Cập nhật chẩn đoán và điều trị rối loạn sinh tủy Báo cáo y học

RỐI LOẠN SINH TỦY Học viên HOÀNG VĂN TÚ Lớp Bác sĩ nội trú Nội K13 Thái Nguyên, 2022 MỤC LỤC AISA Acquired idiopathic sideroblastic anemia (thiếu máu nguyên bào phụ vô căn mắc phải) AML Acute myeloid leukemia (Bạch cầu cấp dòng tủy) AML Acute myeloid leukemia (Bệnh bạch cầu cấp dòng tủy) CHIP Clonal hematopoiesis of indeterminate potential (Tạo máu vô tính tiềm năng không xác định) HMA Hypomethylating.

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y - DƯỢC THÁI NGUYÊN

BỘ MÔN NỘI 

CHUYÊN ĐỀ THI KẾT THÚC HỌC PHẦN

CẬP NHẬT HỘI CHỨNG

RỐI LOẠN SINH TỦY

Học viên: HOÀNG VĂN TÚ Lớp : Bác sĩ nội trú Nội - K13

Thái Nguyên, 2022

MỤC LỤC

(thiếu máu nguyên bào phụ vô căn mắc phải)

(Bạch cầu cấp dòng tủy)

(Bệnh bạch cầu cấp dòng tủy)

CHIP Clonal hematopoiesis of indeterminate potential

(Tạo máu vô tính tiềm năng không xác định)

(Nhân tố khử methyl hóa)

(Hội chứng rối loạn sinh tủy)

SEER Surveillance, Epidemiology, and End Results

(Một nguồn thống kê ung thư ở Hoa Kỳ)

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC HÌNH

DANH MỤC BẢNG

ĐẶT VẤN ĐỀ

Rối loạn sinh tủy (Myelodysplastic Syndrome – MDS) là nhóm bệnh biểuhiện bằng tân sinh dòng máu dị hợp đặc trưng bởi sự biệt hóa bất thường, rối loạnhình thái tế bào, giảm một hoặc nhiều dòng tế bào máu và tăng nguy cơ tiến triểnthành bạch cầu cấp dòng tủy (AML) Năm 1900, Leube mô tả các bệnh nhân bịthiếu máu với nguyên bào khổng lồ nghiêm trọng trước khi phát triển thành bệnhbạch cầu Trường hợp này được theo sau bởi các báo cáo tương tự về các bệnhnhân có đặc điểm là giảm tế bào, rối loạn chất tiền tủy bào, gia tăng các tế bào tủyBlast và có nguy cơ đáng kể tiến triển thành bệnh bạch cầu cấp Năm 1982, đã cóphân loại đầu tiên về rối loạn sinh tủy giữa có và không có tế bào Blast Sự ra đời

đó đã giúp các nhà lâm sàng có cái nhìn tổng quan hơn về bệnh, và cũng giúp chẩnđoán và điều trị bệnh giữa các nhóm đã phân loại Và sau đó rất nhiều cách cáchphân loại khác tỷ mỉ hơn, kỹ càng hơn nhằm tối ưu hóa điều trị trên lâm sàng

Rối loạn sinh tủy là một bệnh lý hiếm gặp trong cộng đồng nhưng là mộtbệnh thường gặp tại chuyên khoa huyết học Ở Mỹ, thống kê năm 2003 – 2008 tầnsuất mắc MDS từ 4.1 đến 4.6 ca trên 100000 người[16], so với tần suất mắc cácbệnh lý huyết học ác tính thì MDS xếp hàng thứ 7 ở Anh giai đoạn 2004 –2011[23], và thứ 5 ở Hàn Quốc giai đoạn 1999 – 2008[15] Theo tổng kết sơ bộ tạikhoa Huyết Sinh học trung bình có khoảng 100 ca mới chẩn đoán loạn sinh tuỷtrong một năm tại Bệnh viện Truyền máu Huyết học - TPHCM MDS gây tỉ lệ tửvong cao, điều trị rối loạn sinh tủy vẫn còn khó khăn, đặc biệt ở các nước còn đangphát triển, chủ yếu vẫn là điều trị triệu chứng ở bệnh nhân Từ khi phát hiện tớinay, ngoài các thuốc điều trị truyền thống bởi các thuốc có từ lâu đời, các nhà lâmsàng và các nhà khoa học đã cho vào điều trị nhiều liệu pháp miễn dịch mới manglại hiệu quả điều trị cao, phương pháp ghép tế bào gốc từ người cho hứa hẹn đem

lại kết quả điều trị khả quan Trong phạm vi chuyên đề: “Cập nhật hội chứng rối

loạn sinh tủy” em thực hiên nhằm các mục tiêu:

1 Cập nhật dịch tễ, bệnh sinh rối loạn sinh tủy

2 Cập nhật phân loại và điều trị bệnh này.

NỘI DUNG

I Hình thành tên gọi Rối loạn sinh tủy

Vào những năm 1920 - 1930 nhờ những tiến bộ trong nghiên cứu các yếu tốcần thiết cho quá trình tạo hồng cầu, một số lốn các trường hợp thiếu máu đã đượcđiều trị khỏi bằng tinh chất gan, sắt, vitamin B12 và acid folic Người ta gọi đó lànhững trường hợp “thiếu máu dinh dưỡng” Tuy nhiên, bên cạnh vẫn có một sốtrường hợp thiếu máu không đáp ứng với điều trị trên Nhóm bệnh nhân này về lâmsàng và hình ảnh huyết học thường thiếu một hoặc nhiều tính chất đặc hiệu củathiếu máu dinh dưỡng, đồng thời khi định lượng các yếu tố tạo máu lại thấy kếtquả bình thường Do đó, người ta đã dùng khái niệm “thiếu máu dai dẳng”(reíractory anemia) để chỉ nhóm bệnh nhân kháng với điều trị đặc hiệu này, tuynhiên bản chất của bệnh còn chưa biết rõ

Năm 1950, Bjockman, Heimyer và Dacie đã phân lập từ nhóm thiếu máu daidẳng một nhóm “thiếu máu tăng nguyên hồng cầu sắt vòng mắc phải chưa rõnguyên nhân” (acquired idiopathic sideroblastic anemia = AISA)

Năm 1949 Hamilton và Peterson khi nghiên cứu lơ xê mi cấp đã phát hiệnmột số trường hợp trước đó có giai đoạn thiếu máu Năm 1953, Block và cộng sựlại phát hiện một số trường hợp giảm tế bào sau đó chuyển thành lơ xê mi cấp Cáctác giả gọi đó là trạng thái “tiền lơ xê mi” (Preleukemia) Từ năm 1950, khi theodõi các trường hợp lơ xê mi cấp người ta có nhận xét rằng, bên cạnh những trườnghợp tiến, triển rất cấp tính lại có những trường hợp tiến triển chậm âm ỉ Sự tiếntriển này liên quan đến tỷ lệ blast thấp trong tủy xương, nên các tác giả gọi cáctrường hợp này là lơ xê mi có tỷ lệ blast thấp (lowpercentage leukemia) hay lơ xê

mi âm ỉ (smouldering leukemia)

Khoảng những năm 1960 - 1970, Dreyíus đã mô tả những trường hợp lơ xê

mi có tỷ lệ blast thấp, lơ xê mi âm ỉ hay tiền lơ xê mi này dưới thuật ngữ “thiếumáu dai dẳng tăng quá mức nguyên tủy bào” (refractory anemia with excess ofmyeloblasts) Sau này một số trạng thái huyết học với đặc điểm thiếu máu, giảmtiểu cầu, giảm bạch cầu đơn độc hoặc phối hợp với nhau, kèm theo tủy xương giàu

tế bào, có rối loạn hình thái, chức năng của các dòng tế bào máu cũng đã đượcLinman và cộng sự mô tả dưới tên gọi “haemopoietic dysplasia”

Năm 1975 trong những báo cáo đầu tiên về phân loại hình thái lơ xê mi cấp,nhóm các nhà huyết học Anh, Pháp, Mỹ (nhóm FAB) đã phân biệt hai thể loại: mộtnhóm lơ xê mi tiến triển cấp tính phải điều trị tích cực ngay và một nhóm có triệuchứng gần giống lơ xê mi tiến triển mạn tính, thường gặp ở người trên 50 tuổi,chưa cần điều trị tấn công ngay Nhóm bệnh lý này được các tác giả đặt tên là “hộichứng rối loạn sinh tủy” (myelodysplastic syndromes = MDS) Thoạt đầu các tácgiả chia hội chứng rối loạn sinh tủy thành hai nhóm bao gồm “thiếu máu dai dẳngtăng quá mức tế bào non” (RAEB) và lơ xê mi kinh dòng tủy-mono (chronicmyelomonocytic leukemia = CMML) Nhưng sau nhiều năm theo dõi, các tác giảnhận thấy hình ảnh lâm sàng, tế bào học của nhóm bệnh lý này là rất đa dạng,phong phú và có liên quan chặt chẽ đến khả năng chuyển thành lơ xê mi cấp Do

đó một yếu cầu cấp bách được đặt ra là phải mở rộng phân loại hội chứng rối loạnsinh tủy

Cho tới tháng 4 năm 1980, sau khi cùng nhau nghiên cứu 50 trường hợp vàsau đó là 30 trường hợp khó còn lại vào tháng 5/1981 tại Luân Đôn, nhóm FAB đã

đi đến thống nhất một cách xêp loại cho hội chứng rối loạn sinh tủy là gồm 5 dướinhóm với những tiêu chuẩn cụ thể dựa trên tỷ lệ blast và số lượng tuyệt đốimonocyt trong máu, tỷ lệ blast và tỷ lệ nguyên hồng cầu sắt trong tủy xương Bảng

xếp loại này đã được công bố trên tạp chí “British journal of Heamatology” số51/1982.

II Dịch tễ học rối loạn sinh tủy

Rối loạn sinh tủy được phát hiện lần đầu tiên bởi Leube 1900 mô tả cáctrường hợp các bệnh nhân bị thiếu máu với nguyên bào khổng lồ nghiêm trọngtrước khi phát triển thành bệnh bạch cầu Sau đó bệnh này được chú ý của giới yhọc nói chung và chuyên khoa huyết học lâm sàng nói riêng Có nhiều các nghiêncứu để mô tả tỷ lệ mắc bệnh trong cộng đồng và cho thấy tỷ lệ xuất hiện trongcộng đồng của MDS là không cao Năm 1995, số lượng các trường hợp ghi nhậnMDS ở Hoa Kỳ được ước tính khoảng 1500 trường hợp hằng năm [21] Hai nghiêncứu khác gần đây sử dụng các dữ liệu đăng kí quản lí ung thư, ước tín h được sốmắc mơi MDS hằng năm > 10000 bệnh nhân [17] Một nghiên cứu gần đây dựatrên các tuyên bố của Medicare báo cáo rằng khoảng 45.000 trường hợp MDS mớiđược chẩn đoán ở những người ≥65 tuổi ở Hoa Kỳ vào năm 2003 [6] Trong khi

đó, dựa trên công bố theo dữ liệu của SEER – medicare cho thấy tỷ lệ mắc mớiMDS là 100.000 người ≥65 tuổi [3]

Không có một báo cáo nào cho thấy chính xác tỷ lệ mắc MDS tại Hoa Kỳ.Hiện tại, các dữ liệu thông tin từ SEER thường là nguồn thông tin có thể tin cậy về

tỷ lệ mắc và tỷ lệ tử vong do ung thư trong nước, cũng như giám sát, quản lý điềutrị theo dõi bệnh nhân ngay sau khi được chẩn đoán MDS Theo đó, tỷ lệ mắcMDS được điều chỉnh theo tuổi là 3,6 trường hợp trên 100.000 người mỗi nămtrong năm 2001, sau đó đã tăng lên 3,8 trường hợp trên 100.000 người mỗi nămtrong năm tiếp theo 2002, và dao động từ 4,1 tới 4,6 trường hợp trên 100.000

người mỗi năm trong giai đoạn 2003-2008 [14] và tỷ lệ này sau đó được duy trìtrong quần thể.

Hình 1 Dịch tễ học mắc mới MDS tại Hoa Kỳ giai đoạn 2000-2015

Có thể xác định MDS cho các bệnh nhân ngoại trú bằng việc xác định mẫutủy xương, sau đó đăng kí khám và điều trị ngoại trú tại các cơ quan quản lý ungthư, tỷ lệ mắc MDS giữa các khu vực là khác nhau

Dữ liệu cho thấy, MDS là bệnh của người cao tuổi Khoảng 86% bệnh nhânMDS ở độ tuổi ≥ 60 tại thời điểm chẩn đoán (tuổi trung bình 76 tuổi), chỉ 6% cáctrường hợp được chẩn đoán có độ tuổi ≤ 50 tuổi [17] Nam giới có tỷ lệ mắc bệnhcao hơn nữ giới, da trắng có tỷ lệ mắc bệnh cao hơn nhóm bệnh nhân thuộc cácchủng tộc và dân tộc khác [17] Với dân số già, tỷ lệ mắc bệnh MDS thứ phát ngàycàng tăng, nhận thức về bệnh ngày càng cải thiện điều trị càng ngày càng kỹ lưỡnghơn, với tiến bộ khoa học kỹ thuật cùng với các phương pháp chẩn đoán mới sẽlàm cho tỷ lệ mắc mới ngày càng tăng trong tương lai

Hình 2 Dịch tễ học mắc MDS theo lứa tuổi ở Hoa Kỳ (2001 -2008) (theo cơ sở

dữ liệu của SEER) [15]

Tỷ lệ hiện mắc phản ánh tỷ lệ phần trăm dân số sống chung với bệnhtật Trên lâm sàng, tỷ lệ hiện mắc đôi khi được sử dụng thay thế cho tổng số bệnhnhân sống chung với bệnh, nhưng nói chính xác thì tỷ lệ hiện mắc là một tỷ lệ phầntrăm Ước tính về số người sống chung với MDS rất khó nắm bắt Dữ liệu sơ bộ từĐức cho thấy tỷ lệ lưu hành MDS là 20,7 trường hợp trên 100.000 người Áp dụngmột tỷ lệ phổ biến tương tự cho dân số Hoa Kỳ sẽ dẫn đến ước tính có khoảng60.000 bệnh nhân mắc MDS [22] Đáng chú ý là có 17,2% bệnh nhân có triệuchứng thiếu máu và được chẩn đoán thiếu máu chưa rõ nguyên nhân có đặc điểmphù hợp với MDS (tăng bạch cầu khổng lồ, giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểucầu), MDS có thể là chẩn đoán được đặt ra ở đây

III Bệnh sinh rối loạn sinh tủy

1 Bệnh nguyên

Không có một nghiên cứu nào chỉ ra rằng nguyên nhân thật sự gây ra rốiloạn sinh tủy là gì Tuy nhiên có các báo cáo trên cơ mẫu lớn cho các các yếu tố cóliên quan và là yếu tố nguy cơ thúc đẩy MDS hình thành, sự liên quan có ý nghĩathống kê

Theo báo cáo, các bệnh bẩm sinh như thiếu máu Fanconi làm tăng nguy cơmắc MDS[25] Ngoài ra các bức xạ ion hóa và hóa trị liệu cho bệnh ác tính nào đãtrong phác đồ điều trị, hay tiếp xúc nghề nghiệp với benzene cũng là các yếu tốnguy cơ [25] Bệnh nhân đã được chẩn đoán là ung thư trước đó trong thời gianđiều trị bệnh phát hiện MDS thì được coi là thứ phát hoặc “liên quan tới trị liệu” vàtiên lượng bệnh nhân này nặng nề hơn nhiều Nguồn phơi nhiễm benzene lớn nhất

và phổ biến nhất là hút thuốc lá [20] Hiện tại các yếu tố rủi ro, thúc đẩy tiến tớibiểu hiện MDS là hút thuốc lá, các dung môi chưa benzene như nghề nghiệp vẽtranh, thuốc trừ sâu [26] Mối liên quan giữa uống rượu và MDS còn nhiều tranhcãi, một số nghiên cứu cho thấy sự liên quan, một số lại có kết quả trái ngược Tuynhiên theo nghiên cứu của Strom lại cho thấy việc uống rượu vang có liều lượnghằng ngày lại có tác dụng giảm mắc MDS [26]

Một mối liên quan khác tới MDS đó là chỉ số khối cơ thể (BMI) So vớingười có BMI < 25,0 (tức là chỉ số khối cơ thể bình thường), rủi ro tương đối đốivới những người thừa cân (BMI từ 25,0 đến 29,9) và những người béo phì (BMI ≥30) Mối liên quan này là độc lập, không bị ảnh hưởng bởi hoạt động thể chất, tìnhtrạng hút thuốc và uống rượu [18]

Đột biến xảy ra đầu tiên tại một tế bào gốc sinh máu Các tế bào sinh ra từ clon tế bào bất thường sẽ giảm chức phận vì đòi sống rút ngắn Khuyết tật đó gây mất dần khả năng biệt hóa, trưởng thành của tế bào sinh máu, dẫn đến giảm tế bào ngoại vi và/ hoặc tiến triển thành lơ xê mi cấp.

Tổn thương vì môi trường tạo máu và các yếu tố điểu hòa tạo máu

Những rốì loạn của vi môi trường làm ảnh hưởng tối tác động tại chỗ của yếu tố tăng trưỏng và ảnh hưởng tới sự liên kết của tế bào gốc vào chất gian bào, kết quả là làm rối loạn qúa trình tăng sinh và biệt hóa của các tế bào này

Tổn thương hệ thống miễn dịch

Do biến dị xảy ra tại tế bào gốc nguyên thủy nên dòng lympho có thể bị biến

dị, gây tổn thương hệ miễn dịch tế bào và dịch thể Mặt khác, khi hệ miễn dịch bị suy giảm sẽ tạo điều kiện cho sự phát triển và chuyển biến ác tính của dòng tế bào bệnh lý

IV Tiên lượng và chẩn đoán rối loạn sinh tủy

Phân tích dữ liệu từ SEER cho thấy rối loạn sinh tủy từ năm 2001-2008 tỷ lệsống sót sau 3 năm được quan sát thấy là 42% và tỷ lệ sống sót sau 5 năm là 29%

Từ khí được chẩn đoán tới nay có rất nhiều các thang điểm tiên lượng được xâydựng nhằm phân loại bệnh nhân theo từng nhóm, từng yếu tố rủi ro để tiên lượngbệnh nhân Có nhiều cách phân loại tiên lượng rối loạn sinh tủy theo từng năm

1 Tiên lượng theo IPSS

Hiện tại hệ thống tiên lượng loạn sinh tuỷ của WHO chưa được cập nhậttheo phân loại 2016, hướng dẫn của NCCN mới nhất vẫn đề nghị sử dụng theo

phân loại WHO 2008 Tuy nhiên bảng phân loại tiên lượng đầu tiên là IPSS(International prognostic scoring system) xuất bản năm 1997 [7]

Bảng 1 Bảng tiên lượng MDS theo IPSS

Những nguy cơ theo NST đồ:

- Tốt: bình thường, -Y đơn lẻ, del(5q) đơn lẻ, del(12p), del(20q) đơn lẻ

- Xấu: bất thường NST 7, phức tạp: ≥ 3 bất thường

- Trung bình: những trường hợp còn lại

Nhóm nguy cơ

IPSS

Tổng đểm Số năm sống trung

bình, nếu không điều trị

Số năm 25% tiến triển AML, nếu không điều trị

Bảng 2 Xếp nhóm tiên lượng MDS theo IPSS

Tuy nhiên nếu phân loại theo IPSS cho thấy hạn chế của nó: Nó là mô hìnhđộng không cung cấp được các thông tin tiên lượng cho bệnh nhân MDS trong quátrình điều trị và theo dõi, hay MDS thứ phát, CMML tăng sinh, không xét tới sựgiảm sâu của các tế bào

2 Tiên lượng theo WPSS (World Health Organization prognostic Scroring System)

Để hạn chế các nhược điểm của bảng phân loại IPSS, năm 2002 WHO đãđưa ra đề xuất để phân loại tiên lượng MDS dựa theo hình thái tế bào tủy, số lượng

tế bào tủy blast, số lượng dòng máu bị ảnh hưởng và một phân nhóm phụ MDSđược xác đinhj bởi del (5q) Các nhà khoa học người ý đã đánh giá tiên lượng phânloại của WHO và cho thấy rằng phân nhóm hình thái theo WHO, di truyền tế bàotrong IPSS và sự phụ thuộc truyền hồng cầu (RBC) đều có giá trị tiên lượng trongMDS Hệ thống cũng cho thấy rằng nhóm có truyền máu với sự tiến triển của thừasắt cũng có tiên lượng xấu hơn trong phân tích đa biến

Phân loại theo WHORCUD, RAS, MDS

với del(5q) đơn độc RCMD RAEB-1 RAEB-2

Tốt: bình thường, -Y đơn độc, del(5q) đơn độc, del(20q) đơn độc

Xấu: phức tạp (³3 bất thường) hoặc bất thường NST 7

Trung bình: những bất thường NST còn lại (khác nhóm tốt và xấu)

Nhóm nguy cơ

WPSS risk

Tổng điểm

Thời gian sống trung bình sau chẩn đoán (năm)

Thời gian chuyển cấp trung bình sau chẩn đoán (năm)

Điểm mạnh của WPSS là có thể tiên lượng được hang loạt, tuy nhiên khôngtiên lượng được tới mức độ tế bào, loại trừ bệnh nhân RAEB-T và dựa vào phântích hình thái chi tiết để xác định loại phụ của WHO chưa được phổ biến.

Để đánh giá tiên lượng đầy đủ hơn, hệ thống tiên lượng IPSS bổ sung và cậpnhật năm 2012 được gọi là IPSS-R

-Bảng 5 Chấm điểm tiên lượng MDS theo IPSS – R

Những nguy cơ di truyền tế bào:

Tổng điểm Số năm sống trung

bình, nếu không điều

Số năm 25% tiến triển AML, nếu không điều trị