Cập nhật chẩn đoán U lympho Hogdkin

15 TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÁI NGUYÊN BỘ MÔN NỘI CHUYÊN ĐỀ THI KẾT THÚC HỌC PHẦN CẬP NHẬT CHẨN ĐOÁN U LYMPHO HODGKIN Học viên HOÀNG VĂN TÚ Lớp Bác sĩ nội trú Nội K13 Thái Nguyên, 2022 DANH MỤC VIẾT TẮT.

CHL Classical Hodgkin's lymphoma

(U lympho Hodgkin cổ điển)

EBV Epstein – Barr virus

(Virus Epstein – Barr)

HRS the Hodgkin and Reed–Sternberg

(Tế bào Hodgkin và Reed – Sternberg)

Bảng 1 Chẩn đoán thể bệnh theo mô bệnh học

Bảng 2 Chẩn đoán giai đoạn theo Ann Arbor

Hình 2 18 F-FDG PET ở một người đàn ông 21 tuổi bị ung thư hạch Hodgkin cổ điển Độ hấp thu mạnh mẽ 18 F-FDG PET cho thấy một khối

u trung thất (A) Axial 18 F-FDG PET với CT liều thấp đồng thời cho thấy hình ảnh hoại tử với vùng quang trong khối u trung thất (B, C, mũi tên), với sự suy giảm khoảng 18 HU trên CT tăng cường cản quang (D, mũi tên).

Hình 3 Nghiên cứu đo tế bào sáu dòng của trường hợp CHL Tế bào Reed – Sternberg (được tô màu đỏ và được nhấn mạnh) được xác định bằng cách biểu hiện CD30, CD40, CD95, tự phát huỳnh quang đáng kể trong kênh FITC, không biểu hiện CD64 và tăng tán xạ ánh sáng bên (SSC-H) so với tế bào lympho bình thường Tất cả các phần còn lại có màu xanh lam.

Hình 4 Tế bào Reed – Sternberg có hình hoa thị gồm các tế bào T sẽ thay đổi CD3 hoặc CD5 từ âm sang dương cũng như tăng cường độ nhuộm CD45 từ thấp đến trung bình hoặc dương tính rực rỡ (với cường độ của CD5 hoặc CD45 biểu thức tương quan với số lượng tế bào T liên kết) Do

đó, không bắt buộc phải sử dụng các kháng thể ngăn chặn nếu một người

có thể cho thấy một quần thể đã tăng SS và FS và dương tính với CD30, CD40 và CD95 với CD3 và CD45 dương tính kết quả từ hoa thị tế bào T, như được hiển thị.

ĐẶT VẤN ĐỀ

Ung thư hạch Hodgkin, trước đây gọi là bệnh Hodgkin là một loại ungthư của hệ bạch huyết- một phần của hệ thống miễn dịch, được đặt theo têncủa bác sĩ người Anh Thomas Hodgkin, người đầu tiên mô tả tình trạng bệnhnày vào năm 1832

Khoảng một nửa số trường hợp mắc bệnh ung thư hạch Hodgkin là dovirus Epstein Barr (EBV) [3] Các yếu tố nguy cơ khác bao gồm tiền sử giađình mắc bệnh và nhiễm HIV/AIDS.[3] Có 2 loại u lympho Hodkin chính: ulympho Hodgkin cổ điển và u lympho Hodgkin chiếm ưu thế lympho.[4] Nếu bệnh được phát hiện ở giai đoạn sớm thì có thể điều trị một cáchtích cức Tỷ lệ sống sót sau 5 năm ở Hoa Kỳ là 86% [4] Đối với những ngườidưới 20 tuổi, tỷ lệ sống sót là 97% [6] Tuy nhiên, bức xạ và một số loại thuốchóa trị làm tăng nguy cơ mắc các bệnh ung thư, bệnh tim và bệnh phổi kháctrong những thập kỷ tiếp theo.[6]

Trong năm 2015, khoảng 574.000 người mắc bệnh ung thư hạchHodgkin và 23.900 người đã chết.[7] Độ tuổi chẩn đoán phổ biến nhất là từ

20 đến 40 tuổi

Việc phát hiện ra phương pháp xạ trị như một kỹ thuật điều trị vào đầuthế kỷ 20 đã làm giảm tỷ lệ tái phát ở những bệnh nhân ung thư giai đoạn đầu.Khái niệm về ung thư hạch Hodgkin đã được củng cố tại Hội nghị Ann Arbornăm 1971.4 Trong khi đó, phẫu thuật mổ nội soi đã từng được sử dụng để xácđịnh mức độ bệnh ở bệnh nhân ở giai đoạn đầu (tức là giai đoạn I hoặc giaiđoạn II)

Do vậy, việc phát hiện và điều trị bệnh ngay từ giai đoạn đầu giúp nângcao hiệu quả điều trị đáng kể và giảm nguy cơ tái phát cho bệnh nhân, cùngvới đó là sự tiến bộ của y học hiện đại cũng là một yếu tố tiên quyết quyết

định hiệu quả điều trị Nhận thức được tầm quan trọng của việc chẩn đoán

bệnh để phục vụ điều trị em thực hiện chuyên đề “Cập nhật chẩn đoán U Lympho Hodgkin”:

TỔNG QUAN

1. Lịch sử bệnh

Ung thư hạch Hodgkin được mô tả lần đầu tiên trong một báo cáo năm

1832 bởi Thomas Hodgkin, mặc dù Hodgkin lưu ý rằng có lẽ tài liệu tham khảosớm nhất về tình trạng này được Marcello Malpighi cung cấp vào năm 1666 Theodor Langhans và WS Greenfield lần đầu tiên mô tả các đặc điểm vi

mô của bệnh ung thư hạch Hodgkin vào năm 1872 và 1878 Tương tự, vàonăm 1898 và 1902, lần lượt Carl Sternberg và Dorothy Reed đã mô tả độc lậpcác đặc điểm tế bào học của các tế bào ác tính của bệnh ung thư hạchHodgkin, bây giờ được gọi là các tế bào Sậy Sternberg

Ung thư hạch Hodgkin là một trong những bệnh ung thư đầu tiên có thểđược điều trị bằng xạ trị và sau đó, đây là một trong những bệnh đầu tiênđược điều trị bằng hóa trị liệu kết hợp

Theo Globocan năm 2020, hằng năm Việt Nam có 651 ca mới mắc ulympho Hodgkin và 251 ca tử vong.U lympho Hodgkin kinh điển (CHL)chiếm tới 90% số ca bệnh trên và thường phổ biến hơn ở nam giới, trong độtuổi 35 tới 45 hoặc trên 55 tuổi

Ở nước ta, tỷ lệ mắc bệnh Hodgkin ở nam là 1,2/100.000 dân và ở nữ là0,6/100.000 dân, đứng hàng thứ 10 trong số các bệnh ung thư Nam mắcnhiều hơn nữ, tỷ lệ nam/nữ là 5/3 Đường biểu diễn tỷ lệ mắc bệnh theo tuổi

có 2 đặc thù: đỉnh thứ nhất ở người trẻ từ 20 đến 35 tuổi, đỉnh thứ hai ở sau

50 tuổi

U lympho hodgkin trước đây được gọi là bệnh Hodgkin, là một bệnh

ác tính huyết học, trong đó các tế bào đơn nhân và đa nhân đặc trưng, lớn,loạn sản được bao quanh bởi các hỗn hợp biến đổi của các tế bào trưởngthành, không phải tân sinh, tế bào viêm và xơ hóa

4.2 Phân loại

Có hai loại chính của U lympho Hodgkin

● HL cổ điển (cHL) chiếm khoảng 90 đến 95 phần trăm các trường hợp HL

● HL chiếm ưu thế tế bào lympho (NLPHL) chiếm phần còn lại

4.2.1 HL cổ điển (cHL)

Thường biểu hiện với bệnh lý hạch ngoại vi không đau ở một hoặc haikhu vực chứa hạch bạch huyết và có thể kết hợp với bệnh lý hạch trung thất,

lách hoặc các bệnh lý khác ở bụng, và / hoặc các triệu chứng kèm theo sốt, đổ

mồ hôi trộm hoặc sụt cân

Có bốn loại HL:

● Bệnh xơ cứng rải rác (NS cHL)

● Giàu tế bào bạch huyết (LR cHL)

● Tế bào hỗn hợp (MC cHL)

● Lympho suy giảm (LD cHL)

Cách phân loại này dựa trên sự khác nhau về dịch tễ học, mô bệnh học

và mối liên quan tới virus Epstein – Barr

Mô học của cHL - Trong cHL, cấu trúc hạch bạch huyết bị ảnh hưởng

bởi sự xâm nhập của các tế bào ác tính được trộn lẫn với một quần thể lớn vàkhông đồng nhất của các tế bào viêm không ác tính và mức độ xơ hóa thay đổi

4.2.2 HL chiếm ưu thế tế bào lympho (NLPHL)

Mô học của cHL: HL chiếm ưu thế tế bào lympho (NLPHL) chiếm

<10 phần trăm HL [ 1 ] NLPHL được đặc trưng bởi các tế bào tân sinhnằm rải rác, được gọi là tế bào chiếm ưu thế tế bào lympho (LP), được baoquanh bởi sự thâm nhiễm của các tế bào lympho nhỏ và các tế bào không

Ung thư hạch bạch

huyết Hodgkin chiếm

ưu thế tế bào Lympho

Không có liên quan

Chiếm 5% tổng sốc, phổ biến hơn

ở bệnh nhân nam

75% bệnh nhân ởgiai đoạn đầu có nguy cơ chuyển thành Ung thư không Hodgkin cấp độ cao hơn

n cổ điển xơ cứng rảirác

Liên kết trung gian 10-40%

bệnh nhân

có EBV dương tính

Chiếm 70% ung thư hạch

Hodgkin cổ điển

ở Châu Âu và Bắc Mỹ

Có khối u trung thất hiện diện ở 80% bệnh nhân; tiên lượng tốt hơn so với các phân nhóm bệnh

cổ điển khác

U lympho Hodgki

n cổ điển có

mô tế bào hỗn hợp

Liên kết mạnh mẽ, 75% bệnh nhân có EBV dươngtính

Chiếm 25% bệnh

cổ điển; phổ biến

ở bệnh nhân nhiễm HIV và các nước đang phát triển

Thường gặp bệnh hạch ngoại

vi và vùng bụng; thâm nhiễm lách

ở 30% bệnh nhân

U lympho Hodgki

n cổ điển giàu tế bào bạch huyết

Liên kết trung gian

Chiếm 5% ung thư hạch

Hodgkin cổ điển

Nổi hạch ngoại

vi thường gặp, hạch trung thất hiếm

U lympho Hodgki

n cổ điển suy

Liên kết mạnh mẽ, 75% bệnh nhân có EBV dương

Loại phụ hiếm nhất, chiếm <1%

các trường hợp ở Châu Âu và Bắc Mỹ; phổ biến ở

Bệnh nhân thường có biểu hiện của bệnh ở giai đoạn nặng

giảm

TB bạchhuyết

tính bệnh nhân nhiễm

HIV và các nước đang phát triển

5 Chẩn đoán

5.1 Chẩn đoán xác định

a Lâm sàng

Hình 1 Hệ thống lympho của cơ thể

- Biểu hiện lâm sàng thường không đặc hiệu và phù hợp với tình trạngnhiễm khuẩn hơn là bệnh lý ác tính

- Hạch to chiếm khoảng 70% người bệnh; thường gặp tại vùng cổ, nách,bẹn, trung thất và hạch ổ bụng Số lượng hạch nhiều, mật độ chắc, thườngkhông đau

- Khối u trung thất hay gặp thứ hai nhưng hầu hết người bệnh không cóbiểu hiện lâm sàng hoặc biểu hiện không đặc hiệu như: Đau sau xương ức, ho,thở nông, hiếm gặp hơn là tràn dịch màng phổi, màng tim, chèn ép tĩnh mạchchủ trên

- Triệu chứng toàn thân khá thường gặp như: Ngứa, mệt mỏi, triệu chứng

B (gồm có sốt, ra mồ hôi đêm, sút cân trên 10% trọng lượng cơ thể trong 6tháng không giải thích được nguyên nhân)

- Gan hoặc lách có thể to nhưng ít khi to nhiều

- Biểu hiện ban đầu ngoài hạch hiếm gặp Nếu có thì vị trí hay gặp là:phổi, gan, xương và tủy xương

- Một vài hội chứng cận u hiếm gặp nhưng khá đặc hiệu như: Đau dorượu (đau xương hoặc ở vị trí hạch xảy ra sau vài phút sử dụng rượu dù vớilượng nhỏ); tổn thương da (Mày đay, hồng ban, nốt ban đỏ, vết loét ); hộichứng thận hư do sự giải phóng các lymphokine như IL-3

- Bệnh lan tràn đầu tiên là các hạch kế cận (theo đường bạch huyết đặcbiệt là ống ngực), sau đó là các cơ quan khác như lách, tủy xương Ở giaiđoạn muộn của bệnh, thường xuất hiện các biểu hiện chèn ép, xâm lấn của tổchức lympho, u trung thất như: Hộichứng trung thất, chèn ép tĩnh mạch chủtrên, tràn dịch màng phổi ; có thể xuất hiện thiếu máu, nhiễm khuẩn hoặcxuất huyết

b Cận lâm sàng

Hạch đồ: Hồng cầu tăng sinh, đa hình thái, ngoài dòng lympho còn gặpnhiều bạch cầu đoạn trung tính, bạch cầu đoạn ưa acid, tế bào plasmo, đạithực bào, tế bào xơ

Trong trường hợp điển hình có gặp tế bào Reed-Sternberg

- Mô bệnh học, hóa mô miễn dịch (hoặc đếm tế bào dòng chảy) hạchhoặc khối u thấy đảo lộn cáu trúc và dấu ấn tế bào Sternberg là tiêu chuẩnvàng chẩn đoán bệnh

- Xét nghiệm khác:

+ Tổng phân tích tế bào máu ngoại vi: Có thể có dấu hiệu thiếu máu.Một số người bệnh tăng bạch cầu trung tính, bạch cầu ưa acid; Số lượng tiểucầu bình thường;

+ Tốc độ máu lắng và protein C phản ứng thường tăng;

+ LDH tăng trong khoảng 30% trường hợp, có thể tăng calci và giảmalbumin Beta 2 microglobulin thường tăng;

+ Các phương pháp chẩn đoán hình ảnh như siêu âm, X-quang, CT,MRI, PET, PET-CT giúp phát hiện hạch sâu, vị trí di căn khác và theo dõi sauđiều trị;

+ Tủy đồ, sinh thiết tủy xương và nhuộm hóa mô miễn dịch giúp pháthiện u lympho xâm lấn tủy;

+ Xét nghiệm dấu ấn EBV trên mảnh sinh thiết hạch/tổ chức lymphobằng nhiều phương pháp: Hóa mô miễn dịch EBV màng (LMP1, LMP2),EBV kháng nguyên nhân (EBNA1; FISH RNA nhân của EBV (EBER);

+ Xét nghiệm di truyền có thể thấy đột biến gen như: TP53, PDL1,PDL2

+ Một số đột biến khác có thế phát hiện bằng kỹ thuật di truyền sinh họcphân tử như: TP53, PDL1, PDL2 ;

+ Xét nghiệm virus EBV, CMV IgG, IgM và đo tải lượng EBV, CMV đểxác định nguyên nhân gây bệnh (mẫu máu);

+ Xét nghiệm virus: HBV, HCV, HIV với bệnh nhân vào viện lần đầu,trước can thiệp thủ thuật, truyền máu nhiều lần và trước điều trị các trườnghợp phải dùng thuốc ảnh hưởng đến hệ miễn dịch như kháng CD20, ;

+ Xét nghiệm: Anti-HBc và anti-HBs nếu trường hợp HBsAg âm tính để

có kế hoạch dự phòng thuốc kháng virus trước khi điều trị thuốc ức chế miễndịch và hóa chất tránh virus tái hoạt động

c Các xét nghiệm có giá trị cao trong chẩn đoán U lympho Hodgkin

* Chụp PET với 18 F- Fluorodeoxy glucose

Là phương pháp ngày càng được ưa chuộng để phân loại giai đoạnbệnh một cách chính xác, xác định ranh giới của xạ trị và cung cấp cơ sở chođánh giá điều trị Trong các nghiên cứu tiền cứu, 18 F-FDG PET khi chẩn

đoán đã cải thiện nhiều hơn 13-24% bệnh nhân so với CT Trong giai đoạnsớm, cả chụp PET 18 F-FDG và sinh thiết tủy xương đều có giá trị nhiềutrong chẩn đoán và phân loại bệnh này Tuy nhiên trong giai đoạn muộn, đểđiều trị và đánh giá điều trị thì PET 18 F-FDG lại tỏ ra ưu thế hơn 18 F -FDG PET giai đoạn cuối có thể được sử dụng để phân biệt giữa mô xơ vàbệnh hoạt động còn sót lại Trong một nghiên cứu thử nghiệm, kết thúc điềutrị âm tính 18 F-FDG PET có giá trị dự báo âm tính 96% (95% CI 91–97) vềtiến triển hoặc tái phát sớm ở bệnh giai đoạn nặng Do đó, ở những bệnh nhângiai đoạn nặng có khối u còn sót lại nhưng kết quả chụp PET F-FDG 18 âmtính cuối đợt điều trị, có thể không cần xạ trị 18 F-FDG PET đã được thôngqua trong các tiêu chí đáp ứng sửa đổi đối với bệnh ung thư hạch bạch huyết,trong đó yêu cầu chụp PET âm tính để phân loại bệnh nhân là thuyên giảmhoàn toàn Mặc dù giá trị dự đoán âm tính của 18 F-FDG PET là rất cao,nhưng giá trị dự đoán dương tính ít đáng tin cậy hơn, với các trường hợpdương tính giả xảy ra do nhiễm trùng, viêm, tăng hấp thu 18 F-FDG trong mỡ

và những thay đổi phản ứng sau khi điều trị Mối quan tâm lớn nhất là khảnăng sử dụng 18 F-FDG PET để đánh giá tạm thời sau các chu kỳ hóa trị banđầu, với mục đích xác định bệnh nhân nào được chữa khỏi và bệnh nhân nàocần tiếp tục điều trị Đáp ứng sau hai chu kỳ hóa trị có khả năng dự đoán kếtquả nhiều hơn so với phân tầng nguy cơ truyền thống dựa trên kết quả của cácxét nghiệm lâm sàng và xét nghiệm Kết quả của các thử nghiệm lâm sàngtiềm năng đánh giá sự leo thang hoặc giảm leo thang của điều trị trên cơ sở 18F-FDG PET tạm thời đang được thống nhất và đồng thuận

Hình 2 18 F-FDG PET m t ng ở ộ ườ i đàn ông 21 tu i b ung th h ch ổ ị ư ạ Hodgkin c đi n Đ h p thu m nh mẽ 18 F-FDG PET cho th y m t ổ ể ộ ấ ạ ấ ộ

kh i u trung th t (A) Axial 18 F-FDG PET v i CT li u th p đ ng th i ố ấ ớ ề ấ ồ ờ cho th y hình nh ho i t v i vùng quang trong kh i u trung th t ấ ả ạ ử ớ ố ấ (B, C, mũi tên), v i s suy gi m kho ng 18 HU trên CT tăng c ớ ự ả ả ườ ng

c n quang (D, mũi tên) ả

* Đếm tế bào dòng chảy

Ung thư hạch Hodgkin (HL) có một kiểu miễn dịch duy nhất có nguồngốc từ hóa mô miễn dịch (dương tính với CD15, CD30 và Pax-5; âm tính vớiCD3, CD20 trong hầu hết các trường hợp và CD45) Kiến thức thu được trongnhững năm gần đây cho phép chẩn đoán, tiên lượng và điều trị HL tốt hơn.Phương pháp đo dòng chảy tế bào như một công cụ để chẩn đoán HL cổ điển,tuy nhiên, trước đây không hữu ích do khó phân lập các tế bào Reed-

Sternberg vì chúng được trộn lẫn trong một đám tế bào phong phú bao gồmchủ yếu là tế bào T, tế bào B, bạch cầu ái toan, tế bào mô, và các tế bàoplasma Tuy nhiên, gần đây, một số nghiên cứu đã cố gắng xác định các tế bàoReed-Sternberg bằng phương pháp đo tế bào dòng chảy khi chọc hút bằngkim nhỏ hoặc sinh thiết mô hạch bạch huyết để xác nhận hoặc hỗ trợ chophương pháp nhuộm hóa mô miễn dịch trong chẩn đoán Đây là công cụ mớihơn và nhạy hơn có thể được sử dụng để chẩn đoán, công nghệ mà trước đây

có thể khó chẩn đoán loại ung thư hạch này Sử dụng phương pháp đo tế bàodòng chảy, chẩn đoán nhanh hơn và có thể dẫn đến công nghệ chăm sóc tạiđiểm đặc biệt là nơi chúng tôi có các dấu hiệu kiểu miễn dịch điển hình.Nghiên cứu hiện nay trên thực địa tập trung vào việc xác định kiểu miễn dịchcủa tế bào HRS cũng như thiết lập kiểu miễn dịch của tế bào T nền được tìmthấy trong HL Fromm và cộng sự đã chứng minh rằng nếu các tế bào HRSđược liên kết với tế bào T thì kiểu miễn dịch của chúng khác với các tế bàoHRS thuần túy Việc lọc các kháng thể đối với các phân tử bám dính nhưCD58 và CD54 trên HRS và CD2 và LFA-1 trên tế bào T được sử dụng đểchặn các tế bào T bao quanh HRS trong bước ủ trước khi chuẩn bị mẫu, tạo racác tế bào HRS thuần túy Tuy nhiên, sau đó một nhóm tác giả đã chứng minhrằng không cần thiết phải sử dụng các phân tử kết dính để ngăn chặn quá trìnhtạo hình tế bào T Họ đã sử dụng phương pháp đo tế bào dòng chảy trên FNA

và các mẫu sinh thiết loại trừ mà không chặn các phân tử kết dính bằng cách

sử dụng một ống đơn, xét nghiệm chín màu bằng cách sử dụng kết hợp cáckháng thể bao gồm CD5, CD15, CD20, CD30, CD40, CD45, CD64, CD71 vàCD95 Gần đây hơn, Fromm et al hiện đã sử dụng bảng dòng chảy sáu màu

để chẩn đoán HL trên mẫu sinh thiết hạch bạch huyết Họ đã sử dụng cáckháng thể sau: CD30 và CD64, CD95 và CD40, SSC và CD3, và CD20 vàCD40