1 Đại cương nghiên cứu và phát triển dược phẩm Vai trò, đặc điểm, nguyên tắc chung và các bước chính của hoạt động nghiên cứu phát triển (RD) trong ngành Dược Lịch sử, xu hướng của hoạt động RD dược p.
Trang 11 Đại cương nghiên cứu và phát triển dược phẩm: Vai trò, đặc điểm, nguyên tắc chung và các bước chính của hoạt động nghiên cứu phát triển (RD) trong ngành Dược Lịch sử, xu hướng của hoạt động RD dược phẩm theo yếu tố kỹ thuật, kinh
tế Đặc điểm chung của quá trình nghiên cứu, triển khai một thuốc mới và thuốc generic.
- Vai trò:
+ Kinh tế: Là quá trình đầu tư, thu lợi, tạo vòng xoay tái đầu tư
+ Kỹ thuật: Sự phát triển của 1 hoặc nhóm các kỹ thuật cụ thể
+ Y tế: Đem lại công cụ trong điều trị
+ Xã hội: Mang ý nghĩa ổn định, an sinh, bao hàm yếu tố đạo đức
+ Pháp lý: Là một hoạt động sản sinh ra quyền sở hữu trí tuệ mới Các hoạt dộngR&D cần tuân thủ luật pháp
Tạo ra sản phẩm mới cho doanh nghiệp, xuất phát từ nhu cầu thị trường và chiến lược phát triển:
+ Thiết kế
+ Nghiên cứu nguyên liệu, tiền công thức (preformulation)
+ Nghiên cứu quy trình sản xuất
+ Tiêu chuẩn hóa
+ Các hoạt động R&D gắn với các yếu tố kỹ thuật, công nghệ, pháp lý và thịtrường
- Nguyên tắc chung:
+ Tạo ra sản phẩm mới cho doanh nghiệp, xuất phát từ nhu cầu thị trường và chiếnlược phát triển
Thiết kếNghiên cứu nguyên liệu, tiền công thức (preformulation)Nghiên cứu quy trình sản xuất
Tiêu chuẩn hóa
Trang 2Độ ổn định + Cập nhật, nâng cấp sản phẩm cũ
+ Nghiên cứu tính đáp ứng với các vấn đề pháp lý
- Các bước chính của hoạt động nghiên cứu phát triển
+ Phát triển công thức
+ Phát triển phân tích
+ Đăng ký thuốc
+ Nghiên cứu thiết kế và tổng hợp hóa học, sinh học
+ Nghiên cứu tiền lâm sàng (preclinical studies)
+ Nghiên cứu lâm sàng (clicical studies): Phối hợp với cơ sở điều trị
- Lịch sử, xu hướng của hoạt động RD dược phẩm theo yếu tố kỹ thuật, kinh tế Lịch sử của hoạt động R&D dược phẩm
+ Hiện nay: nghiên cứu và phát triển thuốc một cách hợp lý
Xu hướng của hoạt động R&D dược phẩm:
+ NCPT thuốc mới trc đây dựa trên sàng lọc ngẫu nhiên, không dựa trên mục tiêu phân tử rõ ràng
+ NCPT thuốc mới hiện nay dựa trên mục tiêu phân tử đã được xác định rõ
- Đặc điểm chung của quá trình nghiên cứu, triển khai một thuốc mới và thuốc generic.
+ Thuốc mới:
Trang 3Là quá trình khám phá cần đầu tư: Thời gian dài, kinh phí lớn, công nghệcao, mạo hiểm
Lợi ích: Mục tiêu thương mại: lợi nhuận lớn, tạo sức ảnh hưởng tích cựcđến xã hội: giá trị thương hiệu
Hướng tới các nhu cầu điều trị của số đông
Mục tiêu sinh học rõ ràng Vận dụng nhiều tiến bộ khoa học mới nhất (ví dụcác omics, big data)
Xu hướng nghiên cứu phân tử nhỏ chuyển dịch sang thuốc có bản chất protein(ví dụ Kháng thể đơn dòng)
Sử dụng công nghệ thông tin làm công cụ hỗ trợ, tăng tốc
Đặc điểm chung của quá trình nghiên cứu, triển khai một thuốc generic.
Đơn giản hơn nhiều so với thuốc mới
- Không có giai đoạn khám phá thuốc
- Tập trung hơn vào thiết kế, nghên cứu dạng bào chế
- Nghiên cứu sản xuất, tiêu chuẩn hóa, độ ổn định
- Sử dụng biệt dược gốc làm thuốc so sánh tương đương sinh học, tương đương điều trị
Thiết kế thuốc generic
- Tập trung vào mục tiêu thiết kế công thức và sản phẩm
+ Hiệu quả điều trị tương đương biệt dược gốc
+ Thiết kế đặc trưng, phù hợp với yêu cầu thị trường
+ Phù hợp với năng lực sản xuất của đơn vị
+ Phù hợp điều kiện bảo quản, lưu hành
- Giá thành phù hợp với chiến lược thị trường
- Không vi phạm sở hữu trí tuệ: Kiểu dáng, nhãn hiệu, giải pháp hữu ích của đơn vị khác
2 Khái niệm, vai trò, đặc điểm và các bước chính của hoạt động thiết kế sản phẩm dược.
- Khái niệm: Giai đoạn đầu của quá trình phát triển sản phẩm, trong đó có sự thống nhất
toàn diện về bản chất của sản phẩm sẽ được phát triển
- Vai trò: Giai đoạn thiết kế ban đầu thực ra chỉ cẩn khoản đầu tư tương đối nhỏ, nhưng
lại có thể ảnh hưởng lớn đến bản chất SP và thành công thương mại
- Đặc điểm:
+ Một sản phẩm mới luôn cần được thiết kế nghiêm túc trước khi tiến hành quátrình phát triển
+ Giá trị của giai đoạn thiết kế đôi khi bị đánh giá thấp do:
Không lưu ý đầy đủ các rủ ro về lỗi thiết kế
Trang 4Gấp rút đưa ra thị trường
- Các bước chính: Khám phá, Thăm dò, Kế hoạch phạm vi, Phát triển khái niệm, Thiết
kế hệ thống phát triển, Thiết kế chi tiết, Kiểm tra và xác nhận, Sản xuất ra mắt, Bài đánhgiá ra mắt
Các yếu tố cần đánh giá trong quá trình thiết kế sản phẩm dược, cho ví dụ
- Yếu tố rủi ro:
+ Các rủi ro liên quan đến quá trình phát triển dược phẩm
+ Các rủi ro liên quan đến lâm sàng, an toàn/độc chất học hoặc các lĩnh vực khác.+ Một số rủi ro có thể được dự đoán trước khi cần phát triển một hệ thống phânphối thuốc mới hoặc tính chất phức tạp của quy trình sản xuất
+ Thiếu hụt nhân sự chuyên môn -> ký hợp đồng ngoài/ phát triển năng lực nội bộ.+ Thiếu hút phương tiện, thiết bị nội bộ
+ Nguồn cung cấp nguyên liệu, tá dược và các thành phần đóng gói
+ Việc xác định những rủi ro khi báo cáo thiết kế sản phẩm -> có kế hoạch hiệuquả để khắc phục/ quản lý rủi ro
- Tính an toàn của hoạt chất
+ Đã có trong hồ sơ tiền lâm sàng, lâm sàng -> chủ yếu cần quan tâm khi thiết kếlựa chọn tá dược
- Tính an toàn của tá dược
+ Theo ICH, một tá dược được coi là mới hoặc mới nếu có được sử dụng lần đầutiên trong một sản phẩm thuốc cho người hoặc theo một đường dùng mới
+ Thử nghiệm độc tính an toàn của một tá dược mới đối với Châu Âu hoặc Hoa
Kỳ cũng rộng như thử nghiệm đối với NCE và có thể mất từ 4-5 năm để hoàn thành ->tốn kém và cần nhiều thời gian
VD: Nếu tá dược mới là cần thiết thì có thể ‘gắn’ đánh giá an toàn của tá dược mới vàođánh giá an toàn của chính thuốc ứng viên
3 Nghiên cứu tiền công thức và thiết kế dạng thuốc: Đối tượng và phương pháp
nghiên cứu tiền công thức Vai trò, mối quan hệ của nghiên cứu tiền công thức và thiết kếdạng thuốc Tính đa dạng của dạng bào chế có thể lựa chọn trong thiết kế dạng thuốc phù hợp với nhu cầu của "khách hàng", vận dụng với ví dụ cụ thể
- Đối tượng và phương pháp nghiên cứu tiền công thức
+ Một loại thuốc mới được tổng hợp và cho thấy tiềm năng về đặc tính dược lý trong mô hình động vật để đảm bảo đánh giá ở người
+ Là quá trình khảo sát các đặc tính lý hoá của hợp chất tân dược, có thể ảnh hưởng đến tính năng của thuốc và để phát triển dạng bào chế có hiệu quả
Trang 5+ Quá trình NC tiền công thức bắt đầu khi một loại thuốc mới được tổng hợp và cho thấy tiềm năng về đặc tính dược lý trong mô hình động vật để đảm bảo đánh giá ở người.
* Phương pháp nghiên cứu tiền công thức
Đơn giản, rẻ tiền
Nếu khối bột bị ẩm, có thể bị kẹt lại ở mắt rây
o Soi kính hiển vi:
Trang 6Sử dụng Pipet Andreasen
o Nhiễu xạ năng lượng ánh sáng:
Phạm vi KTTP: 0.5 - 500 pm
Tiểu phân/hạt được phân tán trong pha lỏng hoặc khí
Tia tới ánh sáng được chiếu xuyên qua hệ phân tán
Đo mức độ giảm cường độ ánh sáng bằng cảm biến
Ưu điểm: Nhanh chóng
o Hình ảnh ba chiều bằng laser holography:
Phạm vi KTTP: 1.4-100 ụm
Một xung laser được bắn qua một tia phun hạt dạng sol & được chụp ảnh ba chiều bằng máy chuyên dụng, cho phép ghi nhận hình ảnh các hạt và kích thước riêng của chúng
o Cascade impaction: Thích hợp dùng cho việc đánh giá kích thước khí động học (aerodynamic size) cua các tiểu phân thuôc khí dung
- Cải thiện tính trơn chảy
Tịnh chất chảy của bột có thể bị ảnh hưởng bởi sự thay đổi về kích thước, hình dạng và mật độ hạt
Tính trơn chảy phụ thuộc vào:
Trang 7• Lực ma sát.
• Sự kết dính giữa các tiểu phân
Hạt mịn có độ chảy kém do hiện tượng các hạt nhỏ lấp đầy các khoảng trống giữa các hạtlớn hơn, làm tãng mật độ khối bột
Có thể thay đổi tính trơn chảy của khối bột bằng cách sử dụng tá dược trơn Ví dụ Tinh bột, Talc
- Xác định tính trơn chảy
Đằng cách xác định góc nghỉ (Angle of repose)
Góc nghỉ càng lớn thì tính trơn chảy càng kém
Góc nghỉ khuyến cáo < 30°
Góc nghỉ được xác định bằng phương trình sau
+ Chỉ số nén (Compressibility Index) tính bằng công thức Carr's index:
CARR S INDEX(%) - (TAPPED DENSITY - POURED DENSITY) X 100
TAPPED DENSITY
Khả năng chịu nén và tính trơn chảy có mối quan hệ tương quan
Trang 8Là phương pháp nhanh và phổ biến để xác định khả năng trơn chảy và độ chịu nén.
- Phân loại tính trơn chảy với carr’s index
+ Hạt có dạng hình cầu sẽ có diện tích bề mặt tối thiểu trên một đơn vị thể tích
+ Do đó, các đặc tính này có thể được so sánh với dạng hình cầu & các hạt không đối xứng khác, để quyết định đặc điểm hình dạng
- Diện tích bề mặt hạt
+ Kích thước hạt và diện tích bề mặt có mối tương quan với nhau
+ Với cỡ hạt nhỏ hơn thì tổng diện tích bề mặt của khối bột sẽ lớn hơn
+ Diện tích bề mặt riêng được định nghĩa là diện tích bề mặt trên một đơn vị khối lượng(Sw) hoặc thể tích (Sv) của nguyên liệu đó
Tuy nhiên, việc giảm kích thước hạt là không cần thiết trong các trường hợp:
+ Khi dược chất có tính ổn định kém
+ Dễ bị phân hủy ở dạng dung dịch
+ Có thể đem lại tác dụng không mong muốn
+ Khi mong muốn tác dụng kéo dài
- Độ hòa tan
+ Một số DC cần khả năng hòa tan trong nước nhất định để đạt hiệu quả điều trị
+ Độ hòa tan cân bằng với các yếu tố hóa lý khác
Trang 9+ Khả năng hòa tan của DC là khác nhau trong các dung môi khác nhau.
+ Để tăng độ hòa tan: Thường có thể biến đổi hóa học thành dạng muối hoặc este.+ Bước hòa tan có thể là yếu tố giới hạn tốc độ trong việc hấp thu các thuốc kém hòa tan
+ Nó có thể ảnh hưởng đến quá trình khởi đầu, mức độ , thời gian đáp ứng và kiểm soát sinh khả dụng tổng thể của thuốc từ dạng bào chế
- Một số yếu tố ảnh hưởng độ tan
+ Độ tan và pH
o pH có tác động đến độ tan
o Khảo sát được dễ dàng
+ pKa
o Khả năng phân ly hoặc ion hóa
o Phụ thuộc vào pH môi trường
o Ảnh hưởng đến ADME
Hằng số ion hoá (pKa)
Có thể tính bằng phương trình Henderson Hasselbach
DC dạng acid pH= pKa+ log([ionized drug]/[unionized drug])
DC dạng base pH= pKa+ log ([un ionized drug]/[ionized drug])
Hệ số phân bố dầu/ nước
Là tỷ lệ phân bố cân bằng của dạng không ion hóa giữa pha nước và dung môi hữu cơ thân dầu
p o/w = (C oil / C water) equihbrium
- Phân tích khả nàng hòa tan
+ Phân tích khả năng hòa tan trong nghiên cứu tiền công thức tập trung vào các hệ dung môi mà thuốc có thể được phân phối tới
+ Ví dụ: Thuốc dùng để uống cần được kiểm tra khả năng hòa tan trong môi trường có chứa ion clorid và pH acid
Trang 10+ Thường sử dụng các thiết bị phân tích: phổ uv, phổ Fluorescence, HPLC và một số loại sắc ký khác.
+ Sắc ký pha đảo HPLC thường đem lại kết quả chính xác, hiệu quả trong thu thập dữ liệu về khả năng hòa tan của thuốc
- Lưu Ý KHI XÁC ĐỊNH ĐỘ TAN
+ Dung môi và chất tan phải đảm bảo tính tinh khiết
+ Cần pha dung dịch bão hòa trước khi đem đi phân tích
+ Lựa chọn phương pháp phù hợp để lấy mẫu dung dịch bão hòa, tránh để lẫn phần dược chất chưa hòa tan
+ Chọn phương pháp phân tích tin cậy
+ Giữ nhiệt độ ổn định trong quá trình thực nghiệm
- Phương pháp chung để cải thiện độ tan
+ Bổ sung đồng dung môi (co-solvent)
+ Thay đổi Ph
+ Giảm kích thước hạt
+ Thay đổi nhiệt độ
Trang 11+ Bổ sung chất hoạt động bề mặt.
+ Tạo phức
- Khả năng thẩm thấu qua màng
Dữ liệu về pKa, độ tan và tốc độ hòa tan có thể là thông tin quan trọng, tương quan với khả năng hấp thu
- Tăng cường tuổi thọ thuốc trong thiết kế dạng bào chế
• Có thể cân nhắc các tá dược hỗ trợ tăng cường độ ổn định tùy theo cơ chế, tác nhân phân hủy thuốc:
+ Chất chống oxy hóa
+ Chất bảo quản
+ Chất tạo phức chelate
+ Buffering agents
- Thử nghiệm tính ổn định cho các dạng bào ché thiết ké
• Thực hiện ở từng giai đoạn phát triển sản phẩm
• Phải xem xét các thùng chứa và cách đóng gói
• Nghiên cứu nhiệt độ và độ ẩm, ánh sáng
• Thay đổi về hình dáng bên ngoài, màu sắc, mùi, vị, kết cấu
• Các biến đổi hóa học của quá trình thoái hóa thuốc
• Dược sĩ là người cuối cùng để kiểm tra chất lượng và độ ốn định trước khi pha chế
- Vai trò, mối quan hệ của nghiên cứu tiền công thức và thiết kế dạng thuốc.
- Dạng bào chế giúp:
+ Phân liều lượng chính xác
+ Bảo vệ DC khỏi môi trường, vd viên bao, ống kín
+ Bảo vệ khỏi các tương tác bất lợi trước quá trình hòa tan, hấp thu (VD viên bao tan trong ruột)
+ Che dấu mùi vị (để dễ sử dụng)
+ Giúp đưa thuốc vào đúng vị trí trong các mô cơ thể (VD thuốc tiêm)
+ Điều phối Sự giải phóng thuốc (giải phóng liên tục hoặc phóng thích có kiểm soát)
Trang 12+ Tối ưu tác dụng của thuốc theo đặc tính dược động học.
+ Đưa thuốc vào các khoang cơ thể (trực tràng, âm đạo)
+ Để áp dụng các phương thức xử lý phù hợp đối với dược chất (VD chọn dung môi thích hợp cho thuốc không tan)
* Mối quan hệ của nghiên cứu tiền công thức và thiết kế dạng thuốc:
- Nghiên cửu đăc tính hóa lý
+ Điểm nóng chảy (Melting point)
+ Kích thước và hình dạng hạt (Particle size & shape)
+ Độ hút ẩm (Hygroscopicity)
+ Khối lượng và cấu trúc phân tử (M weight & structure)
+ Độ hòa tan và pKa (Solubility and pKa)
+ Độ tinh thể và tính đa hình (Crystalinity and polymorphism)
+ Hồ sơ phân tích nhiệt (Thermal analysis profile)
+ Hệ số phân bố dầu/nước (Oil water partition co-efficient)
+ Màu sắc, mùi, vị (Color, odor and taste)
- Nghiên cửu tính chết Cơ - lý
+ Khả năng trơn chảy của bột (flow properties)
+ Mật độ khối (bulk density)
+ Góc nghỉ (angle of respose)
Trang 13+ Tính chịu nén, tính đàn hồi (compressibility, elasticity)
- Nghiên cứu khả năng giải phóng dược chất
+ Tỷ lệ hòa tan của API và sản phẩm thuốc
- Nghiên cửu tính ổn định
+ Ổn định ở trạng thái rắn (Solid state stability)
+ Ổn định ở trạng thái lỏng (Solution state stability)
+ Tương thích thuốc-tá dược (Drug-excipient compatibility)
+ Nghiên cứu lão hóa cấp tốc (Accelerated stability studies)
+ Độ Ổn định dài hạn (Long term stability studies)
- Tính đa dạng của dạng bào chế có thể lựa chọn trong thiết kế dạng thuốc phù hợp với nhu cầu của "khách hàng", vận dụng với ví dụ cụ thể.
Có nhiều cách phân loại:
+ Trạng thái vật lý: rắn, bán rắn, lỏng, khí.
+ Đường dung.
+ Vị trí áp dụng:
Trang 141 Da: Skin- Ointments, creams, lotions, liniments
2 Mắt: Eye- Solutions, ointments, creams
3 Răng: Tooth- Tooth powder, tooth paste
4 Tay: Hand- Hand creams, lotions, hand washings
5 Chân: Foot- Creams, ointments, dusting powders
6 Tóc: Hair- Hak cream, hah lotions, shampoos, hair fixing
7 Mũi: Nasal- Solutions, sprays, inhalations
+ Cách thức sử dụng:
1 Dùng trong: Internal - all preparations except external
2 Dùng ngoài: External - Ointments, lotions, creams, powders, solutions, liniments, paste, hair dyes, hair colorants
4 Thiết kế công thức, quy trình bào chế:
- Nguyên tắc chung trong thiết kế công thức, quy trình bào chế Vận dụng trong một
số công thức thuốc đơn giản.
Thiết kế công thức bào chế
4 Mô tả bước đầu quy trình bào chế dạng thuốc (ví dụ Với viên nén: dập viên sau khi tạohạt ướt, tạo hạt khô hoặc dập thẳng
5 Nắm được mục đích và tiêu chuẩn cần đạt của từng công đoạn
6 Mô tả ban đầu được dạng thuốc cần đạt và phương thức đánh giá
7 Nắm được các yếu tố cơ bản ảnh hưởng đến sinh khả dụng của dạng thuốc thiết kế và biện pháp nâng cao sinh khả dụng
VÍ DỤ: ĐỐI VỚI VIÊN NÉN.
Ôn lại:
Phân loại viên nén
1 Theo phương pháp sản xuất:
+ Viên nén dập thẳng
+ Viên nén dập qua tạo hạt: ướt, khô
Trang 152 Theo hình thức bên ngoài:
+ Tác dụng kéo dài, giải phóng có kiểm soát, giải phóng theo chương trình
Lựa chọn tá dược xây dựng công thức dập viên
- Các yếu tố cần xem xét?
- Yêu cầu chung của tá dược viên nén?
Đối với mỗi tá dược cần chú ý:
- Ảnh hưởng của tá dược đến đặc tính viên nén, SKD và độ ổn định của viên
Tá dược độn (fillers, diluents):
Nhóm tan/không tan Nhóm dùng cho dập thẳng Tá dược dính (binders)
Nhóm lỏng/rắn Nồng độ sử dụng? Mức a/h độ rã?
Tá dược rã (disintegrants):
6 nhóm Thường dùng loại nào? Cơ chế rã nào?
Tá dược trơn:
3 loại: lubricants, antiadherents, glidants,
Tá dược bao: Bao phim/ bao đường
Tá dược tạo màu
Tá dược điều hương vị,
VÍ DỤ: ĐỐI VỚI VIÊN NÉN
Phân loại nhóm nhỏ tá dược giúp dược sĩ RD dễ vận dụng trong công thức cụ thể để lựa chọn tá dược hoặc giải quyết các vấn đề của công thức khi triển khai thực nghiệm VD: Tá dược rã có thể chia nhóm nhỏ theo bản chất:
Tinh bột
Clays
Celluloses
Algins Gums
Trang 16Miscellaneous: chất diện hoạt, natural sponge, resins, effervescent mixtures, hydrous aluminum silicat, cross-linked PVP (Povidone-XL: super disintegrant).
6 Viên pha hỗn dịch Co - trimoxazol
Ảnh hưởng của phương pháp bào chế
- Các giai đoạn chính trong quá trình dập viên? Các thông số cần kiểm soát ? Khả năng a/
h đến chất lượng thành phẩm?
- So sánh ưu nhược điểm của ba phương pháp dập thẳng, dập viên qua tạo hạt khô, dập viên qua tạo hạt ướt về các mặt: khả năng chịu nén, độ trơn chảy, phân bố kích thước hạt dập viên, chất lượng viên lượng của viên, phạm vi áp dụng, thiết bị sử dụng, tá dược sử dụng
Ảnh hưởng của phương pháp bào chế
- Mục đích tạo hạt, các giai đoạn chính của hai phương pháp tạo hạt
- Các khó khăn khi dập viên và biện pháp khắc phục? (Viên bị bong mặt, sứt cạnh, dính chày cối, khó nhả viên, mặt viên không bóng, không đồng đều khối lượng, có độ bền cơ học thấp, không đạt độ rã, độ hoà tan )
Bài tập áp dụng:
Chép vào bộ nhớ tạm Có thể dùng những phương pháp nào để bào chế các viên nén sau?
Ưu, nhược điểm khi áp dụng các phương pháp đó:
1 Viên nén paracetamol 0,325 g
2 Viên nén aspirin 0,5 g
3 Viên nén vitamin C 0,5 g
4 Viên nén ampicilin 0,25 g
Các yếu tố ảnh hưởng đến sinh khả dụng của viên nén
1 Ảnh hưởng của đường dùng - cách dùng Vị trí giải phóng và hấp thu dược chất của từng loại viên nén?
2 Ảnh hưởng của việc xây dựng công thức?
3 Ảnh hưởng của phương pháp - quy trình ản xuất - Áp dụng: các biện pháp làm tăng sinh khả dụng của viên?
Xử lý tình huống: Viên nén paracetamol không đạt chỉ tiêu độ | hoà tan (SKD in vitro) Nêu các nguyên nhân và biện pháp khắc phục?
Trang 17Thiết kế quy trình bào chế
NHIỆM VỤ CỦA DƯỢC SĨ RD
Xây dựng được quy trình sản xuất cho dạng bào chế, theo công thức đã thiết kế Xác định được các giai đoạn trọng yếu, thông số kỹ thuật trọng yếu và chỉ tiêu chất lượngtrọng yếu trong thẩm định QTSX thuốc thành phẩm
Viết được đề cương và báo cáo thẩm định QTSX thuốc thành phẩm
XÂY DỰNG QUY TRÌNH SẢN XUẤT
- Dựa trên kinh nghiệm và thực nghiệm:
+Kinh nghiệm là từ các quy trình mẫu, các quy trình đã tiến hành tại dây chuyền sảnxuất của doanh nghiệm
+ Thực nghiệm là tiến hành thử nghiệm:
Từ đơn giản đến phức tạp
Tối ưu hóa với các biến đầu vào của quy trình
Từ quy mô nhỏ đến quy mô lớn (scale-up)
Trang 18CÁC BƯỚC TRONG THIẾT KẾ QUY TRÌNH
Tìm kiếm phương pháp bào chế phù hợp
Xác định trang, thiết bị
Xác định thông số KT trọng yếu, khoảng biến thiên
Thiết kế thí nghiệm
Bào chế, đánh giá
Phân tích ảnh hưởng, thiết lập mối quan hệ
Tối ưu hóa, điều chỉnh Xây dựng, thẩm định tiêu chuẩn
NÂNG QUY MÔ
- Xác định mức độ nâng quy mô - Mức độ thay đổi CT, QT, trang thiết bị - So sánh chỉ tiêu chất lượng
Trang 19*Vận dụng trong 1 số công thức thuốc đơn giản
Sản xuất viên nén paracetamol 500mg
- Hình thức bên ngoài : viên nén không bao
- Cách sử dụng : dùng uống , ngậm , đặt, pha thành dung dịch…
Tính chất, tác dụng dược lí, đặc tính của dược chất liên quan đến bào chế viên nén và sinh khả dụng:
Tính chất: bột kết tinh màu trắng, không mùi, hơi tan trong nước, rất khó tan trong cloroform, ether, DMC, dễ tan trong kiềm, ethanol 96%
Tác dụng dược lí: hạ sốt, giảm đau
Đặc điểm của mỗi thành phần tá dược:
Tinh bột mì: Tinh bột mì đóng vai trò vừa là tá dược độn vừa là tá dược rã trong công thức viên nén
Avicel PH 101: Avicel PH 101 thuộc nhóm celulose biến tính, đóng vai trò là tá dược độn, ngoài ra avicel không tan trong nước nhưng có thể hút nước gây trương nở có tác dụng rã viên nén
Lựa chọn 2 tá dược trên do chúng có khả năng chịu nén , liên kết tốt hơn dược chất nên cải thiện được đặc tính của khối bột trong công thức trên, lượng dược chất para chiếm tỉ lệ lớn nên vai trò độn của 2 tá dược kia cũng không phải là chính, ngoài ra nó còn tác dụng rã
Disocel: Disocel là tá dược siêu rã, hay còn gọi là Natri croscarmelose, với tốc độ rã gấp hàng trăm lần các tá dược rã bình thường, với cơ chế hút nước trương nở làm viên rã nhanh chóng
Trang 20Magie stearat: Magie stearat đóng vai trò tá dược trơn trong công thức, chủ yếu làm
giảm ma sát với chày cối, và tạo độ bóng cho viên
Talc : Talc hay còn gọi là hoạt thạch, là tá dược trơn, có tác dụng chính là chống dính
chày cối trong quá trình dập viên, theo cơ chế bám vào bề mặt hạt, giảm ma sát khi bột chảy xuống
Dung dịch PVP: Dung dịch PVP tá dược dính trong công thức viên nén, có khả năng cải thiện tính chịu nén và độ bền cơ học, giúp tạo hạt dễ dàng hơn, giúp liên kết các tiểu phândược chất với nhau Nhưng cần lưu ý dung dịch PVP có khả năng hút ẩm mạnh, chứa tạp peroxyd có thể oxi hoá dược chất
Ưu nhược điểm của phương pháp xát hạt ướt
Sản phẩm này được bào chế với phương pháp xát hạt ướt Phương pháp này có ưu nhược điểm là:
Ưu điểm:
Đảm bảo độ bền cơ học cho viên
Tăng độ trơn chảy và khả năng chịu nén của khối bột
Dễ phân phối đều dược chất trong viên nên đảm bảo độ đồng đều khối lượng
và hàm lượng
Tăng khả năng thấm ướt của hạt
Giảm độ xốp của khối bột và giảm bụi trong quá trình dập viên
Pha dung dịch tá dược dính lỏng PVP K30 trong nước 4%
Nghiền paracetamol, tinh bột mì rồi rây qua rây 250 mcm
Rây avicel pH 101, disocel qua rây 250
Nghiền mịn sau đó rây magie stearat và talc qua rây 180
Trộn bột kép tinh bột mì, paracetamol, disocel và avicel
Cho tá dược dính vào bột kép và nhào ẩm rồi xát hạt qua rây 1000
Sấy sơ bộ hạt ở nhiệt độ 65- 70oC trong 15 phút rồi sửa hạt qua rây 800
Sấy hạt ở nhiệt độ 65- 70oC để hàm ẩm đạt từ 2-3%
Trang 21 Trộn đều hạt với tá dược trơn là magie stearat và talc ( chú ý khi trộn tá dượctrơn không trộn quá lâu, thường nhỏ hơn 10 phút, nếu trộn quá lâu sẽ bị phânlớp).
Dập viên trên máy dập viên tâm sai, sử dụng bộ chày cối caplet( kiểm tra khối lượng trung bình viên, lực gây vỡ viên là 9-12kP)
5 Nghiên cứu tối ưu hóa công thức, quy trình, thẩm định quy trình:
- Phương pháp thiết kế thí nghiệm định hướng tối ưu hóa
PHƯƠNG PHÁP THIẾT KẾ THÍ NGHIỆM ĐỊNH HƯỚNG TỐI ƯU HÓA
Phân tích mặt đáp
Hàm hy vọng
Thực nghiệm theo đường dốc nhất
Đường tối ưu
Đơn hình liên tiếp
Tối ưu hóa quy bằng thuật toán tiền hóa
- Các khái niệm và sự cần thiết của nghiên cứu tối ưu hóa
+ Khái niệm:
Trang 22+ Sự cần thiết của nghiên cứu tối ưu hóa.
Phân loại biến số, liệt kê các phương pháp tối ưu hóa thường dùng
Biến đầu vào và biến đầu ra
Biến đầu ra (output variable) còn gọi là biến phụ thuộc (dependent variable) hay đápứng (response): Là các kết quả của thí nghiệm mà người làm thí nghiệm thấy cần phải
Ví dụ: Nghiên cứu bào chế một viên nén thì biến đầu vào có thể là: Loại/khối lượngmỗi loại tá dược; Thời gian/tốc độ nhào, trộn; Cỡ rây xát hạt…
Biến định lượng và biến định tính
Biến định lượng (quantitative variable) là những biến mà giá trị của nó có thể đo/biểudiễn được bằng các số thực liên tuc (trong một khoảng giới hạn nào đó)
Ví dụ: Khối lượng tá dược rã trong một viên nén là một biến định lượng Nó có thểnhận giá trị bất kỳ từ 10-15mg (tùy người thiết kế công thức)
Biến định lượng nhiều mức (quanititative multilevel variable) là những biến mà giá trịcủa nó có thể đo/biểu diễn được bằng các số thực nhưng không liên tục
Trang 23 Ví dụ: Cỡ rây xát hạt là một biến định lượng nhiều mức Nó có thể nhận giá trị là0,6;0,8;1,0 mm Việc chế tạo ra các rây xát hạt có cỡ từ 0,59;0,61… đến 0,99 mm làđiều không thực tế.
Biến định tính (qualitative variable, categorical variable) là những biến mà giá trị của
nó không thể đo/biểu diễn được bằng các số thực
Ví dụ: Loại tá dược rã là biến định tính Nó có thể nhận các giá trị là: tinh bột,cellulose vi tinh thể, DST…
Biến kiểm soát được và biến không kiểm soát được
Biến kiểm soát được (controlled variable) là biến mà người làm thí nghiệm có thể tùy
ý thay đổi giá trị của nó
Ví dụ: khối lượng tinh bột trong 1 viên
Biến không kiểm soát được (uncontrolled variable) là biến mà ngườu làm thí nghiệmkhông thể tùy ý thay đổi giá trị của nó
Ví dụ: Nhiệt độ và độ ẩm khi bảo quản ở điều kiện thường (phụ thuộc vào thời tiết).Đối với loại biến này thì người làm thí nghiệm chỉ có thể ghi lại giá trị của nó khi tiếnhành thí nghiệm để phân tích sau
Trong bào chế còn có thể phân loại theo yếu tố bào chế:
Biến số công thức (khối lượng/loại các tá dược)
Biến số quy trình (gồn các thông số của quy trình bào chế)
Liệt kê phương pháp tối ưu hóa thường dùng
Phương pháp Lagrangian
Phương pháp Evop
Phương pháp tìm kiếm
Phương pháp mạng Simplex
6 Xây dựng tiêu chuẩn, nghiên cứu độ ổn định của thuốc:
- Nguyên tắc xây dựng tiêu chuẩn chất lượng thuốc
1 Xây dựng, công bố, áp dụng tiêu chuẩn (dược điển Việt nam 5, tiêu chuẩn cơ sở) chất lượng thuốc
2 Quản lý kiểm tra chất lượng thuốc trong sản xuất, pha chế, lưu hành và sử dụng thuốc
3 Quy định về đình chỉ lưu hành thu hồi thuốc và xử lý thuốc vi phạm chất lượng
4 Quản lý, kiểm tra chất lượng thuốc
5 Hệ thống kiểm nghiệm thuốc và hoạt động kiểm nghiệm thuốc
6 Kiểm tra, thanh tra chất lượng thuốc trước khi lưu hành
Khái niệm, phân loại, ưu nhược điểm của các phương pháp thử nghiệm độ ổn định của thuốc Vận dụng trong ví dụ cụ thể.
+ Khái niệm: Là khả năng của nguyên liệu hoặc chế phẩm được bảo quản trong
điều kiện xác định có thể giữ được những đặc tính vốn có về hoá lý, vi sinh, sinh dượchọc trong những giới hạn nhất định (theo WHO)
+ Phân loại:
Trang 24- Xác định độ ổn định gồm :
Thử nghiệm dài hạn:
Là phương pháp đánh giá toàn diện độ ổn định của thuốc trong quá trình bảo quảnlâu dài ở điều kiện bảo quản dự kiến sẽ ghi trên nhãn thuốc và là điều kiện bảoquản sẽ được thực hiện trong quá trình tồn trữ, phân phối thuốc
1 năm một lần cho các năm sau đó đến hết tuổi thọ đề xuất
Điều kiện bảo quản Các thành phẩm Tần số thử nghiệm
Điều kiện dài hạn (Real
time)
Thuốc hóa dược mới, thuốc generic và các thay đổi (thay đổi lớn/ thay đổi nhỏ)
0, 3, 6, 9, 12, 18, 24 tháng,hàng năm cho đến hết hạn dùng đề xuất
Điều kiện thử nghiệm
Loại bao bì/nghiên cứu Điều kiện bảo quản
Dài hạn (cho các thành phẩm chứa trong
bao bì sơ cấp bán thấm hơi nước)
Nhiệt độ 30oC ± 2 oC
Độ ẩm tương đối 75% ± 5%
Dài hạn (cho các thành phẩm chứa trong
bao bì không thấm hơi nước)
Nhiệt độ 30oC ± 2 oC Không cần chỉ rõ độ ẩm tương đối
*Phải được tiếp tục theo dõi với tần số thử nghiệm thích hợp trong khoảng thời gian tối thiểu bằng với hạn dùng
Thử nghiệm cấp tốc(lão hóa cấp tốc)
Thử nghiệm dài hạn cần thời gian khá lâu: mất vài năm, tối thiểu là 12 tháng, điềunày không thuận lợi khi đưa vào sản xuất Do đó cần dùng phép thử cấp tốc nhằmtăng tốc độ phân hủy để sớm dự kiến tuổi thọ của thuốc
Dựa trên mối liên quan giữa v phản ứng và t o
t o > t o bảo quản bình thường → tăng phân hủy thuốc
t o thực nghiệm không làm thay đổi cơ chế phản ứng và cấu trúc lý hóa nguyênliệu/ chế phẩm
t o khảo sát > t o bảo quản 10, 20, 300C hoặc cao hơn
Điều kiện bảo quản Các thành phẩm Tần số thử nghiệm
Trang 25Cấp tốc (Accelerated) Thuốc hóa dược mới,
thuốc generic, và các thay đổi (thay đổi lớn/ thay đổi nhỏ)
0, 3 và 6 tháng
Điều kiện thử nghiệm
Loại bao bì/nghiên cứu Điều kiện bảo quản
Độ ẩm tương đối 75% ± 5%
Nghiên cứu khắc nghiệt* Nhiệt độ 40oC ± 2 oC
Độ ẩm tương đối 75% ± 5%
Hoặc tại các điều kiện khắc nghiệt hơn
* Nghiên cứu khắc nghiệt là cần thiết để thẩm định PP phân tích, xây dựng công thức bàochế, xác định và kiểm soát các chất phân huỷ có thể có trong nghiên cứu độ ổn định
Có thể sử dụng số liệu thu được từ điều kiện bảo quản cấp tốc để đánh giá ảnh hưởng củaviệc tiếp xúc của thuốc trong thời gian ngắn với điều kiện vượt ra ngoài điều kiện bảo quản đã ghi trên nhãn (chẳng hạn điều kiện có thể xảy ra khi chuyên chở thuốc)
Điều kiện thử nghiệm (t o thử nghiệm cao nhất hay dùng)
Dạng thuốc Nhi t đ ệt độ ộ
Nghiên cứu khắc nghiệt
+ Ưu nhược điểm:
Thử dài hạn:
Ưu: đánh giá toàn diện, xác định chính xác tuổi thọ thật của thuốc
Nhược: tốn thời gian, mất cơ hội cạnh tranh
Thử cấp tốc:
Ưu: rút ngắn được thời gian, định hướng đăng lý lưu hành
Nhược: có tính chọn lọc (tùy đối tượng), không đánh giá được trên toàn bộ tiêuchí, dự đoán gần đúng tuổi thọ
VÍ DỤ: Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng viên nén chứa vitamin pyridoxin:
Các tiêu chí đánh giá chất lượng thuốc Tên phương pháp đánh giá