng đầu cổ, được chia thành 5 vùng cơ bản:

h 1: Phân loại ung thư đầu cổ theo vị trí

• Khoang miệng: bao gồm môi, 2/3 trước của lưỡi, nướu răng, niêm mạcmôi – má, sàn miệng, khẩu cái cứng, và vùng nướu phía sau răng khôn

• Hầu họng: họng là một ống rỗng dài khoảng 12,7 cm bắt đầu từ sau mũitới thực quản, bao gồm 3 phần: họng mũi (phần trên của họng, phía saumũi), họng miệng (phần giữa của họng, bao gồm khẩu cái mềm, đáy lưỡi,

và các trụ amidan) và hạ họng (phần dưới của họng)

• Thanh quản: thanh quản hay hộp thanh âm, là một hành lang ngắn cấu tạobởi sụn, nằm ngay dưới họng ở vùng cổ Thanh quản chứa các dây thanh

âm và một nắp thanh quản che đậy thanh quản để tránh thức ăn lọt vàođường thở

• Hốc mũi và các xoang cạnh mũi: hốc mũi là khoảng trống bên trong mũi.Các xoang cạnh mũi là những hốc rỗng nhỏ trong xương vùng đầu xungquanh mũi.

• Các tuyến nước bọt: các tuyến nước bọt chính nằm ở sàn miệng và gầnxương hàm dưới có chức năng tiết ra nước bọt

I.2 Các yếu tố nguy cơ mắc bệnh ung thư đầu cổ

Các yếu tố nguy cơ thường gặp nhất liên quan đến ung thư đầu và cổ baogồm hút thuốc, uống rượu, nhiễm vi rút gây u nhú ở người (HPV) (đặc biệt đốivới ung thư hầu họng), và nhiễm vi rút Epstein-Barr (EBV) (đặc biệt đối với ungthư vòm họng ở châu Á) [17]

Ở những người hút thuốc lá nặng, nguy cơ ung thư tăng gấp 5 đến 25 lần

so với những người không hút thuốc[22]

Uống rượu một cách độc lập làm tăng nguy cơ ung thư ở đường tiêu hóatrên, mặc dù thường khó tách biệt tác động của hút thuốc và rượu Rượu gây raung thư đầu cổ phụ thuộc liều lượng[1]

Việc sử dụng thuốc phiện có liên quan đến việc tăng nguy cơ ung thưthanh quản[15]

Nhiều loại nhiễm vi-rút có liên quan đến việc tăng nguy cơ ung thư đầu

và cổ, đặc biệt là EBV, HPV, vi-rút viêm gan C (HCV) và vi-rút suy giảm miễndịch ở người (HIV)

Các bằng chứng dịch tễ học và phân tử đã xác định vai trò nguyên nhânđối với HPV, chủ yếu là týp 16, ở những bệnh nhân bị ung thư đầu và cổ, đặcbiệt là phát sinh ở đáy lưỡi và amidan Ung thư hầu họng liên quan đến HPVthường thấy ở nam giới trẻ tuổi, những người không nghiện thuốc lá vàrượu Ung thư đầu và cổ liên quan đến HPV được thảo luận riêng

Virus Herpes simplex (HSV) ít tương quan chặt chẽ với sự phát triển củaung thư miệng hơn EBV hoặc HPV Các nghiên cứu huyết thanh học đã chỉ ra

rằng bệnh nhân ung thư đầu và cổ có lượng kháng thể immunoglobulin M (IgM)đối với HSV loại 1 cao hơn so với đối tượng chứng[16]

II. Dịch tễ ung thư đầu cổ

Trên thế giới, hơn 500.000 trường hợp ung thư biểu mô tế bào vảy ở đầu và

cổ (HNSCC) mới được báo cáo hàng năm với 40.000 trường hợp mắc mới và 7890trường hợp tử vong được báo cáo hàng năm ở Hoa Kỳ[8] Ung thư biểu mô tế bàovảy ở đầu và cổ có thể phát sinh từ các phần phụ trong khoang miệng, hầu họng, hạhọng, thanh quản và vòm họng

Trong thập kỷ qua, đã có sự thay đổi trong phân bố vị trí chính, với sự giatăng ổn định của ung thư biểu mô tế bào vảy hầu họng (OPSCC) và sự suy giảmung thư thanh quản và hạ họng Sự thay đổi này đã được quan sát song song vớiviệc giảm hút thuốc lá và xác định việc tiếp xúc với virus gây u nhú ở người cónguy cơ cao (HPV) là một yếu tố nguy cơ phát triển OPSCC[18]

Tỷ lệ mắc OPSCC dương tính với HPV ở Hoa Kỳ tăng 225% từ năm 1988 đến

2004, và OPSCC âm tính với HPV giảm 50%

Bối cảnh thay đổi với tỷ lệ mắc OPSCC ngày càng tăng và sự suy giảm củaung thư thanh quản từ năm 1980 đến năm 2011 Ở Bắc Mỹ, 56% OPSCCs dươngtính với HPV, tiếp theo là 52% ở Nhật Bản, 45% ở Úc, 39% ở Bắc và Tây Âu, và13% ở phần còn lại của thế giới

Bệnh nhân OPSCC dương tính với HPV thường là nam giới da trắng trungniên, không hút thuốc, có tình trạng kinh tế xã hội cao hơn và có tiền sử tiếp xúcvới nhiều bạn tình

Những bệnh nhân này có thể đã từng tiếp xúc với thuốc lá trước đây, nhưnghầu hết không phải là người hút thuốc hiện tại Hơn nữa, tiên lượng cho nhữngbệnh nhân OPSCC dương tính với HPV về cơ bản tốt hơn so với những bệnh nhân

bị ung thư liên quan đến thuốc lá âm tính với HPV được điều trị tương tự Tiên

lượng khác nhau đáng kể dựa trên vị trí khối u, tình trạng HPV trong mô khối u vàgiai đoạn tổng thể[8]

Hình 2 Thay đổi dịch tễ trong ung thư tế bào vảy hầu họng.[8]

III. Các vấn đề lâm sàng trong ung thư biểu mô tế bào vảy đầu cổ

Với việc ghi nhận nhiễm HPV nguy cơ cao (chủ yếu là týp 16) là một yếu tốnguy cơ phát triển HNSCC và tầm quan trọng tiên lượng của nó, ngày càng cónhiều quan tâm đến việc tiếp cận HNSCC như 2 loại riêng biệt, bệnh dương tínhvới HPV và bệnh âm tính với HPV Sự khác biệt này đang thúc đẩy những tiến bộtrong hiểu biết của chúng ta về sinh học, bối cảnh đột biến, các yếu tố dự báo phảnứng với điều trị và kết quả sống sót đối với 2 loại HNSCC riêng biệt này

Loại bỏ sự leo thang của phương pháp hóa trị tiêu chuẩn hiện tại ở nhóm dân

số dương tính với HPV để tránh điều trị quá mức tiềm năng và hậu quả muộn dohậu quả và việc bổ sung các tác nhân được nhắm mục tiêu vào các phương pháptiếp cận tiêu chuẩn hiện tại ở bệnh nhân âm tính với HPV để cải thiện tỷ lệ sốngchung kém của nhóm này là các chủ đề và hướng cơ bản của thế hệ thử nghiệmlâm sàng hiện tại

IV. Những tiến bộ trong chẩn đoán ung thư đầu cổ

31 và HPV-33 lây truyền qua đường tình dục và được coi là yếu tố nguy cơ cao đốivới sự biến đổi ác tính của các tế bào bị nhiễm bệnh Ở hầu hết các cá nhân, nhiễmHPV là rõ ràng Tuy nhiên, ở những người bị nhiễm không có đáp ứng miễn dịchđầy đủ để loại bỏ vi rút DNA của virus được tích hợp vào bộ gen của vật chủ, cáconcoprotein của HPV E6 và E7 làm thay đổi chức năng của protein khối u p53 vàprotein mạng lưới túi nguyên bào Rb, dẫn đến biến đổi ác tính, một bước quantrọng trong quá trình sinh ung thư của virus HPV Sự liên kết của oncoprotein E7với protein túi Rb dẫn đến sự biểu hiện quá mức của p16 INK4A được mã hóa bởiCDKN2A trong mô bị nhiễm HPV [23]

Bảng 1 Kiểu hình lâm sàng của HNSCC

Biến đổi Dương tính với HPV HPV âm tính

Tình trạng kinh tế xã hội Cao hơn Trung bình thấp

Biến đổi Dương tính với HPV HPV âm tính

Hút thuốc / nghiện rượu Không bao giờ hoặc tối thiểu Có ý nghĩa

Sử dụng cần sa Liên kết mạnh mẽ không xác định

Nhiều bạn tình Liên kết mạnh mẽ không xác định

Giai đoạn khối u (T) Giai đoạn đầu T Giai đoạn T cao hơnGiai đoạn hạch (N) Giai đoạn N cao Giai đoạn đầu N

Tử vong chung trong 2

Phân tích hóa mô miễn dịch (IHC) của mô khối u cho p16 INK4A hiện được

sử dụng trong cộng đồng đầu và cổ làm xét nghiệm lựa chọn ban đầu và là dấuhiệu đại diện để xác định nhiễm HPV nguy cơ cao trong mô khối u[23]

Cùng với p16 IHC, các phương pháp xác định trực tiếp DNA và RNA củaHPV có sẵn Hai phương pháp được sử dụng để phát hiện DNA của HPV là phảnứng chuỗi polymerase (PCR) và lai tại chỗ (ISH) Phản ứng chuỗi polymerase làmột phương pháp có độ nhạy cao và hiệu quả về chi phí, sử dụng mồi để phát hiệnphổ rộng các loại HPV Tuy nhiên, PCR có độ đặc hiệu thấp để phân biệt giữa

DNA của virus HPV theo từng giai đoạn và tích hợp, chỉ xảy ra với tình trạngnhiễm trùng có liên quan về mặt lâm sàng Nhược điểm này được khắc phục vớiISH của mô khối u, có thể phát hiện DNA HPV với độ nhạy cao và phân biệt DNAHPV tích hợp bằng tín hiệu chấm và DNA HPV theo từng đợt bằng tín hiệu khuếchtán [19]

2. Kiểu hình phân tử và giải trình tự toàn bộ bộ gen

Trái ngược với OPSCC liên quan đến HPV, HNSCC do tiếp xúc với hút thuốc

và rượu có nhiều khả năng liên quan đến đột biến gen ức chế khối u và cụ thể

là TP53 , làm cho những bệnh ung thư này ít nhạy cảm hơn với chiếu xạ Các loại

ung thư dương tính với HPV chỉ có biểu hiện gen và cấu hình methyl hóa DNA [5]

Bảng 2 Các kiểu hình phân tử của HNSCC

Con đường phân tử và phiên mã Dương tính với

Con đường phân tử và phiên mã Dương tính với

HPV (%)

HPV âm tính (%)

Giải trình tự toàn bộ bộ gen đã xác định được, ngoài đột biến TP53, các đột biến

bổ sung, cụ thể là khả năng sống sót của khối u (PIK3CA-AKT1-MTOR-PTEN,con đường EGFR và MET), sự tăng sinh khối u (p16, RB, MET, CCND1,CDKN2A / CDKN2B) , và các con đường biệt hóa khối u (NOTCH1) Những dữ

liệu này xác nhận sự mất chức năng phổ biến của các đột biến TP53 , bất hoạt gen CDKN2A với tần suất cao trong HNSCC âm tính với HPV Trong số các

HNSCC dương tính với HPV, các trường hợp mất đoạn tái phát và đột biến với yếu

tố kết hợp với thụ thể yếu tố hoại tử khối u 3 ( TRAF3 ), PIK3CA , và sự khuếch đại của gen chu kỳ tế bào E2F1 đã được ghi nhận TRAF3 rất quan trọng đối với

phản ứng kháng virus bẩm sinh và mắc phải, và liên kết gen này với các bệnh ungthư liên quan đến HPV là rất quan trọng để hiểu được đặc điểm sinh học của nhữngkhối u này Các liệu pháp nhắm mục tiêu chống lại một hoặc nhiều con đường rốiloạn này đang được nghiên cứu từ Mạng lưới Atlas bộ gen ung thư sẽ cung cấpnhững hiểu biết mới về các mục tiêu điều trị tiềm năng trong HNSCC

3. Tiến bộ trong chẩn đoán hình ảnh trong chẩn đoán

Chụp cắt lớp phát xạ 18-Fludeoxyglucose-positron (PET) đã tăng độ nhạy trongviệc phát hiện các khối u nguyên phát nhỏ và bệnh khó sờ thấy khi khám lâm sànghoặc phát hiện trên hình ảnh trực tiếp Phương thức này đã dẫn đến việc cải thiện

độ chính xác của phân giai đoạn và lập kế hoạch điều trị thích hợp với phẫu thuậtkhối u ở cổ và lập kế hoạch trường bức xạ cho xạ trị cục bộ ở bệnh nặng Ở nhữngbệnh nhân mắc bệnh giai đoạn sớm được phát hiện trên PET-CT hoặc theo dõi, hóatrị liệu toàn thân trở thành liệu pháp tuyến đầu Hiện đã có nhiều bằng chứng vềtiện ích của PET-CT trong việc đánh giá sau điều trị ở những bệnh nhân mắc bệnhtiến triển tại chỗ được quản lý bằng hóa xạ trị Giá trị dự đoán âm tính để đánh giáđáp ứng khi 18 F - fludeoxyglucose – PET được thực hiện trong 12 tuần sau khihoàn thành điều trị là 98,7% đối với khối u nguyên phát và 99% đối với khối u ở cổ[4] Những phát hiện âm tính trên PET có thể tiên lượng cho việc kiểm soát tại chỗ

và toàn thân lâu dài và có thể được sử dụng một cách đáng tin cậy để quản lýnhững bệnh nhân không được điều trị bằng hóa chất sau khi hóa xạ trị

V. Tiến bộ trong điều trị ung thư đầu cổ

1. Phân giai đoạn TNM

Dự án TNM của UICC đã xuất bản Phiên bản thứ 8 của Bảng phân loại TNM

về khối u ác tính có hiệu lực vào ngày 1 tháng 1 năm 2017 Việc điều trị các ungthư đầu cổ theo giai đoạn, các giai đoạn này được phân theo TNM

Phân loại TMN 2017 có một số thay đổi chính chủ yếu phục vụ điều trị cá thểhoá bệnh nhân

Một số thay đổi chính trong phân giai đoạn TNM ung thư đầu cổ:

• Đối với tất cả các vị trí có các phân loại riêng biệt cho các hạch cổ về lâmsàng và bệnh lý

• Có một phân loại mới cho ung thư hầu họng dương tính p16 Các khối u cóbiểu hiện quá mức về hóa mô miễn dịch p16

• Việc phân loại ung thư vòm họng và ung thư tuyến giáp đã được sửa đổi

• Có một phân loại mới cho ung thư biểu mô tế bào vảy của da ở vùng đầu vàcổ

2. Tiến bộ trong điều trị

Phẫu thuật, xạ trị và hóa trị bằng nhiều cách kết hợp khác nhau được sử dụngtrong quản lý HNSCC, tùy thuộc vào giai đoạn TNM và vị trí ban đầu

Bệnh giới hạn hoặc giai đoạn sớm (giai đoạn I và II) là giai đoạn xuất hiện ởkhoảng 40% bệnh nhân và thường được điều trị bằng phẫu thuật hoặc xạ trị đơnthuần

Đối với hầu hết bệnh nhân mắc bệnh tiến triển tại chỗ (giai đoạn III và IVA/B),

có thể cắt bỏ hoặc không thể cắt bỏ, điều trị chiếu xạ trị dựa trên hoá trị liệu, cóhoặc không có hóa trị liệu cảm ứng (IC) như một liệu pháp tuần tự

Bệnh di căn được điều trị bằng hóa trị kết hợp cho bệnh nhân có thể trạng tốt vàhóa trị đơn chất hoặc chăm sóc hỗ trợ tốt nhất cho bệnh nhân thể trạng kém

Việc điều trị tái phát cục bộ hoặc khu vực phụ thuộc vào vị trí tái phát, gánhnặng khối u và liệu pháp điều trị trước đó và có thể bao gồm từ phẫu thuật cứucánh đến xạ trị hoặc tái thông bằng hóa trị liệu hoặc hóa trị liệu đơn thuần nếubệnh không thể cứu vãn được bằng phẫu thuật hoặc xạ trị.

Tất cả các phương pháp điều trị này đều có liên quan đến độc tính dẫn đến rốiloạn chức năng cơ quan ở một mức độ nào đó mà có thể đáng kể cho dù phươngpháp phẫu thuật hay không phẫu thuật được thực hiện

2.1. Phẫu thuật

Hiện nay, việc thay thế phẫu thuật mở bằng các phương pháp phẫu thuật xâm lấntối thiểu robot xuyên da (TORS) hay phẫu thuật laser đang hứa hẹn nhiều ưu việttrong điều trị các ung thư đầu cổ về tính an toàn mức độ xâm lấn, đảm bảo về tínhthẩm mỹ trên những bệnh nhân trẻ tuổi Tuy nhiên việc lựa chọn phương phápphẫu thuật để điều trị vẫn dựa trên kích thước và hình thái từng khối u