Cập nhật chẩn đoán và điều trị đái tháo nhạt Báo cáo chuyên đề

CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO NHẠT Học viên HOÀNG VĂN TÚ Lớp Bác sĩ nội trú Nội K13 Thái Nguyên, 2022 DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT ADH Anti Diuretic Hormon (Hormon chống bài niệu) AQP2 Aquaporin 2 receptors CDI Central diabetes insipidus (Đái tháo nhạt trung ương) GDI Gestational diabetes insipidus (Đái tháo nhạt thai kì) MRI Magnetic resonance imaging (Chụp cộng hưởng từ) NDI Nephrogenic diabetes insipidus (Đái tháo.

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y - DƯỢC THÁI NGUYÊN

BỘ MÔN NỘI 

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

(Hormon chống bài niệu)

(Đái tháo nhạt trung ương)

(Đái tháo nhạt thai kì)

MỤC LỤC

DANH MỤC HÌNH

ĐẶT VẤN ĐỀ

Đái tháo nhạt là một nhóm bệnh do thận không có khả năng cô đặc nước tiểuđược đặc trưng trên lâm sàng là tình trạng đa niệu (bệnh nhân đi tiểu rất nhiều),khát nước và uống rất nhiều nước Tình trạng bệnh này xảy ra do giảm sản xuấthoặc đối kháng hormone chống bài niệu (ADH) được tiết ra ở thùy sau tuyến yên.Tần suất mắc bệnh không cao, là một bệnh không phổ biến với tỷ lệ mắc thấp theomột số báo cáo là 1:25000 [7] Đái tháo nhạt có thể do di truyền nhưng có cũng cóthể là vô căn, khoảng 10% các trường hợp là do di truyền [6] Trong số đó, bệnhliên kết với nhiễm sắc thể X chiếm trên 90%, với tần suất 4-8: 1 000 000 trẻ nam,trong khi đó bệnh liên kết với nhiễm sắc thể thường chiếm gần 10% còn lại [1].Không có một tỷ lệ chung về đái tháo nhạt trên toàn thế giới, các quốc gia khácnhau có tỷ lệ bệnh lưu hành khác nhau Tại các nước Ả rập, ước tính tỷ lệ mắc là

3869 trên 25 795 938 dân, tức là 1.5 trên 10 000 người Hơn 40% các trường hợp

đa niệu được chẩn đoán đái tháo nhạt [15]

Đáo tháo nhạt thường không gây nguy hiểm cho người bệnh, nhưng nó làmảnh hưởng nghiêm trọng tới chất lượng cuộc sống người bệnh Lượng nước tiểutrong một ngày có thể 3 lít/ ngày nhưng cũng có thể lên tới 20 lít/ngày, người bệnh

có thể đi tiểu cả đêm mà không được ngủ, cơ thể dần mất nước ngoại bào sau đó làmất nước nội bào, cơ thể lúc nào cũng có cảm giác khát nước Người bệnh mệtmỏi, nếu không được điều trị cũng thể có thể dẫn tới tử vong vì cơ thể mất nướcnghiêm trọng Việc chẩn đoán thường bị bỏ sót nhất là ở người bệnh lớn tuổi vì chorằng lâm sàng đi tiểu nhiều là điều hiển nhiên ở người già, và thường hay nhầm lẫnvới chẩn đoán đái tháo đường

Việc chẩn đoán và điều trị kịp thời sẽ giúp lấy lại chất lượng cuộc sống cho

người bệnh Vì vậy em thực hiện chuyên đề: “ Cập nhật chẩn đoán và điều trị đái tháo nhạt”, nhằm 2 mục tiêu:

1 Trình bày bệnh sinh, phân loại đái tháo nhạt.

2 Cập nhật chẩn đoán và điều trị bệnh này.

đa chứng) Đa niệu được đặc trưng bởi lượng nước tiểu vượt quá 2 l/m2/24 giờ hoặckhoảng 150 ml/kg/24 giờ khi sinh, 100–110 ml/kg/24 giờ cho đến khi trẻ 2 tuổi và40–50 ml/kg/24 giờ ở trẻ lớn hơn và người lớn [3].

2 Cơ chế bệnh sinh

Đái tháo nhạt dù là phân loại trên cơ sở nào cũng đều có liên quan chặt chẽvới ADH ADH là một hormone được tiết từ thùy sau tuyến yên là một trong nhữngyếu tố chính quyết định đến cân bằng nội môi của nước trong cơ thể Hormonchống bài niệu (ADH) hoạt động trên cơ sở cơ quan đích của nó là thận để tăng độthẩm thấu của nước tiểu[14] Có 2 cơ chế chính trong việc điều hòa tiết ADH làthông qua nồng độ thẩm thấu và thông qua các baro receptor [8] và theo cơ chếđiều hòa ngược âm tính Những thay đổi rất nhỏ về nống độ thẩm thấu, ngay cả khidưới 1% đều được phát hiện bởi các thụ thể dưới đồi Điều này phát tín hiệu tăngtiết ADH thùy sau tuyến yên Sự phản hồi ngược thông qua các barocereptor đòihỏi phải có sự thay đổi thể tích máu từ 5-10% mới gây ra thay đổi [9]

Hình 1: Các thụ thể Osmore ở vùng dưới đồi phát hiện tăng nồng độ thẩm thấu huyết thanh (Khi phát hiện nồng độ thẩm thấu huyết thanh tăng lên, vùng dưới

đồi sẽ gửi tín hiệu từ nhân trên thất và nhân cận thất đến thùy sau tuyến yên thông qua tế bào thần kinh magnocellular để giải phóng hormone chống bài niệu (ADH) (vasopressin) ADH sau

đó đến các ống lượn xa (DCT) của thận và liên kết với các thụ thể của nó Sự liên kết này làm cho các kênh aquaporin-2 di chuyển từ tế bào chất vào màng đỉnh của DCT, cho phép nước chảy ngược vào máu Kết quả là, các thụ thể thẩm thấu ở vùng dưới đồi phát hiện sự giảm nồng độ thẩm thấu sau đó trong huyết thanh và làm giảm sản xuất ADH.)

Khi được giải phóng cùng với chất mang protein vận chuyển,neurohypophysin II (NPII) từ vùng dưới đồi, ADH sẽ di chuyển đến thùy sau tuyếnyên, và lưu trữ ở đây trước khi được giải phóng Sau khi được kích thích làm thayđổi nồng độ thẩm thấu huyết tương hoặc kích thích các thụ thể baroreceptor, ADHđược giải phóng vào máu dưới dạng hormone peptide hòa tan trong nước và hoạtđộng theo mục tiêu của nó bằng cách liên kết với các thụ thể aquaporin-2 (AQP2)

ở màng đáy của ống góp (xem hình 1) Sau khi liên kết với thụ thể, nó sẽ kích hoạt

con đường hệ thống Gs-adenylyl cyclase, dẫn đến sự gia tăng nồng độ cAMP trong

tế bào Sự gia tăng nồng độ cAMP này sẽ kích hoạt protein kinase A, cuối cùng dẫnđến quá trình phosphoryl hóa các kênh AQP2 đã được tạo sẵn Quá trìnhphosphoryl hóa dẫn đến việc đưa AQP2 vào bề mặt màng đỉnh của tế bào (xemHình 2) Người ta đã chứng minh rằng nếu không có sự chèn AQP2 này, ống thucủa thận về cơ bản vẫn không thấm nước Mục đích của AQP2 là loại bỏ nước từdịch lọc thận và cô đặc nước tiểu Trong trường hợp DI, nước không thể di chuyển

tự do từ lòng của nephron vào các tế bào của ống góp theo một gradien thẩm thấu,

do đó dẫn đến bài tiết nước tiểu loãng ADH có thể làm tăng độ thẩm thấu nướctiểu lên khoảng 1.200 mOsmol / kg và giảm lượng nước tiểu xuống 0,5 ml / phúthoặc khoảng 700-800 ml / ngày Khi thiết lập cân bằng nước trong cơ thể, mứcADH tuần hoàn giảm xuống và lượng protein kênh AQP2 chèn vào trong màngsinh chất đỉnh được điều chỉnh giảm

Hình 2: Chức năng ADH trên các tế bào của ống góp.

II Phân loại đái tháo nhạt

Về cơ bản đái tháo nhạt được phân làm 2 loại chính dựa trên cơ chế tác độngcủa ADH đó là: Đái tháo nhạt trung ương (CDI) và đái tháo nhạt do thận (NDI)[11]

1 Đái tháo nhạt trung ương

Là dạng phổ biến nhất, do sự thiếu hụt trong sản xuất ADH ở thùy sau tuyến yên Các nguyên nhân gây ra tình trạng này bao gồm: Chấn thương vùng đầu, nhiễm trùng thần kinh, phẫu thuật sọ não, hoặc tổn thương trụ hạ đồi – thần kinh

Hình 3 Cơ chế bệnh sinh trong đái tháo nhạt trung ương

2 Đái tháo nhạt do thận

Cơ chế sinh lý bệnh của dạng đái tháo nhạt này là do sự giảm hoặc mất nhạycảm với ADH ở ống lượng xa của thận Thể bệnh này thường là mắc phải thứ phát sau điều trị các bệnh khác như: Sau điều trị lithium, tăng calci huyết, hạ kali máu, lão hóa, suy dinh dưỡng protein, [16]

Hình 4: Đái tháo đường tại thận do ống lượn xa giảm hoặc mất nhạy cảm với

ADH (NDI)

Ngoài 2 dạng đái tháo nhạt chính trên còn có nhiều thể bệnh khác như: Đái tháo nhạt kết hợp, đái tháo nhạt thai kì,

Hình 5 Đái tháo nhạt thai kì do sự tiết Vasopressin ở thai nhi làm qua nhau thai làm giảm sản xuất ADH ở người mẹ

III Chẩn đoán đái tháo nhạt

1 Lâm sàng

Biểu hiện lâm sàng không có sự khác biệt về các thể của đái tháo nhạt Theonhiều nghiên cứu không có sự khác biệt về giới mắc bệnh, nghĩa là tỉ lệ mắc bệnhgiữa nam và nữ là như nhau[3] Bệnh có thể khởi phát ở bất kì lứa tuổi nào, tuynhiên đái tháo nhạt di truyền thường khởi phát rất sớm, thường từ 6-12 tuổi đầuđời Lâm sàng đái tháo nhạt điển hình gồm đa niệu và cực kì khát

1.1 Đa niệu:

Biểu hiện thường gặp nhất và điển hình của bệnh đái tháo nhạt là đa niệu.Bệnh nhân mắc đái tháo nhạt thường đi tiểu rất nhiều lần cả về số lượng hoặc và sốlần đi tiểu Lượng nước tiểu hằng ngày là trên 3 lít/24h và có thể lên tới 20 lít/24h,khiến bệnh nhân có các biểu hiện mất nước, mệt mỏi, giảm chất lượng cuộc sống.Nước tiểu thường trong vì có tỷ trọng thấp, nồng độ chất tan ít Tiểu đêm thườngxuyên xảy ra, nhất là người bệnh lớn tuổi, khiến bệnh nhân khó ngủ hoặc mất ngủtrầm trọng Ở trẻ nhỏ thường có biểu hiện đái dầm, thay tã trẻ liên tục

1.2 Khát nước trầm trọng

Do đi tiểu nhiều và số lượng nước tiểu thải ra lớn nên bệnh nhân thường cócảm giác cực kì khát, có thể cảm giác khát nước cả ngày Bệnh nhân có thể uốngnước liên tục, cả ngày, luôn có cảm giác khô môi, khát nước mặc dù mới uốngnước xong Ở những bệnh nhân trẻ, đặc biệt trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ biểu hiện khátnước thường khó thấy, do trẻ chưa biết than phiền

Uống nước và đái nhiều làm cơ thể mất nước, rối loạn điện giải cơ thể, khiếnbệnh nhân mệt mỏi nhiều, ăn kém, chướng bụng, táo bón, nặng nề hơn có thể li bì,hôn mê và tử vong Biểu hiện lâm sàng ở trẻ nhỏ thường là mệt mỏi, li bì, trẻ ít

chơi, có thể quấy khóc, đòi bú liên tục, tăng trưởng chậm, giai đoạn sau trẻ bỏ bú,dấu hiệu mất nước rõ.

1.3 Các biểu hiện lâm sàng khác

Ngoài 2 biểu hiện thường gặp trên, trên bệnh nhân đái tháo nhạt còn có thể

có các dấu hiệu lâm sàng của bệnh đi kèm, bệnh nguyên phát gây ra đái tháo nhạt.Đái tháo nhạt trung ương có thể có các biểu hiện của nhiễm trùng thần kinh: Sốt,

bộ mặt nhiễm trùng, tăng áp lực nội sọ,… hay các biểu hiện của một khối u nội sọ:Đau đầu, nhìn mờ, hoa mắt, chóng mặt, phù gai thị, … các khối u này thường đượcphát hiện qua chụp MRI hay các chấn thương vùng đầu có tác động lên tuyến yên.Các bệnh nhân đái tháo nhạt tại thận có thể có các biểu hiện của các bệnh nguyênphát như: Đa u tủy, tâm thần (gây chứng khát giả tạo), tăng calci huyết, hạ kalimáu, sau điều trị lithium

2 Cận lâm sàng

2.1 Sinh hóa máu

Trên lâm sàng có rất nhiều bệnh có dấu hiệu lâm sàng là đa niệu, nhữngbệnh nhân đó có thể mắc đái tháo đường, tổn thương thận gây đái đẳng trương, …

Ở các bệnh nhân này việc tầm soát đái tháo nhạt là cần thiết Sinh hóa máu có thểchẩn đoán phân biệt được đái tháo đường dựa vào nồng độ glucose máu Ngườibệnh đái tháo nhạt thường có áp suất thẩm thấu máu bình thường hoặc tăng Trênthực tế việc đo áp suất thẩm thấu máu chính xác được thực hiện rất phức tạp, chỉthường thực hiện được ở các phòng thí nghiệm và phục vụ vào các nghiên cứu.Tuy nhiên ta có thể tính được áp suất thẩm thấu máu gần đúng bằng các ion có mặttrong xét nghiệm sinh hóa máu Đó là các ion đóng vai trò lớn, chủ chốt trong duytrì áp suất thẩm thấu máu bình thường: Gluose, Ure, và Natri Ngoài ra còn các

chất tan khác góp phần duy trì áp suất thẩm thấu máu (ASTT) nhưng vai trò nhỏ vàtính toán khó khan nên có thể bỏ qua Ta có công thức tính gần đúng ASTT đó là:

Xét nghiệm và tính toán ASTT máu tăng hơn so với bình thường thườnghướng tới CDI hơn, trong khi đó hướng tới đái tháo nhạt do hội chứng quá khá tiênphát (primary polydipsia)

2.2 Xét nghiệm nước tiểu

Trong khi áp suất thẩm thấu máu bình thường hoặc tăng nhẹ, thì xét nghiệmnước tiểu cho thấy ASTT nước tiểu giảm nhiều cho tất cả các trường hợp đái tháonhạt, không tương đồng với ASTT máu bình thường Biểu hiện trên cận lâm sàng

là tỷ trọng nước tiểu giảm nhiều có thể dưới 1,003, áp lực thẩm thấu niệu < 200mosmol/l [11], định lượng Natri niệu cho thấy nồng độ ion này giảm nhiều so vớibình thường, nghĩa là việc thải natri tại các ống thận đã có bất thường

Việc chẩn đoán xác định đái tháo nhạt dựa vào các dấu hiệu lâm sàng (đaniệu, tăng cảm giác khát), các cận lâm sàng sinh hóa máu và sinh hóa nước tiểu.Tuy nhiên để điều trị đái tháo nhạt ta cần xác định thể bệnh, vì mỗi thể bệnh lại cóhướng điều trị khác nhau dựa vào cơ chế bệnh sinh Việc chẩn đoán thể bệnhthường dựa vào đánh giá động học của Vasopressin

2.3 Thử nghiệm khử nước của cơ thể

Việc truyền dịch được tiếp tục trong tối đa 17 giờ, cho đến khi nồng độ tronghuyết tương lớn hơn hoặc bằng 150 mmol / L, hoặc mất 3% -5% trọng lượng cơthể của bệnh nhân Sau khi sử dụng ngoại sinh ADH tổng hợp, hoặc desmopressin(DDAVP), nồng độ thẩm thấu nước tiểu của bệnh nhân được đo để so sánh vớinồng độ thẩm thấu trước khi sử dụng DDAVP Vào cuối thử nghiệm, nồng độ thẩmthấu nước tiểu đối với những người khỏe mạnh phải trên 800 mOsm/kg và nồng độ

thẩm thấu nước tiểu không tăng sau DDAVP Cả CDI và NDI sẽ có độ thẩm thấunước tiểu dưới 300 mOsm/kg Đáp ứng với DDAVP phân biệt CDI và NDI SauDDAVP, độ thẩm thấu nước tiểu sẽ tăng> 50% đối với CDI và <50% đối vớiNDI[13] Tuy nhiên, thử nghiệm khử nước gián tiếp bị hạn chế do độ chính xácchẩn đoán là 70%[2] Mặc dù xét nghiệm khử nước gián tiếp là tiêu chuẩn vàng đểchẩn đoán chứng quá khát tiên phát, nhưng độ chính xác chẩn đoán chỉ là 41% Xétnghiệm khử nước gián tiếp không được sử dụng thường xuyên trong thai kỳ Nếu

nó được sử dụng cho bệnh nhân đang mang thai, cần phải theo dõi chặt chẽ Hạnchế nước kéo dài có thể dẫn đến tình trạng mất nước của thai nhi và mẹ, tăng natrimáu, và tăng nguy cơ suy tử cung DI trong thai kỳ được xác nhận nếu nồng độthẩm thấu huyết thanh lớn hơn 285 mOsm / kg với nồng độ thẩm thấu nước tiểudai dẳng dưới 300 mOsm / L

Hình 6 Đồ thị biểu hiện sự thay đổi thẩm thấu của nước tiểu trong test khử nước để chẩn đoán.

2.4 Đo trực tiếp hoạt độ AVP trong huyết tương

Xét nghiệm khử nước để chẩn đoán chỉ đánh giá được gián tiếp AVP tronghuyết tương Để loại bỏ những khuyết điểm này, hiện nay người ta đề nghị làm xétnghiệm trực tiếp AVP trong máu, phương pháp này nhiều ưu điểm và ít phức tạphơn Phương pháp thử nghiệm mới, được Baylis và Robertson thực hiện lần đầutiên vào đầu những năm 1980, khai thác đánh giá trực tiếp sự phóng thích AVP đểđáp ứng với thử nghiệm truyền nước muối ưu trương trong 2 giờ, và dữ liệu đượchiểu là một hàm của nồng độ thẩm thấu huyết thanh tương ứng Tính ưu việt vềmặt khái niệm của phương pháp này được giả định là bao gồm khả năng đáp ứngcủa AVP nguyên vẹn đối với kích thích thẩm thấu ngay cả sau một thời gian dài bịmất nước.

Hình 7 Đáp ứng AVP huyết tương sau khi truyền muối ưu trương (đường tam

giác màu đỏ tượng trưng cho chứng cực khát tiên phát, đường màu xanh chấm tròn tượng trưng cho CDI, LD là giới hạn phát hiện AVP, vùng bóng mờ xác định phản hồi bình thường).

2.5 Đo hoạt độ trực tiếp Copeptin trong huyết thanh

Trong vài năm gần đây, copeptin, glycoprotein tận cùng C của prohormoneAVP, đã được thành lập như một chất thay thế dễ đo lường và ổn định cho AVPhuyết tương nội sinh [10] Copeptin và AVP có nguồn gốc từ cùng một loại proteintiền chất, pre-provasopressin Tuy nhiên, copeptin là một dấu hiệu chẩn đoán tốthơn AVP bởi vì kết quả của copeptin có thể có trong vòng chưa đầy hai giờ mà chỉcần một lượng huyết tương hoặc huyết thanh nhỏ 50 μL Sự gia tăng nồng độ thẩmthấu toàn thân hoặc giảm thể tích và áp suất máu động mạch sẽ kích hoạt giảiphóng cả copeptin và AVP Timper và cộng sự đã tiến hành một nghiên cứu đểđánh giá độ chính xác chẩn đoán của copptin đối với các dạng DI khác nhau, kếtquả cho thấy rằng copptin là một công cụ mới đầy hứa hẹn trong chẩn đoán phânbiệt hội chứng cực khát tiên phát cũng như là một dấu hiệu đại diện thích hợp choAVP[17] Trước khi được kích thích thẩm thấu, những bệnh nhân có đường cơ bảnlà> 21,4 pmol / L có NDI Nếu copeptin ban đầu dưới 21,4 pmol/l, thì cần kíchthích thẩm thấu để phân biệt giữa CDI và chứng cực khát tiên phát Sau khi kíchthích thẩm thấu (thiếu nước và truyền nước muối 3%), bệnh nhân mắc chứng cựckhát tiên phát có mức độ copeptin> 4,9 pmol / L và bệnh nhân bị CDI có mức độcopeptin <4,9 pmol / L Độ chính xác chẩn đoán là 96%[17] Một nghiên cứu tiếptheo với 156 bệnh nhân mắc hội chứng cực khát tiên phát đã được thực hiện Cácbệnh nhân được kích thích thẩm thấu chỉ với một dịch truyền nước muối ưutrương Khi natri huyết thanh của bệnh nhân ít nhất là 150 mmol / L, nồng độcopeptin được đo và cho thấy độ chính xác 97% [4] Cần có thêm nghiên cứu đểtạo ra một phạm vi nhất định cho mức độ copeptin để chỉ ra DI trong thai kỳ Mức

độ tăng của copptin trong ba tháng cuối có thể làm tăng nguy cơ biến chứng khimang thai, chẳng hạn như tiền sản giật Chụp MRI tuyến yên cũng có thể được sửdụng để chẩn đoán CDI MRI cho bệnh nhân CDI về mặt cổ điển sẽ có sự dày lêncủa cuống vô tuyến và thiếu điểm sáng bình thường phía sau tuyến yên (PPBS)