Bài 1 Đại cương nghiên cứu và phát triển dược phẩm 1 Vai trò của RD Kinh tế Là quá trình đầu tư, thu lợi, tạo vòng quay tái đầu tư Kỹ thuật Sự phát triển của 1 hoặc nhóm các kỹ thuật cụ thể Y tế Đem.
Trang 1
Bài 1 : Đại cương nghiên cứu và phát triển dược phẩm
1 Vai trò của R&D
- Kinh tế: Là quá trình đầu tư, thu lợi, tạo vòng quay tái đầu tư
- Kỹ thuật: Sự phát triển của 1 hoặc nhóm các kỹ thuật cụ thể
- Y tế: Đem lại công cụ trong điều trị
- Xã hội: Mang ý nghĩa ổn định, an sinh, bao hàm yếu tố đạo đức
- Pháp lý: Là một hoạt động sản sinh ra quyền sở hữu trí tuệ mới Các hoạt động R&D cầntuân thủ luật pháp
Mỗi góc nhìn, R&D dược phẩm đều có những vai trò quan trọng trong đời sống, kinh tế v.v
- Tạo ra sản phẩm mới cho doanh nghiệp, xuất phát từ nhu cầu thị trường và chiến lượcphát triển
o Thiết kế
o Nghiên cứu nguyên liệu, liền công thức (preformulalion)
o Nghiên cứu quy trình sản xuất
o Tiêu chuẩn hóa
o Độ ổn định
- Cập nhật, nâng cấp sản phẩm cũ
- Nghiên cứu tính đáp ứng với các vấn đề pháp lý
2 Đặc điểm của R&D
- Bao gồm nhiều giai đoạn:
o Tìm kiếm
o Khám phá
o Thử nghiệm
o Triển khai
- Gắn bó chặt chẽ, cùng vận hành với các đơn vị khác trong doanh nghiệp
- Các hoạt động R&D gắn với các yếu tố kỹ thuật, công nghệ, pháp lý và thị trường
3 Nguyên tắc chung của R&D
+ Tạo ra sản phẩm mới cho doanh nghiệp, xuất phát từ nhu cầu thị trường và chiến lượcphát triển
- Thiết kế
- Nghiên cứu nguyên liệu, tiền công thức (preformulation)
- Nghiên cứu quy trình sản xuất
- Tiêu chuẩn hóa
- Độ ổn định
+ Cập nhật, nâng cấp sản phẩm cũ
+ Nghiên cứu tính đáp ứng với các vấn đề pháp lý
4 Các bước chính trong NCPT thuốc mới hiện nay
1 Lựa chọn bệnh
2 Lựa chọn mục tiêu sinh học (target)
3 Lựa chọn (hoặc xây dựng) phương pháp thử tác dụng sinh học (test sinh học)
4 Tìm chất dẫn đường (lead compound) (có thể phải phân lập và tinh chế từ tự nhiên)
5 Xác định cấu trúc của chất dẫn đường (nếu là hợp chất tự nhiên)
6 Nghiên cứu liên quan cấu trúc – tác dụng sinh học của chất dẫn đường (structure-activityrelationships)
7 Xác định phần cấu trúc mang dược tính (pharmacophore)
8 Thiết kế - tổng hợp các dẫn chất dựa trên cấu trúc của chất dẫn đường
9 Đăng ký bảo hộ sở hữu trí tuệ
10 Nghiên cứu chuyển hóa
11 Thử độc tính (nghiên cứu cận lâm sàng)
Trang 212 Nghiên cứu phương pháp tổng hợp ở quy mô công nghiệp và dạng bào chế
13 Tiến hành nghiên cứu lâm sàng (3 pha: I, II, III)
14, Xin đăng ký lưu hành
15 Sản xuất, lưu hành thuốc, thu lợi nhuận
5 Lịch sử, xu hướng của hoạt động R&D dược phẩm theo yếu tố kỹ thuật, kinh tế
- Lịch sử của hoạt động R&D dược phẩm
+ Hiện nay: nghiên cứu và phát triển thuốc một cách hợp lý
- Xu hướng của hoạt động R&D dược phẩm
+ NCPT thuốc mới trc đây dựa trên sàng lọc ngẫu nhiên, không dựa trên mục tiêu phân tử
rõ ràng
+ NCPT thuốc mới hiện nay dựa trên mục tiêu phân tử đã đc xđ rõ
6 Đặc điểm chung của NCPT thuốc mới
- Là quá trình khám phá cần đầu tư
o Thời gian dài
o Kinh phí lớn
o Công nghệ cao
o Mạo hiểm
- Lợi ích
o Mục tiêu thương mại: lợi nhuận lớn
o Tạo sức ảnh hưởng tích cực đến xã hội: giá trị thương hiệu
- Xu hướng
o Hướng tới các nhu cầu điều trị của số đông
o Mục tiêu sinh học rõ ràng Vận dụng nhiều tiến bộ khoa học mới nhất (ví dụ cácomics, big data)
o Xu hướng nghiên cứu phân tử nhỏ chuyển dịch sang thuốc có bản chất protein (ví dụKháng thể đơn dòng)
o Sử dụng công nghệ thông tin làm công cụ hỗ trợ, tăng tốc
7 Đặc điểm chung của quá trình nghiên cứu, triển khai một thuốc generic
Đơn giản hơn nhiều so với thuốc mới
- Không có giai đoạn khám phá thuốc
- Tập trung hơn vào thiết kế, nghên cứu dạng bào chế
- Nghiên cứu sản xuất, tiêu chuẩn hóa, độ ổn định
- Sử dụng biệt dược gốc làm thuốc so sánh tương đương sinh học, tương đương điều trị
Thiết kế thuốc generic
- Tập trung vào mục tiêu thiết kế công thức và sản phẩm
Trang 3+ Hiệu quả điều trị tương đương biệt dược gốc.
+ Thiết kế đặc trưng, phù hợp với yêu cầu thị trường
+ Phù hợp với năng lực sản xuất của đơn vị
+ Phù hợp điều kiện bảo quản, lưu hành
- Giá thành phù hợp với chiến lược thị trường
- Không vi phạm sở hữu trí tuệ: Kiểu dáng, nhãn hiệu, giải pháp hữu ích của đơn vị khác
8 Đặc điểm chung của quá trình nghiên cứu, triển khai một thuốc mới và thuốc generic.
- Thuốc mới:
+ Là quá trình khám phá cần đầu tư: Thời gian dài, kinh phí lớn, công nghệ cao, mạo hiểm + Lợi ích: Mục tiêu thương mại: lợi nhuận lớn, tạo sức ảnh hưởng tích cực đến xã hội: giá trịthương hiệu
- Xu hướng:
Hướng tới các nhu cầu điều trị của số đông
Hướng tới các nhu cầu điều trị của số đông
Mục tiêu sinh học rõ ràng Vận dụng nhiều tiến bộ khoa học mới nhất (ví dụ các omics, big
Hướng tới các nhu cầu điều trị của số đông
data)
Xu hướng nghiên cứu phân tử nhỏ chuyển dịch sang thuốc có bản chất protein (ví dụ Kháng
Hướng tới các nhu cầu điều trị của số đông
thể đơn dòng)
Sử dụng công nghệ thông tin làm công cụ hỗ trợ, tăng tốc
Hướng tới các nhu cầu điều trị của số đông
9 So sánh hồ sơ thuốc phát minh và thuốc generic:
2 Dược lý / độc tính 2 Dược lý / độc tính
3 СМС (hóa học, sản xuất và kiểm soát) 3 СМС
5 Kiểm tra / thử nghiệm 5 Kiểm tra / thử nghiệm
6 Nghiên cứu tiền lâm sàng (động vật) 6 Nghiên cứu tương đương sinh học
7 Nghiên cứu lâm sàng (trên người)
8 Sinh khả dụng
10 Điều kiện cần:
- Khi một biệt dược gốc hết hạn bản quyền phát minh.
- Hoạt chất có thể mua/tổng hợp được
- Hoạt chất có chất lượng dược dụng
- Dạng bào chế phù hợp với điều kiện nhà xưởng của đơn vị
11.Tiêu chí cho 1 sản phẩm generic (theo US – FDA)
- Cần tương đương với sản phẩm phát minh về:
+ Các thành phần hoạt tính với tỷ lệ như nhau
+ Cùng dạng bào chế
+ Cùng đường dùng
- Giống hệt nhau về hoạt tính sinh học.
- Được phê duyệt về tính an toàn, hiệu quả, có nhãn mác phù hợp.
- Đáp ứng yêu cầu như nhau về định danh, mức tinh khiết, chất lượng.
- Được sản xuất với chất lượng chính xác giống như các sản phẩm phát minh, xác định bởi các quy tắc thực hành sản xuất tốt của FDA
12 So sánh NCPT thuốc mới trước đây và hiện nay
- NCPT thuốc mói trước đây dựa trên sàng lọc ngẫu nhiên, không dựa trên phân
tử rõ ràng
- NCPT thuốc mới hiện nay dựa trên mục tiêu phân tử đã được xác định rõ.
Trang 413 Những yếu tố chủ yếu cần hướng tới khi thiết kế một thuốc generic
+ Thành phần không hoạt tính khác nhau: Đối với thuốc phát minh thành phần không hoạt tính trong thuốc generic không cần chịu sự kiểm soát nghiệm ngặt, chỉ cần có cùng loại, liều lượng với thuốc phát minh Điều này dẫn đến sự khác nhau về màu sắc, hình dáng và mùi vị của thuốc generic và thuốc phát minh khác nhau
+ Điểm khác nhau tiếp theo đó là với thuốc phát mìnht hì nghiên cứu tiền lâm sàng và lầm sàng để chứng minh hiệu quả và an toàn trên bệnh nhân được thực hiện trực tiếp trong khi thuốc generic chỉ cần chứng minh tương đương sinh học với thuốc phát minh
+ Giá thành của thuốc generic thấp hơn nhiều so với thuốc phát minh dó các công ty Dược phải đầu tư một khoản chi phí rất lớn để sáng chế các hoạt chất mới và làm nghiên cứu lâm sàng
15 Ví dụ minh hoạ về thuốc generic để minh hoạ điểm khác biệt trên
+ Amoxicillin 500 mg, viên nang cứng, dùng đường uống.
+ Augmentin (Hoạt chất: Amoxicillin/Acid Clavulanic, nhà sản xuất:
d) Trưởng bộ phận quản lý sản xuất và trưởng bộ phận quản lý chất lượng có một số trách nhiệm chung hoặc cùng phối hợp thực hiện một số công việc liên quan đến chất lượng như đánh giá thiết bị sản xuất, thẩm định quy trình sản xuất… nhưng phải quy định cụ thể để tránh sự chồng chéo hoặc để lại khoảng trống trong việc áp dụng GMP.
17 nguyên tắc chung trong thiết kế công thức, quy trình bào chế
Xây dựng được quy trình sản xuất cho dạng bào chế, theo công thức đã thiết kế Xác định được các giai đoạn trọng yếu, thông số kỹ thuật trọng yếu và chỉ tiêu
Trang 5chất lượng trọng yếu trong thẩm định QTSX thuốc thành phẩm Viết được đề cương và báo cáo thẩm định QTSX của thành phẩm.
Dựa trên kính nghiệm và thực nghiệm.
+ Kinh nghiệm là từ các quy trình mẫu, các quy trình đã tính hành tại dây truyền sản xuất của doanh nghiệp.
+ Thực nghiêm là tiến hành thử nghiệm:
Từ đơn giản đến phức tạp
Tối ưu hóa với các biến đầu vào của quy trinh
Từ mô hình nhỏ đến mô hình lớn
*Các bước trong thiết kế quy trình:
- Tìm kiếm phương pháp bào chế phù hợp
- Xác định trang, thiết bị
- Xác định thông số kỹ thuật trong yếu, khoảng biến thiên
- Thiết kế thí nghiệm
- Bào chế, đánh giá
- Phân tích ảnh hưởng, thiết lập mối quan hệ
- Tối ưu hóa, điều chỉnh xây dựng, thẩm định tiêu chuẩn
Bài 2 Thiết kế sản phẩm dược
1 Khái niệm thiết kế sp dược
Thiết kế sản phẩm là:“giai đoạn đầu của quá trình phát triển sản phẩm, trong đó có sự thống nhất toàn diện về bản chất của sản phẩm sẽ được phát triển.”
2 Vai trò
- Có mục tiêu rõ ràng cho nhóm dự án phát triển sản phẩm
- Đảm bảo yêu cầu đầu vào cho tất cả các công đoạn sau
- Đảm bảo tính khả thi của dự án về mặt thương mại và kỹ thuật
- Xác định sớm bất kỳ rủi ro nào -> quản lý chúng
- Được xây dựng dựa vào các nhu cầu của “khách hàng” và “người dùng cuối”
- Khách hàng và người dùng cuối bao gồm bất kỳ ai trong chuỗi cung ứng (ví dụ nhà phânphối, bác sĩ, y tá, dược sĩ, và bệnh nhân )
Đối với thiết kế sản phẩm để thử lâm sàng:
- Có thể chưa đầy đủ như sản phẩm thương mại
- Có hồ sơ thông tin tiền lâm sàng để hỗ trợ cho nhóm NC lâm sàng và yêu cầu của đơn vịphối hợp
- Xây dựng hồ sơ lâm sàng mục tiêu
4 Các bước chính của hoạt động thiết kế sp dược
Bước 1:
Trang 6- Liệt kê các yêu cầu của khách hàng, “WHATs” ở phía bên trái của ma trận (ô số 1).
- Mỗi mục trong WHATs được chuyển thành một hoặc nhiều đặc của khách hàng hoặc yêucầu về thiết kế, “HOWs” và được liệt kê phía trên ma trận (ô số 2)
- Các yêu cầu thiết kế thường sẽ là các đặc tính có thể đo lường được, có thể được đánh giátrên sản phẩm cuối
Bước 2:
- Hoàn thành ma trận quan hệ ờ trung tâm (ô số 3)
- Ký kiệu mối quan hệ giữa từng yêu cầu của khách hàng và yêu cầu kỹ thuật bằng trọng sốkhác nhau, ví dụ: “mạnh” = 9, “trung bình” = 3 và “yếu” = 1
- Nếu thấy có cột trống trong ma trận mối quan hệ thì có thể là yêu cầu thiết kế đã đặt ra làkhông thực sự cần thiết
Bước 3:
- Hoàn thành ô số 4, bao gồm các phép đo cho các yêu cầu thiết kế (HOW MUCH)
- Cần thể hiện mức độ ưu việt của sản phẩm có thể làm hài lòng khách hàng
- Các giá trị này cần được đưa ra để hướng tới mục tiêu đảm bảo cho các yêu cầu cần đượcđáp ứng
Bước 5: Đánh giá yếu tố cạnh tranh là một cặp biểu đồ (ô số 6 và 7),
- Mô tả mục tiêu của sản phẩm sẽ có tính cạnh tranh như thế nào so với sản phẩm hiện tại củacông ty
- Cần hoàn thành cho cả yêu cầu của khách hàng (WHATs) và yêu cầu thiết kế (HOWs)
- Cần thực hiện bước này để hiểu nhận thức của khách hàng về sản phẩm so với đối thủ cạnhtranh
- Đánh giá cạnh tranh về kỹ thuật do các chuyên gia phát triền sản phẩm của công ty thựchiện đề có được cái nhìn nội bộ
- Xếp hạng mức độ quan trọng cho các yêu cầu thiết kế (HOWs), được tính bằng cách nhângiá trị của các ký hiệu trong ma trận mối quan hệ cho mỗi ô (9, 3 hoặc 1) với xếp hạng mức
độ quan trọng của khách hàng tương ứng và cộng các sản phẩm xuống các cột (ô số 9)
5 Các yếu tố cần đánh giá trong quá trình thiết kế sp, CHO VÍ DỤ :
- Các yếu tố thương mại và thị trường:
VD: Khả năng thương mại của sp cần được đánh giá về mặt thương mại ở giai đoạn thiết kế
để dự báo tỷ lệ thu hồi vốn (ROI) thỏa đáng
• Chi phí phát triển
• Thời điểm đưa ra thị trường
• Quy mô thị trường (tỷ lệ mẳc bệnh, tỷ lệ chẩn đoán và điều trị, giá trị thị trường)
• Cạnh tranh (hiện tại, khả năng phát triển và tác động đến thị trường trong tương lai)
Trang 7• Nhu cầu y tế chưa được đáp ứng (hiệu quả của phương pháp điều trị hiện tại, yêu cầucải tiến)
• Định giá và sự thu hồi vốn (hiện tại và tương lai)
• Giá vốn hàng hóa (CoG) mục tiêu
- Các vấn đề kĩ thuật và đánh giá rủi ro
o Những rủi ro kỹ thuật cần nhận diện và làm nổi bật trong báo cáo thiết kế:
Các rủi ro liên quan đến quá trình phát triền dược phẩm
Các rủi ro liên quan đến lâm sàng, an toàn/độc chất học hoặc các lĩnh vực khác
Một số rủi ro có thể được dự đoán trước khi cần phát triển một hệ thống phân phốithuốc mới hoặc tính chất phức tạp của quy trình sản xuất.
o Các rủi ro khác:
Thiếu hụt nhân sự chuyên môn -> ký hợp đồng ngoài/ phát triển năng lực nội bộ
Thiếu hụt phương tiện, thiết bị nội bộ
Nguồn cung cấp nguyên liệu, tá dược và các thành phần đóng gói (nếu là duynhất và họ ngừng kinh doanh?)
Việc xác định những rủi ro khi báo cáo thiết kế sản phẩm -> có kế hoạch hiệu quả
để khắc phục/quản lý rủi ro
- Đánh giá về tính an toàn
o Tính an toàn của hoạt chất:
Đã có trong hồ sơ tiền lâm sàng, lâm sàng -> chủ yếu cần quan tâm khi thiết kế lựa chọn tádược
o Tính an toàn của tá dược (mới):
Theo ICH, một tá dược được coi là mới hoặc mới nếu nó được sử dụng lần đầutiên trong một sản phẩm thuốc cho người hoặc theo một đường dùng mới
Thử nghiệm độc tính an toàn của một tá dược mới đối với Châu Âu hoặc Hoa Kỳcũng rộng như thử nghiệm đối với NCE và có thể mất từ bốn đến năm năm đểhoàn thành -> tốn kém và cần nhiều thời gian
Tuy nhiên, có thể vận dụng:
Ví dụ, nếu tá dược mới là cần thiết thì có thể “gắn” đánh giá an toàn của tá dược mới vào
đánh giá an toàn của chính thuốc ứng viên
Có thể vận dụng “sớm” một số tá dược mới trong phương pháp điều trị mới, có nhu cầu điềutrị cấp bách, ví dụ, đối với các bệnh đe dọa tính mạng
- Các yếu tố môi trường, sức khoẻ
o Áp lực lên ngành dược phẩm trong việc sử dụng các vật liệu thân thiện với môi trườnc-> Chọn các vật liệu có thề phân hủy hoặc tái chế
Ví dụ:
+ Thay thế CFC trong bình xịt định lượng có áp suất
+ Thay thế polyvinyl clorua (PVC) cho các vật liệu đóng gói thay thế
o Hạn chế về vật liệu phải được xác định ở giai đoạn thiết kế sản phẩm
o Sự lựa chọn này có tác động về chi phí
o Xem xét khả năng phải trang bị thiết bị mới hoặc đào tạo nhân viên về các kỹ thuậtmới liên quan đến yếu tố an toàn
6 Các yếu tố sở hữu trí tuệ
o cần có chiến lược bảo hộ bằng sáng chế hiệu quả để đảm bảo tính độc quyền trên thịtrường
o Bằng sáng chế là tài sản hợp pháp ngăn cản người khác sử dụng sáng chế trong thờigian bảo hộ
o Yếu tố đánh đổi là phải công bố đầy đủ thông tin
7 Khái niệm về khách hàng của sản phẩm dược
Trang 8Khách hàng của ngành dược là những cá nhân hay tổ chức mà doanh nghiệp đang hướng các
nỗ lực Marketing vào thuốc.Họ là người có điều kiện ra quyết định mua sắm.Khách hàng làđối tượng được thừa hưởng các đặc tính, chất lượng của sản phẩm hoặc dịch vụ nghiên cứu
về thuốc
Bài 3: Nghiên cứu tiền công thức và thiết kế dạng thuốc
1 Đối tượng của pp nghiên cứu tiền công thức (ta nghĩ là mục phạm vi trong slide)
+ Là quá trình khảo sát các đặc tính lý hoá của hợp chất tân dược, có thể ảnh hưởng đến tínhnăng của thuốc và để phát triển dạng bào chế có hiệu quả
+ Quá trình NC tiền công thức bắt đầu khi một loại thuốc mới được tổng hợp và cho thấytiềm năng về đặc tính dược lý trong mô hình động vật để đảm bảo đánh giá ở người
2 Phương pháp nghiên cứu tiền công thức
Kích thước hạt được khảo sát với lưới nền (grid background) trong thị trường hiển vi
Là phương pháp trực tiếp Chậm, hiệu suất thấp
o Thử nghiệm tốc độ lắng
Phạm vi: 1 - 200 ụm Sử dụng Pipet Andreasen
o Nhiễu xạ năng lượng ánh sáng
Phạm vi KTTP: 0.5 - 500 pm
Tiểu phân/hạt được phân tán trong pha lỏng hoặc khí
Tia tới ánh sáng được chiếu xuyên qua hệ phân tán
Đo mức độ giảm cường độ ánh sáng bằng cảm biến
Ưu điểm: Nhanh chóng
Trang 9Tịnh chất chảy của bột có thể bị ảnh hưởng bởi sự thay đổi về kích thước, hình dạng và mật
độ hạt
Tính trơn chảy phụ thuộc vào:
• Lực ma sát
• Sự kết dính giữa các tiểu phân
Hạt mịn có độ chảy kém do hiện tượng các hạt nhỏ lấp đầy các khoảng trống giữa các hạt lớnhơn, làm tãng mật độ khối bột Có thể thay đổi tính trơn chảy của khối bột bằng cách sử dụng
tá dược trơn VD: Tinh bột, Talc
+ Chỉ số nén (Compressibility Index) tính bằng công thức Carr's index:
CARR’S INDEX(%) - (TAPPED DENSITY - POURED DENSITY) X 100
TAPPED DENSITYKhả năng chịu nén và tính trơn chảy có mối quan hệ tương quan
Là phương pháp nhanh và phổ biến để xác định khả năng trơn chảy và độ chịu nén
- Phân loại tính trơn chảy với carr’s index
Carr’s Index Type of flow
+ Hạt có dạng hình cầu sẽ có diện tích bề mặt tối thiểu trên một đơn vị thể tích
+ Do đó, các đặc tính này có thể được so sánh với dạng hình cầu & các hạt không đối xứngkhác, để quyết định đặc điểm hình dạng
- Diện tích bề mặt hạt
+ Kích thước hạt và diện tích bề mặt có mối tương quan với nhau
+ Với cỡ hạt nhỏ hơn thì tổng diện tích bề mặt của khối bột sẽ lớn hơn
+ Diện tích bề mặt riêng được định nghĩa là diện tích bề mặt trên một đơn vị khối lượng(Sw) hoặc thể tích (Sv) của nguyên liệu đó
Tuy nhiên, việc giảm kích thước hạt là không cần thiết trong các trường hợp:
+ Khi dược chất có tính ổn định kém
+ Dễ bị phân hủy ở dạng dung dịch
+ Có thể đem lại tác dụng không mong muốn
+ Khi mong muốn tác dụng kéo dài
- Độ hòa tan
GÓC nghỉ (độ)
Trang 10+ Một số DC cần khả năng hòa tan trong nước nhất định để đạt hiệu quả điều trị
+ Độ hòa tan cân bằng với các yếu tố hóa lý khác
+ Khả năng hòa tan của DC là khác nhau trong các dung môi khác nhau
+ Để tăng độ hòa tan: Thường có thể biến đổi hóa học thành dạng muối hoặc este
+ Bước hòa tan có thể là yếu tố giới hạn tốc độ trong việc hấp thu các thuốc kém hòa tan.+ Nó có thể ảnh hưởng đến quá trình khởi đầu, mức độ , thời gian đáp ứng và kiểm soátsinh khả dụng tổng thể của thuốc từ dạng bào chế
- Một số yếu tố ảnh hưởng độ tan
+ Độ tan và pH
o pH có tác động đến độ tan
o Khảo sát được dễ dàng
+ pKa
o Khả năng phân ly hoặc ion hóa
o Phụ thuộc vào pH môi trường
o Ảnh hưởng đến ADME
*Hằng số ion hoá (pKa)
Có thể tính bằng phương trình Henderson Hasselbach
DC dạng acid pH= pKa+ log([ionized drug]/[unionized drug])
DC dạng base pH= pKa+ log ([un ionized drug]/[ionized drug])
*Hệ số phân bố dầu/ nước
Là tỷ lệ phân bố cân bằng của dạng không ion hóa giữa pha nước và dung môi hữu cơ thândầu
p o/w = (C oil / C water) equihbrium
- Phân tích khả nàng hòa tan
+ Phân tích khả năng hòa tan trong nghiên cứu tiền công thức tập trung vào các hệ dungmôi mà thuốc có thể được phân phối tới
+ Ví dụ: Thuốc dùng để uống cần được kiểm tra khả năng hòa tan trong môi trường cóchứa ion clorid và pH acid
+ Thường sử dụng các thiết bị phân tích: phổ uv, phổ Fluorescence, HPLC và một số loạisắc ký khác
+ Sắc ký pha đảo HPLC thường đem lại kết quả chính xác, hiệu quả trong thu thập dữ liệu
về khả năng hòa tan của thuốc
MÔ TẢ ĐỘ TAN TRONG MỘT SỐ DƯỢC ĐIỂN
Mô tả Tỷ lệ dung môi cần thiết trên chất tanTan rất tốt (very soluble) < 1
Tan tot (freely soluble) 1 -10
Tan một phần (sparingly solube) 30-100
It tan (slightly soluble) 100- 1000Rat it tan
(very slightly soluble) 1000- 10,000Không tan (insoluble) > 10,000
- Lưu Ý KHI XÁC ĐỊNH ĐỌ TAN
+ Dung môi và chất tan phải đảm bảo tính tinh khiết
+ Cần pha dung dịch bão hòa trước khi đem đi phân tích
+ Lựa chọn phương pháp phù hợp để lấy mẫu dung dịch bão hòa, tránh để lẫn phần dược
Trang 11chất chưa hòa tan
+ Chọn phương pháp phân tích tin cậy
+ Giữ nhiệt độ ổn định trong quá trình thực nghiệm
- Phương pháp chung để cải thiện độ tan
+ Bổ sung đồng dung môi (co-solvent)
- Khả năng thẩm thấu qua màng
Dữ liệu về pKa, độ tan và tốc độ hòa tan có thể là thông tin quan trọng, tương quan với khảnăng hấp thu
- Tăng cường tuổi thọ thuốc trong thiết kế dạng bào chế
• Có thể cân nhắc các tá dược hỗ trợ tăng cường độ ổn định tùy theo cơ chế, tác nhân phânhủy thuốc:
+ Chất chống oxy hóa
+ Chất bảo quản
+ Chất tạo phức chelate
+ Buffering agents
- Thử nghiệm tính ổn định cho các dạng bào ché thiết ké
• Thực hiện ở từng giai đoạn phát triển sản phẩm
• Phải xem xét các thùng chứa và cách đóng gói
• Nghiên cứu nhiệt độ và độ ẩm, ánh sáng
• Thay đổi về hình dáng bên ngoài, màu sắc, mùi, vị, kết cấu
• Các biến đổi hóa học của quá trình thoái hóa thuốc
• Dược sĩ là người cuối cùng để kiểm tra chất lượng và độ ốn định trước khi pha chế
3 Vai trò
- Dạng bào chế giúp:
+ Phân liều lượng chính xác
+ Bảo vệ DC khỏi môi trường, vd viên bao, ống kín
+ Bảo vệ khỏi các tương tác bất lợi trước quá trình hòa tan, hấp thu (VD viên bao tantrong ruột)
+ Che dấu mùi vị (để dễ sử dụng)
+ Giúp đưa thuốc vào đúng vị trí trong các mô cơ thể (VD thuốc tiêm)
+ Điều phối Sự giải phóng thuốc (giải phóng liên tục hoặc phóng thích có kiểm soát)+ Tối ưu tác dụng của thuốc theo đặc tính dược động học
+ Đưa thuốc vào các khoang cơ thể (trực tràng, âm đạo)
+ Để áp dụng các phương thức xử lý phù hợp đối với dược chất (VD chọn dung môi thíchhợp cho thuốc không tan)
4 Mối quan hệ giữa NC tiền ct và thiết kế dạng thuốc:
Trang 12- Nghiên cửu đăc tính hóa lý
+ Điểm nóng chảy (Melting point)
+ Kích thước và hình dạng hạt (Particle size & shape)
+ Độ hút ẩm (Hygroscopicity)
+ Khối lượng và cấu trúc phân tử (M weight & structure)
+ Độ hòa tan và pKa (Solubility and pKa)
+ Độ tinh thể và tính đa hình (Crystalinity and polymorphism)
+ Hồ sơ phân tích nhiệt (Thermal analysis profile)
+ Hệ số phân bố dầu/nước (Oil water partition co-efficient)
+ Màu sắc, mùi, vị (Color, odor and taste)
- Nghiên cửu tính chết Cơ - lý
+ Khả năng trơn chảy của bột (flow properties)
+ Mật độ khối (bulk density)
+ Góc nghỉ (angle of respose)
+ Tính chịu nén, tính đàn hồi (compressibility, elasticity)
- Nghiên cứu khả năng giải phóng dược chất
+ Tỷ lệ hòa tan của API và sản phẩm thuốc
- Nghiên cửu tính ổn đinh
+ Ổn định ở trạng thái rắn (Solid state stability)
+ Ổn định ở trạng thái lỏng (Solution state stability)
+ Tương thích thuốc-tá dược (Drug-excipient compatibility)
+ Nghiên cứu lão hóa cấp tốc (Accelerated stability studies)
+ Độ Ổn định dài hạn (Long term stability studies)
5 Tính đa dạng của dạng bào chế có thể lựa chọn trong thiết kế dạng thuốc phù hợp với nhu cầu của “khách hàng” Vận dụng với ví dụ cụ thể
Có nhiều cách phân loại
+ Trạng thái vật lý: rắn, bán rắn, lỏng, khí
+ Đường dùng
Trang 13+ Vị trí áp dụng
1 Da: Skin- Ointments, creams, lotions, liniments
2 Mắt: Eye- Solutions, ointments, creams
3 Răng: Tooth- Tooth powder, tooth paste
4 Tay: Hand- Hand creams, lotions, hand washings
5 Chân: Foot- Creams, ointments, dusting powders
6 Tóc: Hair- Hak cream, hah lotions, shampoos, hair fixing
7 Mũi: Nasal- Solutions, sprays, inhalations
+ Cách thức sử dụng
1 Dùng trong: Internal - all preparations except external
2 Dùng ngoài: External - Ointments, lotions, creams, powders, solutions, liniments, paste,hair dyes, hair colorants
Bài 6: Xây dựng tiêu chuẩn, nghiên cứu độ ổn định của thuốc
1 Nguyên tắc xây dựng tiêu chuẩn chất lượng:
1 Xây dựng, công bố, áp dụng tiêu chuẩn (dược điển Việt nam 5, tiêu chuẩn cơ sở) chấtlượng thuốc
2 Quản lý kiểm tra chất lượng thuốc trong sản xuất, pha chế, lưu hành và sử dụng thuốc
3 Quy định về đình chỉ lưu hành thu hồi thuốc và xử lý thuốc vi phạm chất lượng
4 Quản lý, kiểm tra chất lượng thuốc
5 Hệ thống kiểm nghiệm thuốc và hoạt động kiểm nghiệm thuốc
6 Kiểm tra, thanh tra chất lượng thuốc trước khi lưu hành
2 Khái niệm,
Là khả năng của nguyên liệu hoặc chế phẩm được bảo quản trong điều kiện xác định
có thể giữ được những đặc tính vốn có về hoá lý, vi sinh, sinh dược học trong những giới hạn nhất định (theo WHO)
3 Phân loại, Ưu nhược điểm của các phương pháp thử nghiệm độ ổn định của thuốc.Vận dụng trong ví dụ cụ thể
Có 2 phương pháp: Thử nghiệm dài hạn và thử nghiệm cấp tốc
Trang 14Thử nghiệm
dài hạn Là phương pháp đánh giá toàn diện độ ổn định của thuốc
trong quá trình bảo quản lâu dài ở điều kiện bảo quản dự kiến sẽ ghi trên nhãn thuốc và
là điều kiện bảo quản sẽ được thực hiện trong quá trình tồn trữ, phân phối thuốc
đánh giá toàndiện, xác định chính xác tuổi thọ thật của thuốc
tốn thời gian, mất cơhội cạnh tranh
Thử nghiệm
cấp tốc
Thử nghiệm dài hạn cần thời gian khá lâu: mất vài năm, tối thiểu là 12 tháng, điều này không thuận lợi khi đưa vào sản xuất Do đó cần dùng phép thử cấp tốc nhằm tăng tốc độ phân hủy để sớm dự kiến tuổi thọ của thuốc
rút ngắn được thời gian, định hướng đăng lý lưu hành
có tính chọn lọc (tùyđối tượng), không đánh giá được trên toàn bộ tiêu chí,
dự đoán gần đúng tuổi thọ
Ví dụ cụ thể: Nghiên cứu và phát triển viên nén gồm hoạt chất A và các tá dược+ Các yêu cầu kỹ thuật:
Thử độ hòa tan Thiết bị kiểu cánh khuấy
Độ bở và độ mài mòn Máy thưt độ mài mòn
+ điều kiện thử, tần suất thử nghiệm, các tiêu chí cần đánh giá
Điều kiện bảo quản Tần suất thử nghiệmDài hạn 0,3,6,9,12,18,24 tháng, hằng năm cho đến
-Thực hành tốt sản xuất thuốc là bộ nguyên tắc, tiêu chuẩn về sản xuất thuốc, nguyên liệu
làm thuốc nhằm bảo đảm thuốc, nguyên liệu làm thuốc luôn được sản xuất và kiểm tra mộtcách nhất quán theo các tiêu chuẩn chất lượng phù hợp với mục đích sử dụng và yêu cầu củagiấy đăng ký lưu hành thuốc, nguyên liệu làm thuốc
Các loại tiêu chuẩn GMP phổ biến: GMP WHO, EU GMP (European Union Good Manufacturing Practices) “Thực hành tốt sản xuất của Liên minh Châu Âu”.
- Một số công ty dược đạt chuẩn EU - GMP (Tính đến 2020)
- Công ty cổ phần Dược phẩm Imexpharm
- Công ty TNHH liên doanh Stellapharm
- Công ty cổ phần Pymepharco
- Công ty TNHH Medochemie (Viễn Đông)
- Công ty cổ phần Dược phẩm Tenamyd
Trang 15- Công ty cổ phần Sanofi Việt Nam
+ PIC/S GMP : Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme” = “Hệ thống hợp
tác thanh tra dược phẩm” “Thực hành tốt sản xuất của Hệ thống hợp tác thanh tra dượcphẩm”
+ cGMP (Current Good Manufacturing Practices)
Là các quy định thực hành tốt sản xuất hiện tại thực thi bởi FDA (Food and DrugAdministration - Cục quản lý thực phẩm và dược phẩm Hoa Kỳ) cGMP cònđược gọi là FDA GMP
1 Tiêu chuẩn chất lượng thuốc:
Một số khái niệm liên quan:
+ Tiêu chuẩn chất lượng thuốc , nguyên liệu làm thuốc là văn bản quy định về đặc tính
kỹ thuật, bao gồm: chỉ tiêu chất lượng, mức chất lượng, phương pháp kiểm nghiệm và yêucầu quản lý khác có liên quan đến chất lượng thuốc, nguyên liệu làm thuốc
Các loại tiêu chuẩn chất lượng thuốc
Tiêu chuẩn quốc gia:
+ Thuốc không đạt tiêu chuẩn chất lượng: là thuốc không đạt TCCL đã đăng ký với cơquan nhà nước có thẩm quyền
+ Thuốc giả là thuốc được SX thuộc một trong các trường hợp sau:
Không có dược chất, dược liệu
Có dược chất không đúng với dược chất ghi trên nhãn hoặc theo tiêu chuẩn đãĐKLH hoặc ghi trong GPNK
Có dược chất, dược liệu nhưng không đúng hàm lượng, nồng độ hoặc khối lượng
đã ĐKLH hoặc ghi trong GPNK (trừ thuốc không đạt TCCL trong quá trình bảoquản, lưu thông phân phối)
Được sản xuất, trình bày hoặc dán nhãn nhằm mạo danh nhà sản xuất, nước sảnxuất hoặc nước xuất xứ
+ Số lô sản xuất là ký hiệu bằng số hoặc bằng chữ, hoặc kết hợp cả số và chữ nhằm nhậnbiết lô thuốc, nguyên liệu làm thuốc và cho phép truy xét toàn bộ lai lịch của một lô thuốc, lônguyên liệu làm thuốc bao gồm tất cả các công đoạn của quá trình sản xuất, các hoạt độngkiểm tra chất lượng và lưu hành lô thuốc, nguyên liệu làm thuốc đó
- Các loại tiêu chuẩn:
CSKD dược, pha chế thuốc:
+ TCCLT quốc gia (Dược điển)
+ TCCS:
CSKD dược, cơ sở pha chế thuốc phải tiến hành thẩm định, đánh giá phươngpháp kiểm nghiệm ghi trong TCCL thuốc, nguyên liệu làm thuốc do cơ sởcông bố
BYT tổ chức thẩm định hồ sơ và phê duyệt tiêu chuẩn chất lượng thuốc,nguyên liệu làm thuốc
Quy định về áp dụng tiêu chuẩn:
Dược điển(tiêu chuẩn chất lượng thuốc quốc gia ) TCCS
- DĐVN hoặc có thể áp dụng DĐ: Châu Âu, Anh, - Yêu cầu về chỉ tiêu chất lượng, mức chất lượng
Trang 16Hoa Kỳ, Quốc tế, Nhật Bản.
- Áp dụng toàn bộ các quy định về chỉ tiêu chất
lượng, mức chất lượng và phương pháp kiểm nghiệm
quy định tại chuyên luận tương ứng của DĐ áp dụng
- TH: sử dụng phương pháp KN khác với phương
pháp kiểm nghiệm được ghi trong chuyên luận của
DĐ đã chọn => chứng minh sự tương đương
- Đối với thuốc DL: Dược điển trên hoặc dược điển
nước xuất xứ của thuốc
tại chuyên luận tương ứng của DĐVN và chỉ tiêuchất lượng, mức chất lượng phương pháp kiểmnghiệm chung tại các PLục của DĐVN
- DĐVN, DĐ tham chiếu chưa có chuyên luậnthuốc tương ứng => cơ sở xây dựng tiêu chuẩntrên cơ sở kết quả nghiên cứu khoa học hoặc theoquy định của DĐ nước ngoài khác
- TCCS của thuốc pha chế, bào chế tại CSKB,CB: do cơ sở xây dựng, đánh giá sự phù hợp vàđược người đứng đầu cơ sở ban hành
Cập nhật tiêu chuẩn và áp dụng dược điển cập nhật:
Thuốc, nguyên liệu đăng ký lưu hành,
đăng ký gia hạn: Tại thời điểm nộp hồ sơ
ĐK, TCCL phải đáp ứng dược điển
- DĐ phiên bản hiện hành
- Hoặc DĐ phiên bản trước phiên bản hiệnhành, nhưng không quá 02 năm tính đến thờiđiểm dược điển phiên bản hiện hành có hiệulực
Thuốc, NL đã được cấp phép lưu hành Tối đa 02 năm kể từ thời điểm phiên bản DĐ
mới nhất được ban hành: CSĐK, CSSX cótrách nhiệm cập nhật TCCL thuốc, nguyênliệu làm thuốc theo quy định tại phiên bản
DĐ đó
Bài 8 Đăng ký thuốc trước khi lưu hành
1 Một số khái niêm liên quan đến đăng kí lưu hành thuốc
+ Đăng ký thuốc: ĐKT là hoạt động xin cấp phép lưu hành (đăng kí lưu hành) cho các sản phẩm thuốc chịu sự quản lý của Bộ Y tế Đây là biện pháp quản lý nhà nước đầu tiên với tất
cả các thuốc sản xuất, lưu hành trên lãnh thổ VN nhằm:
- Đảm bảo hiệu lực, an toàn cho người dùng
- Thông báo cho nhà quản lý, phân phối, người dùng biết việc cho phép một loại thuốc chínhthức được lưu hành hợp pháp ở VN
+ Số đăng ký lưu hành thuốc : là ký hiệu bao gồm các chữ và số được Bộ Y tế quy định cho
một thuốc được phép lưu hành tại Việt Nam
+ Ký hiệu giấy đăng ký lưu hành thuốc
- Mỗi giấy đăng ký lưu hành thuốc, nguyên liệu làm thuốc có mã số riêng để phân biệt:
- Thuốc, nguyên liệu làm thuốc sản xuất trong nước, nhậpkhẩu, vắc xin, sinh phẩm, thuốcchuyển giao công nghệ, thuốc thực hiện đóng gói thứ cấp tại VN
VD:SĐK thuốc nhập khẩu: VN – XXXX – XX
SĐK thuốc SX trong nước: VD,VS,…
SĐK của vắc xin : QLVX-1041-17
SĐK thuốc gia công: GC-XXXX-XX
- Hồ sơ kỹ thuật chung ASEAN (ACTD) là bộ tài liệu hướng dẫn hồ sơ ĐKT đáp ứng các
yêu cầu kỹ thuật chung của Hiệp hội các nước Đông Nam Á (ASEAN) (PL I)
- Hồ sơ kỹ thuật chung ICH-CTD là mẫu hồ sơ chung của Hội nghị quốc tế về hài hòa các
thủ tục đăng ký dược phẩm sử dụng cho con người
- Thay đổi lớn là những thay đổi có ảnh hưởng rõ rệt, trực tiếp đến chất lượng, an toàn và
hiệu quả của thuốc (PLII)
- Thay đổi nhỏ là những thay đổi không ảnh hưởng hoặcảnh hưởng rất ít đến hiệu quả, chất
lượng và an toàn của thuốc (PLII)
Trang 17- Cơ sở đăng ký thuốc, nguyên liệu làm thuốc là cơ sở đứng tên nộp đơn đề nghị cấp, gia
hạn, thay đổi, bổ sung giấy đăng ký lưu hành thuốc, nguyên liệu làm thuốc
- Cơ sở sản xuất thuốc là cơ sở thực hiện một, một số công đoạn hoặc toàn bộ quá trình sản
xuất hoặc thực hiện việc xuất xưởng lô thuốc
- Cơ sở sản xuất nguyên liệu làm thuốc là cơ sở sản xuất ra nguyên liệu để sản xuất thuốc
thành phẩm hoặc cơ sở thực hiện việc xuất xưởng lô nguyên liệu làm thuốc
- Giấy chứng nhận sản phẩm dược phẩm (CPP) là giấy chứng nhận được cấp theo Hệ
thống chứng nhận chất lượng các sản phẩm dược phẩm lưu hành trong thương mại quốc tếcủa Tổ chức Y tế thế giới (WHO)
2 Các hình thức đăng ký
- Cấp giấy Đăng ký lưu hành
+ Thuốc, nguyên liệu làm thuốc chưa được cấp giấy ĐKLH tại VN
+ Thuốc đã được cấp giấy ĐKLH nhưng có thay đổi: (lưu ý có thay đổi nhưng nó trong cấp)
Thành phần dược chất, dược liệu
Hàm lượng, nồng độ/khối lượng thành phần dược chất/dược liệu
Dạng bào chế; đường dùng
CSSX (trừ thay đổi CS đóng gói thứ cấp, CS xuất xưởng, địa điểm xuất xưởng) + Nguyên liệu làm thuốc đã được cấp giấy ĐKLH nhưng có thay đổi về CSSX, (trừ thayđổi CS đóng gói thứ cấp, CS xuất xưởng, địa điểm xuất xưởng)
- Thay đổi, bổ sung:
+ Thay đổi, bổ sung GĐK đã được cấp tại Việt Nam có các thay đổi trong thời hạn hiệulực, trừ trường hợp có thay đổi phải cấp mới
- Gia hạn:
+ Gia hạn Giấy ĐKLH thuốc, nguyên liệu làm thuốc khi GĐKLH hết thời hạn hiệu lực(bao gồm cả thuốc, nguyên liệu làm thuốc có thay đổi về hồ sơ hành chính tại thời điểm đăng
ký gia hạn)
1 Hiệu lực của giấy đăng ký (lưu ý có hỏi thì nêu hết)
-5 năm : Kể từ ngày cấp hoặc gia hạn
-03 năm: Kể từ ngày cấp đối với các thuốc:
+ Thuốc mới, vắc xin, sinh phẩm tham chiếu, sinh phẩm tương tự lần đầu cấp giấy ĐKLH tại VN
+ Thuốc cùng dược chất, nồng độ, hàm lượng, dạng bào chế với thuốc mới mà thuốc mới
đó chưa được cấp giấy ĐKLH với thời hạn 5 năm
+ Hồ sơ gia hạn giấy: chưa có báo cáo an toàn, hiệu quả hoặc có khuyến nghị của cơ CSKCB về việc cần tiếp tục theo dõi an toàn, hiệu quả
+ Các trường hợp tiếp tục theo dõi an toàn, hiệu quả theo ý kiến tư vấn của Hội đồng tưvấn cấp giấy ĐKLH
2 Thời hạn nộp hồ sơ đăng ký gia hạn (lưu ý)
-12 tháng trước khi Giấy hết hiệu lực Sau ngày Giấy hết hiệu lực => nộp hồ sơ theo hìnhthức cấp
- Trong thời hạn hiệu lực của giấy ĐKLH cũ, mà CSĐK được gia hạn giấy ĐKLH mới: hiệulực giấy ĐKLH cũ được tiếp tục có hiệu lực đồng thời với giấy ĐKLH mới trong 06 tháng kể
từ ngày giấy ĐKLH mới có hiệu lực
o Tiêu chí đối với thuốc đề nghị phân loại biệt dược gốc
(thấy cô lướt qua cái rẹt r kêu có làm bt nên ko bt sao)
- Thuốc đề nghị được phân loại biệt dược đồng thời có các tiêu chí sau:
+ Có đủ dữ liệu lâm sàng về an toàn, hiệu quả
+ Được cấp phép lưu hành bởi một trong các cơ quan quản lý tham chiếu (trừ thuốc mớisản xuất tại VN)
Trang 18+ Biệt dược gốc trước khi có thay đổi CSSX hoặc chuyển giao công nghệ tại VN vẫn đượccông nhận là biệt dược gốc.
- Đối với thuốc đã được BYT công bố biệt dược gốc sau đó chuyển giao công nghệ sản xuất tại CSSX thuốc tại VN phải bảo đảm biệt dược gốc và đáp ứng đồng thời các tiêu chí sau:
a) Thuốc được cấp phép lưu hành bởi một trong các cơ quan quản lý quy định;
b) Thuốc đáp ứng đồng thời các quy định tại điểm a, b, c, d (mục 2 trên)
5 Thủ tục đăng ký lưu hành
Các trường hợp thẩm định nhanh :
1 Thuốc thuộc DM thuốc hiếm
2 Thuốc đáp ứng nhu cầu cấp bách
3 Thuốc SX trong nước trên dây chuyền GMP hoặc GMPEU, GMP-PIC/S và tươngđương ≤18 tháng kể từ ngày được cấp giấy chứng nhận GMP
4 Vắc xin đã được WHO tiền đánh giá đạt yêu cầu, vắc xin dùng trong chương trình tiêmchủng mở rộng quốc gia
5 Thuốc chuyên khoa đặc trị, thuốc có dạng bào chế đặc biệt chỉ có không quá 02 thuốc
có GĐK tại VN còn hiệu lực, bao gồm:
a) Thuốc điều trị ung thư
b) Thuốc điều trị kháng vi rút thế hệ mới
c) Kháng sinh thế hệ mới
d) Thuốc dùng trong điều trị sốt xuất huyết, lao, sốt rét
6 Thuốc sản xuất trong nước, gồm:
a) Thuốc được SX gia công hoặc chuyển giao thuốc điều trị ung thư, VC-SP, thuốckháng vi rút, KS thế hệ mới
b) Thuốc dược liệu có đề tài KH và CN
c) Thuốc mới SX trong nước đã hoàn thành TNLS
7 Thuốc mới (điều trị ung thư, kháng vi rút thế hệ mới, kháng sinh thế hệ mới), sinhphẩm
8 Biệt dược gốc được sản xuất gia công hoặc chuyển giao công nghệ
Các trường hợp được thẩm định theo quy trình rút gọn :
1 Thuốc được SX tại cơ sở được Cục QLD định kỳ đánh giá việc đáp ứng thực hành tốtsản xuất thuốc
2 Thuốc thuộc DM thuốc không kê đơn
3 Thuốc không phải dạng bào chế giải phóng biến đổi
4 Thuốc không dùng trực tiếp trên mắt
- Trình tự cấp giấy đăng ký lưu hành thuốc theo quy trình thẩm định nhanh, thẩm định rút gọn:
+ Đủ HS: Cục QLD cấp giấy ĐKLH trong thời hạn ≤ 06 tháng kể từ ngày nhận đủ HS(không/chưa cấp, có văn bản trả lời + lý do)
+ CSĐK bổ sung HS trong thời hạn:
Trang 19 ≤ 36 tháng với yêu cầu bổ sung tài liệu tiền lâm sàng và lâm sàng, tương đươngsinh học, nghiên cứu độ ổn định
≤12 tháng với tài liệu khác
Sau thời hạn: không nộp -> HS đã nộp không còn giá trị
+ HS sau khi bổ sung đạt yêu cầu, Cục QLD cấp trong thời hạn ≤ 03 tháng
Thủ tục cấp GĐK lưu hành thuốc:
Thủ tục gia hạn giấy đăng ký lưu hành thuốc, nguyên liệu làm thuốc: