DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT ABD Acid base disorder (Bất thường acid base) ABG Arterial Blood Gases (Khí máu động mạch) MABD Mixed acid base disorder (Rối loạn acid base kết hợp) MACRAL Mixed metabolic acido.
Trang 1DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
ABD Acid-base disorder
(Bất thường acid- base)
ABG Arterial Blood Gases
(Khí máu động mạch)
MABD Mixed acid base disorder
(Rối loạn acid base kết hợp)
MACRAL Mixed metabolic acidosis and respiratory alkalosis
(Toan chuyển hóa kết hợp kiềm hô hấp)
MALRAC Mixed metabolic alkalosis and respiratory acidosis
(Toan hô hấp kết hợp kiềm chuyển hóa)
SABD Simple acid base disorder
(Rối loạn acid base đơn thuần)
Trang 2ĐẶT VẤN ĐỀ
Cân bằng axit bazơ (cân bằng toan kiềm) được duy trì bởi hoạt động củaphổi và thận trong thải trừ CO2 và các axit không bay hơi Cân bằng axit bazơđược đánh giá qua hệ thống đệm bicarbonate – CO2 Rối loạn thăng bằng toankiềm là tình trạng thay đổi về bệnh học ở áp suất từng phần khí cacbonic (PCO2),
và bicarbonate huyết thanh (HCO3−) thường tạo ra giá trị pH động mạch bấtthường Sự mất cân bằng toan kiềm trong cơ thể sẽ được bù trừ bằng cơ chế sinh lýcủa cơ thể qua các hệ đệm, phổi và thận để thiết lập lại trạng thái cân bằng
Việc điều chỉnh cân bằng axit-bazơ và độ pH là rất quan trọng đối với sinhvật Thận kiểm soát bicarbonate toàn thân và do đó điều hòa trao đổi chất và phổi
có liên quan đến điều hòa hô hấp bằng cách loại bỏ CO2 hiệu quả Có bốn rối loạnkiềm toan với hai rối loạn chuyển hóa và hai rối loạn hô hấp (nhiễm toan và nhiễmkiềm) Có nhiều nguyên nhân dẫn đến sự mất cân bằng toan kiềm trong cơ thể vớicác biểu hiện lâm sàng khác nhau Rối loạn nặng có thể gây nhiều biến chứng vàdẫn đến tử vong nhanh chóng Nó ảnh hưởng lên rất nhiều cơ quan như não, timmạch, thận, phổi Bệnh nhân có thể bị suy giảm ý thức, hôn mê do toan chuyểnhóa nặng, kiềm hô hấp cấp gây ra nhức đầu nhẹ, lú lẫn, dị cảm ngoại biên và quanhmiệng, chuột rút, và ngất… Do những tác động xấu lên cơ thể nên những bệnhnhân rối loạn thăng bằng kiềm toan nếu không được điều trị kịp thời sẽ có tiênlượng rất xấu Tiên lượng càng xấu khi mức độ rối loạn càng nặng
Kiềm hô hấp là một trong bốn rối loạn cơ bản trong mất cân bằng pH máu,đặc trưng do giảm CO2 máu do tăng thở và dường như là rối loạn có mức độ nhẹnhất, ít gây hậu quả nặng nề cho người bệnh Tuy nhiên, kiềm hô hấp lại hay gặptrên lâm sàng sàng, hay gặp ở những người có tâm lý căng thẳng, lo lắng quá mức[2] Các triệu chứng của rối loạn cũng không điển hình, làm các bác sĩ lâm sàng cóthể nhầm với các chẩn đoán khác Việc hiều rõ được cơ chế bệnh sinh, chẩn đoán
Trang 3kịp thời, có thể xử trí bằng các biện pháp mà chưa cần dùng tới thuốc, có những
biện pháp ngăn chặn lần sau có thể xảy ra Trong phạm vi chuyên đề :”Phân tích bệnh sinh, chẩn đoán kiềm hô hấp” em xin thực hiện mục tiêu:
1 Phân tích bệnh sinh kiềm hô hấp
2 Trình bày chẩn đoán rối loạn này
Trang 4NỘI DUNG
I Đại cương rối loạn thăng bằng kiềm toan
1.1 Khái niệm rối loạn thăng bằng kiềm toan
Nồng độ H+ trong dịch ngoại bào bình thường là 40 nmol/L (pH=7.4) Rốiloạn thăng bằng khi có sự thay đổi nồng độ H+ và HCO3- trong máu Rối loạnthăng bằng kiềm toan gồm: Toan hô hấp, kiềm hô hấp, kiềm chuyển hóa, toanchuyển hóa Thăng bằng nội môi về acid-bazơ là điều kiện cần thiết cho hoạt độngbình thường của tế bào, được duy trì nhờ ba thành phần [1] :
(1) Khả năng đệm của dịch ngoại bào (HCO3-) và dịch nội bào (protein vàcác phosphat vô cơ và hữu cơ)
(2) Hoạt động thông khí phế nang làm thay đổi pCO2
(3) Sự điều hoà bài tiết H+ và tái hấp thu HCO3- của thận
Giá trị cuả 1 kết quả khí máu động mạch bình thường: pH =7.40 ± 0.03
pCO2 =40 ± 5 mmHg HCO3=24± 4 mEq/L
Sự liên hệ giưã các thông số này được xác định bởi phương trình HendersonHasselbach:
pH=6.1 + log (HCO3 / 0.03 x CO2)
1.2 Định nghĩa kiềm hô hấp
pH bình thường máu động mạch của cơ thể là từ 7.35-7.45, nếu pH < 7.35,nghĩa là đã có tình trạng nhiễm toan trong cơ thể, ngược lại nếu pH > 7.45 nghĩa làmáu đã nhiễm kiềm Việc xác định tiếp theo là xác định rối loạn này do chuyểnhóa, hô hấp hay kết hợp với nhau Dựa trên kết quả khí máu động mạch, nếu sựthay đổi pH là do sự thay đổi HCO3- thì chứng tỏ rối loạn chuyển hóa Nếu sự thayđổi độ pH là do sự thay đổi PCO2, thì chứng tỏ rối loạn hô hấp Rối loạn toan kiềmchuyển hóa là do nhiều loại biến đổi chuyển hóa ảnh hưởng đến bicarbonat huyếttương, trong khi rối loạn hô hấp chỉ do các rối loạn ảnh hưởng đến hô hấp
Trang 5Duy trì độ pH trong phạm vi bình thường được thực hiện bằng cách giữ cho tỷ
số giữa bicarbonate và carbon dioxide không đổi Khi một yếu tố thay đổi xảy rathì yếu tố kia cũng thay đổi cùng chiều
Như vậy, kiềm hô hấp là rối loạn cân bằng axit và bazơ do tăng thông khí phếnang Tăng thông khí phế nang dẫn đến giảm áp lực riêng phần của carbon dioxidetrong động mạch (PaCO2) Đổi lại, sự giảm PaCO2 làm tăng tỷ lệ giữa nồng độbicacbonat so với PaCO2 và do đó, làm tăng mức độ pH Sự giảm PaCO2 (giảmCO2) phát triển khi một kích thích hô hấp mạnh làm cho hệ hô hấp loại bỏ nhiềucarbon dioxide hơn được tạo ra qua đường chuyển hóa trong các mô Nhiễm kiềm
hô hấp là bất thường axit-bazơ phổ biến nhất mà không phân biệt giới tính Tầnsuất chính xác và sự phân bố của bệnh phụ thuộc vào căn nguyên, tỷ lệ mắc bệnh
và tỷ lệ tử vong phụ thuộc vào căn nguyên của bệnh [5]
Nhiễm kiềm hô hấp có thể cấp tính hoặc mãn tính Trong nhiễm kiềm hô hấpcấp, mức độ PaCO2 dưới giới hạn thấp hơn bình thường và pH huyết thanh là kiềm.Trong nhiễm kiềm hô hấp mãn tính, mức độ PaCO2 dưới giới hạn dưới của mứcbình thường, nhưng mức độ pH tương đối bình thường hoặc gần bình thường do cơchế bù trừ Nhiễm kiềm hô hấp là bất thường acid-base phổ biến nhất được quansát thấy ở những bệnh nhân bị bệnh nặng Nó có liên quan đến nhiều bệnh tật và làmột phát hiện phổ biến ở những bệnh nhân thở máy Nhiều rối loạn tim và phổi cóthể biểu hiện bằng kiềm hô hấp như một phát hiện sớm hoặc giai đoạn sau Khi bịnhiễm kiềm hô hấp, nguyên nhân có thể là một rối loạn nhẹ, không đe dọa tínhmạng Tuy nhiên, cũng cần chẩn đoán phân biệt với các bệnh khác nặng nề lànguyên nhân gây kiềm hô hấp
1.3 Dịch tễ học kiềm hô hấp
Đối với các bệnh nhân được nhập viện, có rối loạn thăng bằng kiềm toan,nghĩa là có sự thay đổi pH của cơ thể (ABD), phần lớn là các bệnh nhân có rối loạn
Trang 6acid base kết hợp (MABD), có thể là kết hợp toan chuyển hóa kết hợp kiểm hô hấp(MACRAL) hoặc kiềm chuyển hóa kết hợp toan hô hấp (MALRAC) các bệnhnhân có rối loạn đơn thuần (SABD) chỉ chiếm tỷ lệ nhỏ Theo nghiên cứu của tácgiả Ataman Köse và cộng sự, khi thực hiện khí máu động mạch (ABG) 1037 đốitượng, có 736 đối tượng có bất thường về acid base máu Theo đó, chủ yếu làMABD với 563 bệnh nhân (chiếm 76.5%), trong khi đó SABD chỉ chiếm chưa tới1/4 số bệnh nhân (23.5%) Khi phân tích sâu hơn các bệnh nhân SABD, cho thấykiềm hô hấp lại chiếm tỷ lệ cao nhất, chiếm 10% trong tổng số bệnh nhân có bấtthường về khí máu, tỷ lệ toan hô hấp, toan chuyển hóa, kiềm chuyển hóa lần lượt là3.4%, 7.1%, 3% Như vậy, kiềm hô hấp là rối loạn hay gặp nhất trong các rối loạnchuyển hóa acid base đơn thuần ở các bệnh nhân nhập viện tại khoa cấp cứu [6]
Tần suất nhiễm kiềm hô hấp thay đổi tùy theo căn nguyên Tình trạng bấtthường axit-bazơ phổ biến nhất được quan sát thấy ở những bệnh nhân nặng lànhiễm kiềm đường hô hấp Bệnh tật và tử vong của bệnh nhân nhiễm kiềm hô hấpphụ thuộc vào bản chất của nguyên nhân cơ bản gây ra nhiễm kiềm hô hấp và cácbệnh lý kèm theo Một nghiên cứu của Iran, của Hamdi và cộng sự, cho thấy nhiễmkiềm hô hấp nguyên phát là một trong những yếu tố nguy cơ tử vong khi nhập viện
vì ngộ độc, với các yếu tố dự báo khác bao gồm tuổi, nhập viện chăm sóc đặc biệt,mức độ ý thức, thời gian nhập viện và nhiễm toan chuyển hóa nặng [5] Nhiễmkiềm hô hấp không khác biệt giữa hai giới
II Các yếu tố giữ thăng bằng acid base cho cơ thể
2.1 Các hệ đệm của cơ thể
Để duy trì pH bình thường của cơ thể, các hệ đệm giữ vai trò rất quan trọng.Khi có bất thường pH, hệ đệm có thể kết hợp với nhau để đưa giá trị pH về bìnhthường Có 3 hệ đệm quan trọng là: hệ đệm bicarbonat, hệ đệm photphat, hệ đệmprotein
Trang 72.1.1 Hệ đệm bicarbonat
Hệ đệm bicacbonat chiếm khoảng 7- 9% khả năng đệm của máu Tham gia
hệ đệm này gồm có axit cacbonic với muối kiềm bicacbonat natri hay bicacbonatkali Nếu trong các sản phẩm của quá trình trao đổi chất chuyển vào máu chứanhiều axit thì sẽ xảy ra phản ứng trung hoà các ion H+ bởi muối bicacbonat, axitcacbonic thừa sẽ được phổi thông khí ra ngoài vì sự tăng nồng độ H+ sẽ kích thíchtrung khu hô hấp, còn nếu trong máu chứa nhiều bazơ thì sẽ xảy ra phản ứng trunghoà các ion OH- bởi axit cacbonic
Công thức tổng quát : H2CO3 / B.HCO3 (Trong đó B là ion Na+ hoặc ion K+ )
Phương trình cân bằng: H + HCO3 < > H2CO3 < > CO2 + H2O
Ví dụ: axit lactic được tạo ra trong quá trình đường phân đi vào máu, sẽ kết hợpvới NaHCO3 để tạo thành lactatnatri và axit cacbonic Axit cacbonic là một axityếu sẽ được thải ra ngoài qua đường hô hấp
Axit lactic + NaHCO3 => lactat natri + H2CO3
H2CO3 => CO2 + H2O
2.1.2 Hệ đệm photphat:
Hệ đệm photphat cũng hoạt động tương tự như hệ đệm bicacbonat nhưng tácdụng yếu hơn Tham gia hệ đệm này gồm có muối photphat monoaxit và muốiphotphat điaxit Nếu trong các sản phẩm của quá trình trao đổi chất chuyển vàomáu chứa nhiều axit thì sẽ xảy ra phản ứng trung hoà các ion H+ bởi muốiphotphat điaxit, còn nếu chứa nhiều bazơ thì sẽ xảy ra phản ứng trung hoà các ionOH- bởi muối photphat monoaxit
Công thức tổng quát : B.H2PO4 / B2.HPO4 (Trong đó B là ion Na+ hoặc ion K+)
2.1.3 Hệ đệm protein (P)
Trang 8Hệ đệm protein gồm có các loại protein trong huyết tương và hemoglobin,hoặc oxi hemoglobin trong hồng cầu Đây là hệ đệm quan trọng nhất trong các hệđệm của máu Chiếm tới 1/6 hệ đệm của máu và chiếm 3/4 lượng axit cacbonic củamáu.
Công thức tổng quát: H.P / B.P và H.Hb / B.Hb hay H.HbO2 / B.HbO2(Trong đó B là ion Na+ hoặc ion K+ )
Phản ứng được biểu thị bằng công thức tổng quát sau:
2.2 Điều hoà qua hô hấp:
Để điều hòa cân bằng axit, phổi đẩy nhiều CO2 ra hơn và để điều hòa cânbằng kiềm trung tâm hô hấp ức chế hoạt động hô hấp để giữ CO2 lại Có tác dụngnhanh trong trường hợp khẩn cấp Để điều chỉnh nồng độ H+ hệ hô hấp cần từ 1-3phút
2.3 Điều hoà qua thận
+ Toan hóa muối của hệ thống đệm phosphat: cơ chế trao đổi xảy ra giữa H+của tế bào ống thận và muối (NaHPO4) trong nước tiểu khi đi qua ống thận
Trang 9+ Tái hấp thu bicarbonat: Carbon dioxid được tế bào ống thận hấp thu từmáu và kết hợp với nước có trong tế bào tạo ra axit cacbonic, khi ion hóa tạo ra H+
và HCO3– Na+ trong nước tiểu tại ống thận trao đổi với H+ của tế bào ống thận
và kết hợp với HCO3– tạo ra natri bicacbonat và được tái hấp thu vào máu
+ Bài tiết amoniac: Amoniac (NH3) kết hợp với HCl trong ống thận và H+được bài tiết dưới dạng NH4Cl (amoniclorid)
2.4 Bệnh sinh nhiễm kiềm hô hấp
Thở hay thông khí phế nang là phương pháp cơ thể cung cấp đủ lượng oxycho quá trình trao đổi chất đồng thời loại bỏ carbon dioxide sinh ra trong các mô.Bằng cách cảm nhận áp suất riêng phần của cơ thể của oxy động mạch (PaO2) và
áp suất riêng phần của carbon dioxide động mạch (PaCO2), hệ thống hô hấp sẽ điềuchỉnh thông khí phổi để sự hấp thụ oxy và loại bỏ carbon dioxide tại phổi được cânbằng với lượng được sử dụng và sản xuất bởi các mô
PaCO2 phải được duy trì ở mức đảm bảo rằng nồng độ ion hydro duy trìtrong giới hạn hẹp cần thiết cho chức năng tối ưu của protein và enzym PaO2không được điều chỉnh chặt chẽ như PaCO2 Có thể đạt được độ bão hòahemoglobin thích hợp với một loạt các mức PaO2 Sự di chuyển của oxy từ phếnang đến hệ thống mạch máu phụ thuộc vào độ dốc áp suất Mặt khác, carbondioxide khuếch tán dễ dàng hơn nhiều qua môi trường nước
Quá trình trao đổi chất tạo ra một lượng lớn axit dễ bay hơi (axit cacbonicđược phổi thải ra dưới dạng khí cacbonic) và axit không bay hơi Sự chuyển hóachất béo và carbohydrate dẫn đến sự hình thành một lượng lớn carbon dioxide, kếthợp với nước để tạo thành axit cacbonic Phổi bài tiết phần dễ bay hơi thông qua hệthống thông khí để sự tích tụ axit không xảy ra Những thay đổi đáng kể trong hệ
Trang 10thống thông khí có thể ảnh hưởng đến việc loại bỏ carbon dioxide và dẫn đến rốiloạn axit-bazơ đường hô hấp.
PaCO2 thường được duy trì trong khoảng 35-45 mm Hg Các cơ quan thụcảm trong não (cơ quan thụ cảm hóa học trung tâm) và trong cơ thể động mạchcảnh (cơ quan thụ thể hóa học ngoại vi) cảm nhận nồng độ hydro và ảnh hưởngđến thông khí để điều chỉnh PaCO2 và pH Bộ điều chỉnh phản hồi này là cáchPaCO2 được duy trì trong phạm vi bình thường hẹp của nó Khi các thụ thể nàycảm nhận được sự gia tăng các ion hydro, quá trình hô hấp sẽ tăng lên để “thổibay” carbon dioxide và sau đó làm giảm lượng ion hydro
Hình 1 Cơ chế đáp ứng với tăng CO 2 trong máu
Trang 11Các quá trình bệnh khác nhau có thể gây ra kích thích thông khí với tăngthông khí sau đó Nếu tình trạng tăng thông khí kéo dài sẽ dẫn đến tình trạng giảmCO2 máu Trong khi đó pH trong cơ thể sẽ tuân theo phương trình Hendersen-Hassenbalch:
pH = 6,1 + log (HCO3–) / (pCO2 x 0,03)
Bình thường pCO2 có giá trị 40 mmHg
HCO3- có giá trị bình thường
Vì thế, khi CO2 trong máu giảm thời gian đầu, tuân theo phương trìnhHendersen- Hassenbalch sẽ làm pH tăng lên > 7.44, làm máu trở nên nhiễm kiềmkhi tăng thông khí
Tăng thông khí đề cập đến sự gia tăng thông khí phế nang không tương xứngvới tốc độ sản xuất carbon dioxide chuyển hóa, dẫn đến mức PaCO2 dưới mức bìnhthường, hoặc giảm CO2 máu Tăng thông khí thường liên quan đến khó thở, nhưngkhông phải tất cả bệnh nhân tăng thông khí đều phàn nàn về khó thở Ngược lại,bệnh nhân khó thở thì không cần thở máy
Giảm CO2 cấp tính gây giảm nồng độ kali và phosphat huyết thanh thứ phát
do tăng sự dịch chuyển nội bào của các ion này Giảm canxi huyết thanh tự docũng xảy ra Giảm canxi là thứ phát do tăng liên kết của canxi với albumin huyếtthanh do sự thay đổi độ pH Nhiều triệu chứng xuất hiện ở những người bị nhiễmkiềm hô hấp có liên quan đến hạ calci huyết Hạ natri máu và giảm clo huyết cũng
có thể xuất hiện
Tăng thông khí cấp tính với giảm CO2 máu gây ra sự giảm nhỏ, sớm nồng độbicarbonat huyết thanh do chuyển dịch tế bào của bicarbonat Ở cấp độ cao, pHhuyết tương và nồng độ bicarbonate thay đổi tương ứng với PaCO2 trong khoảng15-40 mm Hg Mối quan hệ của PaCO2 với hydro và bicarbonate trong động mạch
Trang 12tương ứng là 0,7 mmol/ mm Hg và 0,2 mmol/L/mm Hg, tương ứng Sau 2-6 giờ,quá trình bù trừ ở thận bắt đầu thông qua việc giảm tái hấp thu bicarbonate Thậnphản ứng nhiều hơn với PaCO2 giảm hơn là pH tăng Việc bù đắp hoàn toàn chothận có thể mất vài ngày và yêu cầu chức năng thận bình thường và tình trạng thểtích nội mạch Sự thay đổi dự kiến về nồng độ bicarbonate huyết thanh có thể đượcước tính như sau:
Cấp tính: Bicarbonate (HCO3-) giảm 2 mEq / L cho mỗi lần giảm 10 mm
Hg trong PCO2 ; nghĩa là, ΔHCO 3 = 0,2 (ΔPCO 2 ); bù tối đa: HCO 3 - = 12-20mEq /L
Mãn tính: Bicarbonate (HCO3- ) giảm 5 mEq / L cho mỗi lần giảm 10 mm
Hg trong PCO 2 ; nghĩa là, ΔHCO3= 0,5 (ΔPCO 2 ); bù tối đa: HCO3-= 12-20mEq / L
Lưu ý rằng nồng độ bicarbonat huyết tương dưới 12 mmol/L là không bìnhthường trong nhiễm kiềm hô hấp đơn thuần và cũng cần phải xem xét tình trạngnhiễm toan chuyển hóa (tức là có rối loạn acid-base hỗn hợp)
2.4 Tiên lượng nhiễm kiềm hô hấp
Tiên lượng của nhiễm kiềm hô hấp có thể thay đổi và phụ thuộc vào nguyênnhân cơ bản và mức độ nghiêm trọng của bệnh cơ bản
Lewis và cộng sự đã đưa ra giả thuyết rằng nhiễm kiềm đường hô hấp có thểcản trở việc sản xuất vitamin D, góp phần vào sự phát triển của bệnh đau cơ xơhóa Các nhà điều tra cho rằng, có thể bằng cách ức chế khả năng giải phóngphotphat vào nước tiểu của thận, pH kiềm làm rối loạn sự hình thành 1,25-dihydroxyvitamin D nội sinh.[7]
Một nghiên cứu của Park và cộng sự chỉ ra rằng ở những bệnh nhân suy timcấp nguy cơ cao, nhiễm kiềm hô hấp là tình trạng mất cân bằng acid-base thường
Trang 13xuyên nhất Tuy nhiên, trong khi nhiễm toan được phát hiện là một yếu tố nguy cơđáng kể gây tử vong ở bệnh nhân suy tim cấp, điều này không đúng với nhiễmkiềm [8].
Một nghiên cứu của Raphael và cộng sự chỉ ra rằng ở người lớn tuổi khỏemạnh, nồng độ bicarbonat huyết thanh thấp có thể dẫn đến tỷ lệ tử vong cao hơnbất kể nhiễm kiềm hô hấp hay nhiễm toan chuyển hóa là nguyên nhân làm giảmbicarbonat Trong số các bệnh nhân của nghiên cứu (tuổi trung bình 76 tuổi), tỷ lệnguy cơ tử vong đối với những người bị nhiễm kiềm hô hấp hoặc nhiễm toanchuyển hóa, so với nhóm chứng, tương ứng là 1,21 hoặc 1,17 [9]
III Chẩn đoán kiềm hô hấp
3.1 Lâm sàng
Biểu hiện lâm sàng của nhiễm kiềm hô hấp phụ thuộc vào thời gian, mức độnghiêm trọng và quá trình bệnh cơ bản Các triệu chứng lâm sàng thường khôngđặc hiệu, có thể nhầm lẫn với các bệnh khác tại các khoa cấp cứu Biểu hiện lâmsàng của kiềm hô hấp thường gặp là
Hội chứng tăng thông khí có thể bắt chước nhiều tình trạng nghiêm trọnghơn Các triệu chứng có thể bao gồm dị cảm, tê vùng quanh miệng, đau hoặc tứcngực, khó thở và đau thắt lưng
Tình trạng giảm CO2 máu khởi phát cấp tính có thể gây co mạch não.PaCO2 giảm cấp tính làm giảm lưu lượng máu não và có thể gây ra các triệu chứngthần kinh, bao gồm chóng mặt, rối loạn tâm thần, ngất và co giật Bệnh nhân khôngcần phải xuất hiện tình trạng giảm oxy máu khi gặp các triệu chứng này
Các trường hợp tăng thông khí tự phát đầu tiên kèm theo chóng mặt và ngứaran dẫn đến chứng tứ chi được mô tả vào năm 1922 ở những bệnh nhân bị viêm túimật, chướng bụng và cuồng loạn [3]