- Nguyên tắc xây dựng tiêu chuẩn chất lượng thuốc.
1. Xây dựng, công bố, áp dụng tiêu chuẩn (dược điển Việt nam 5, tiêu chuẩn cơ sở) chất lượng thuốc.
2. Quản lý kiểm tra chất lượng thuốc trong sản xuất, pha chế, lưu hành và sử dụng thuốc.
3. Quy định về đình chỉ lưu hành thu hồi thuốc và xử lý thuốc vi phạm chất lượng.
4. Quản lý, kiểm tra chất lượng thuốc.
5. Hệ thống kiểm nghiệm thuốc và hoạt động kiểm nghiệm thuốc.
6. Kiểm tra, thanh tra chất lượng thuốc trước khi lưu hành
Khái niệm, phân loại, ưu nhược điểm của các phương pháp thử nghiệm độ ổn định của thuốc. Vận dụng trong ví dụ cụ thể.
+ Khái niệm: Là khả năng của nguyên liệu hoặc chế phẩm được bảo quản trong điều kiện xác định có thể giữ được những đặc tính vốn có về hoá lý, vi sinh, sinh dược học... trong những giới hạn nhất định (theo WHO).
+ Phân loại:
- Xác định độ ổn định gồm :
Thử nghiệm dài hạn:
Là phương pháp đánh giá toàn diện độ ổn định của thuốc trong quá trình bảo quản lâu dài ở điều kiện bảo quản dự kiến sẽ ghi trên nhãn thuốc và là điều kiện bảo quản sẽ được thực hiện trong quá trình tồn trữ, phân phối thuốc.
Tần số thử nghiệm
Phải đủ để thiết lập tính ổn định của thành phẩm thuốc.
Thông thường:
3 tháng một lần trong năm đầu tiên.
6 tháng một lần trong năm thứ 2.
1 năm một lần cho các năm sau đó đến hết tuổi thọ đề xuất.
Điều kiện bảo quản Các thành phẩm Tần số thử nghiệm Điều kiện dài hạn (Real
time)
Thuốc hóa dược mới, thuốc generic và các thay đổi (thay đổi lớn/ thay đổi nhỏ).
0, 3, 6, 9, 12, 18, 24 tháng, hàng năm cho đến hết hạn dùng đề xuất.
Điều kiện thử nghiệm
Loại bao bì/nghiên cứu Điều kiện bảo quản Dài hạn (cho các thành phẩm chứa trong
bao bì sơ cấp bán thấm hơi nước).
Nhiệt độ 30oC ± 2 oC
Độ ẩm tương đối 75% ± 5%
Dài hạn (cho các thành phẩm chứa trong bao bì không thấm hơi nước).
Nhiệt độ 30oC ± 2 oC
Không cần chỉ rõ độ ẩm tương đối.
*Phải được tiếp tục theo dõi với tần số thử nghiệm thích hợp trong khoảng thời gian tối thiểu bằng với hạn dùng.
Thử nghiệm cấp tốc(lão hóa cấp tốc)
Thử nghiệm dài hạn cần thời gian khá lâu: mất vài năm, tối thiểu là 12 tháng, điều này không thuận lợi khi đưa vào sản xuất. Do đó cần dùng phép thử cấp tốc nhằm tăng tốc độ phân hủy để sớm dự kiến tuổi thọ của thuốc.
Dựa trên mối liên quan giữa v phản ứng và t o .
t o > t o bảo quản bình thường → tăng phân hủy thuốc.
t o thực nghiệm không làm thay đổi cơ chế phản ứng và cấu trúc lý hóa nguyên liệu/ chế phẩm.
t o khảo sát > t o bảo quản 10, 20, 300C hoặc cao hơn.
Tần số thử nghiệm:
Tối thiểu là 3 thời điểm (đối với 6 tháng), kể cả thời điểm đầu và thời điểm kết thúc (chẳng hạn: 0, 3, và 6 tháng).
Nếu có sự biến đổi đáng kể của các chỉ tiêu theo dõi, cần thực hiện thêm một số mẫu ở thời điểm kết thúc hoặc bằng cách thêm thời điểm thứ tư vào thiết kế nghiên cứu.
Điều kiện bảo quản Các thành phẩm Tần số thử nghiệm
Cấp tốc (Accelerated) Thuốc hóa dược mới, thuốc generic, và các thay đổi (thay đổi lớn/ thay đổi nhỏ)
0, 3 và 6 tháng.
Điều kiện thử nghiệm
Loại bao bì/nghiên cứu Điều kiện bảo quản Nghiên cứu cấp tốc Nhiệt độ 40oC ± 2 oC
Độ ẩm tương đối 75% ± 5%
Nghiên cứu khắc nghiệt* Nhiệt độ 40oC ± 2 oC
Độ ẩm tương đối 75% ± 5%
Hoặc tại các điều kiện khắc nghiệt hơn
* Nghiên cứu khắc nghiệt là cần thiết để thẩm định PP phân tích, xây dựng công thức bào chế, xác định và kiểm soát các chất phân huỷ có thể có trong nghiên cứu độ ổn định.
Có thể sử dụng số liệu thu được từ điều kiện bảo quản cấp tốc để đánh giá ảnh hưởng của việc tiếp xúc của thuốc trong thời gian ngắn với điều kiện vượt ra ngoài điều kiện bảo quản đã ghi trên nhãn (chẳng hạn điều kiện có thể xảy ra khi chuyên chở thuốc).
Điều kiện thử nghiệm (t o thử nghiệm cao nhất hay dùng) Dạng thuốc Nhi t đệt độ ộ
Nguyên li uệu 60o
Viên nén, viên nang cứng, các dung dịch thuốc
60o Thuốc đ t, viên nang mềm, các thuốc ặt, viên nang mềm, các thuốc
phun sương
30o
Các thuốc khác 40o
Nghiên cứu khắc nghiệt.
+ Ưu nhược điểm:
Thử dài hạn:
Ưu: đánh giá toàn diện, xác định chính xác tuổi thọ thật của thuốc.
Nhược: tốn thời gian, mất cơ hội cạnh tranh.
Thử cấp tốc:
Ưu: rút ngắn được thời gian, định hướng đăng lý lưu hành.
Nhược: có tính chọn lọc (tùy đối tượng), không đánh giá được trên toàn bộ tiêu chí, dự đoán gần đúng tuổi thọ.
VÍ DỤ: Xây dựng tiêu chuẩn chất lượng viên nén chứa vitamin pyridoxin:
Các tiêu chí đánh giá chất lượng thuốc Tên phương pháp đánh giá
Độ đồng đều khối lượng phương pháp cân
Độ rã của thuốc máy đo độ rã viên nén
Độ hòa tan thiết bị cánh khuấy
Định lượng phương pháp chuẩn độ
Định tính phương pháp HPLC
Kế hoạch về điều kiện thử nghiệm dài hạn, lấy mẫu liên tục trong 4 năm như sau:
Bảo quản thuốc ở nhiệt độ 37oc, độ ẩm 75.
Sau 4 tháng bảo quản tiến hành lấy mẫu thử nghiệm.
Trong năm đầu tiên tiến hành lấy mẫu 4 tháng/ lần.
Trong năm thứ 2 tiến hành lấy mẫu 8 tháng/lần.
Trong năm thứ 3 tiến hành lấy mẫu 12 tháng/ lần.
Trong năm thứ 4 tiên hành lấy mẫu 16 tháng/ lần.