Điều chế và xác định cấu trúc của một số hợp chất chứa hệ en yn liên hợp qua phản ứng ghép sonogashira

Các hợp chất hữu cơ với tính chất đa dạng và đặc biệt đã và đang được các nhà nghiên cứu tìm tòi thử nghiệm bằng những phương pháp mới nhằm tìm ra những điều kiện tối ưu nhất cho quá tr

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC VINH

TRẦN NGỌC TRUNG

LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC

VINH, NĂM 2017

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC VINH

LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

TS ĐẬU XUÂN ĐỨC

VINH, NĂM 2017

LỜI CẢM ƠN

Luận văn được thực hiện tại phòng thí nghiệm Hóa Hữu cơ – Trung tâm thực hành thí nghiệm - Trường Đại học Vinh

Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin chân thành cảm ơn:

- TS Đậu Xuân Đức đã giao đề tài, tận tình hướng dẫn, tạo mọi điều kiện trong suốt quá trình thực hiện luận văn

- GS.TS Trần Đình Thắng, TS Trần Đăng Thạch đã giúp đỡ tôi trong

quá trình làm thí nghiệm, phân tích kết quả và đóng góp nhiều ý kiến quý báu cho luận văn

Nhân dịp này, tôi cũng xin gửi lời cảm ơn đến các thầy cô, cán bộ bộ môn Hóa học Hữu cơ, các anh chị nghiên cứu sinh, học viên cao học, các bạn sinh viên của trường Đại học Vinh, đồng nghiệp trường THPT Hùng Vương – Quảng Bình, gia đình và người thân đã giúp đỡ tôi hoàn thành luận văn này./

Vinh, tháng 8 năm 2017

Học viên

Trần Ngọc Trung

MỤC LỤC

LỜI CẢM ƠN i

MỤC LỤC 2

DANH SÁCH HÌNH 4

DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ CÁI VIẾT TẮT 5

MỞ ĐẦU 7

1 Lý do chọn đề tài 7

2 Mục đích nghiên cứu 7

3 Nhiệm vụ nghiên cứu 8

4 Đối tượng và phạm vi nghiên cứu 8

5 Phương pháp nghiên cứu 8

Chương 1: TỔNG QUAN 9

1.1 Tổng quan về các phản ứng ghép 9

1.1.1 Vai trò của các phản ứng ghép 9

1.1.2 Phản ứng Heck 9

1.1.3 Phản ứng Suzuki 12

1.1.4 Phản ứng ghép Stille 14

1.1.5 Phản ứng ghép Kumada 17

1.1.6 Phản ứng Castro- Stephen 17

1.1.7 Các phản ứng ghép điều chế 1,3 diyn 18

1.1.8 Phản ứng ghép Ulman coupling 20

1.1.9 Các phản ứng ghép kiểu en-en và en-yn 21

1.2 Phản ứng Sonogashira 23

1.2.1 Sơ lược về phản ứng Sonogashira 23

1.2.2 Cơ chế của phản ứng 23

1.2.3 Điều kiện phản ứng 25

1.2.4 Các nỗ lực thay đổi điều kiện phản ứng 26

1.2.5 Ứng dụng của phản ứng ghép Sonogashira 27

1.2.6 Phản ứng Sonogashira trong tổng hợp toàn phần 32

Chương 2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU VÀ THỰC NGHIỆM 35

2.1 Phương pháp nghiên cứu 35

2.1.1 Phương pháp tách và làm sạch 35

2.1.2 Phương pháp xác định cấu trúc 35

2.2 Dụng cụ và hóa chất 35

2.2.1 Dụng cụ, thiết bị 35

2.2.2 Hóa chất 36

2.3 Tiến trình thí nghiệm 37

Chương 3 KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 39

3.1 Tổng hợp (Z)-methyl 8-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)oct-4-en-6-ynoate (chất A) 39

3.2 Tổng hợp (Z)-8-((4-methoxybenzyl)oxy)oct-4-en-6-yn-1-ol (chất B) 42

3.3 Tổng hợp (Z)-oct-4-en-2-yne-1,8-diol (chất C) 46

3.4 Tổng hợp (Z)-methyl 7-(trimethylsilyl)hept-4-en-6-ynoate (chất D) 49

3.5 Tổng hợp (Z)-tert-butyl((8-((4-methoxybenzyl)oxy)oct-4-en-6-yn-1-yl)oxy)dimethylsilane (chất E) 52

Kết luận 57

Tài liệu tham khảo 58

DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ CÁI VIẾT TẮT

HMBC Heteronuclear Multiple Bond Correlation

HSQC Heteronuclear Single Quantum Coherence

13C-NMR Nuclear magnetic resonance

DEPT Distortionless Enhancement by Polarization Transfer

MỞ ĐẦU

1 Lý do chọn đề tài

Cùng với sự phát triển của xã hội, tốc độ phát triển của ngành hóa học hữu

cơ trong thời gian gần đây cũng hết sức nhanh chóng Hàng triệu các hợp chất hữu cơ được tổng hợp Các hợp chất hữu cơ với tính chất đa dạng và đặc biệt đã

và đang được các nhà nghiên cứu tìm tòi thử nghiệm bằng những phương pháp mới nhằm tìm ra những điều kiện tối ưu nhất cho quá trình phản ứng, nâng cao chất lượng sản phẩm, giảm giá thành của hàng hóa, đáp ứng nhu cầu của con người và xã hội

Phản ứng ghép đôi carbon-carbon xây dựng bộ khung carbon phức tạp từ những phân tử đơn giản nhờ vào các xúc tác kim loại chuyển tiếp đã và đang thu hút sự quan tâm đặc biệt của cộng đồng các nhà khoa học trong những năm vừa qua Những phản ứng ghép đôi tiêu biểu như là Heck, Suzuki, Sonogashira, Negishi, Stille [26] … Ngày nay, các phản ứng ghép đôi carbon-carbon (carbon-carbon coupling reactions) được ứng dụng rộng rãi trong quá trình tổng hợp các hợp chất có hoạt tính sinh học, vật liệu kỹ thuật và hóa chất cao cấp [52] Để giải quyết vấn đề này trong bối cảnh hóa học xanh đang được quan tâm, với tiêu chí tìm ra những loại xúc tác xanh và sạch hơn cho phản ứng ghép đôi Heck, Suzuki và Sonogashira, nhiều loại xúc tác trên chất mang rắn đã và đang được các nhà khoa học trên thế giới nghiên cứu Xúc tác trên chất mang rắn có

ưu điểm dễ tách ra khỏi hỗn hợp phản ứng và có khả năng tái sử dụng, cũng như giải quyết được vấn đề sản phẩm phản ứng bị nhiễm vết kim loại nặng, đáp ứng được một tiêu chí của hóa học xanh [1] Trên thế giới các phản ứng Sonogashira

đã được nghiên cứu khá nhiều về cơ chế cũng như các điều kiện của phản ứng Tuy nhiên, ở Việt Nam phản ứng này chưa nhận được nhiều sự quan tâm của các nhà tổng hợp hữu cơ

Chính vì thế chúng tôi chọn đề tài: “Điều chế và xác định cấu trúc của

một số hợp chất chứa hệ en-yn liên hợp qua phản ứng ghép Sonogashira”

2 Mục đích nghiên cứu

Tổng hợp các hợp chất: (Z)-methyl en-6-ynoate, (Z )-8-((4-methoxybenzyl)oxy)oct-4-en-6-yn-1-ol, (Z)-oct-4-en-2- yne-1,8-diol, (Z)-methyl 7-(trimethylsilyl)hept-4-en-6-ynoate và (Z)-tert-

8-((tert-butyldimethylsilyl)oxy)oct-4-butyl((8-((4-methoxybenzyl)oxy)oct-4-en-6-yn-1-yl)oxy)dimethylsilane từ Pd(Ph3P)3Cl2, CuI và các hợp chất (Z)-methyl 5-iodopent-4-enoate, tert-

butyldimethyl(prop-2-yn-1-yloxy)silane, (Z)-5-iodopent-4-en-1-ol,

1-methoxy-4-((prop-2-yn-1-yloxy)methyl)benzene, prop-2-yn-1-ol, ethynyltrimethylsilane,

(Z)-methyl 7-(trimethylsilyl)hept-4-en-6-ynoate và

(Z)-tert-butyl((8-((4-methoxybenzyl)oxy)oct-4-en-6-yn-1-yl)oxy)dimethylsilane từ xúc tác Pd(Ph3P)3Cl2, CuI trong hệ dung môi THF- Et3N

- Khảo sát cấu trúc của sản phẩm bằng phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H – NMR và 13C – NMR, HSQC, HMBC, COSY

4 Đối tượng và phạm vi nghiên cứu

- Đối tượng nghiên cứu: phản ứng ghép Sonogashira của các hợp chất Pd(Ph3P)3Cl2, CuI và các chất xúc tác thích hợp

- Phạm vi nghiên cứu: Phản ứng ghép Sonogashira của các chất và xác định cấu trúc hóa học của các sản phẩm tổng hợp được

5 Phương pháp nghiên cứu

- Thực hiện phản ứng điều chế các hợp chất bằng phản ứng ghép Sonogashira, theo dõi tiến trình phản ứng bằng sắc ký bản mỏng

- Tinh chế các sản phẩm phản ứng bằng phương pháp sắc ký cột

- Các phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR và 13C-NMR, HSQC, HMBC và COSY: khảo sát cấu trúc hóa học của sản phẩm của phản ứng giữa Pd(Ph3P)3Cl2, CuI và các hợp chất xúc tác thích hợp.

Chương 1: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan về các phản ứng ghép

1.1.1 Vai trò của các phản ứng ghép

Nghiên cứu về phản ứng ghép đã và đang được sự quan tâm của đông đảo cộng đồng các nhà khoa học Các phản ứng ghép thường gặp và sử dụng nhiều như là Heck, Suzuki, Sonogashira, Negishi, Stille… Đó là các phản ứng mà có sự ghép đôi carbon-carbon để tạo bộ khung carbon phức tạp từ những phân tử đơn giản nhờ vào các xúc tác kim loại chuyển tiếp

Các phản ứng ghép Heck, Suzuki và Sonogashira sử dụng nhiều loại xúc tác trên chất mang rắn có ưu điểm dễ tách ra khỏi hỗn hợp phản ứng và có khả năng tái sử dụng, cũng như giải quyết được vấn đề sản phẩm phản ứng bị nhiễm vết kim loại nặng, đáp ứng được một tiêu chí của hóa học xanh Điều này giúp hạn chế được các nhược điểm của xúc tác truyền thống sử dụng cho phản ứng ghép đôi là các phức phosphine palladium đồng thể Các xúc tác phức này có hoạt tính và độ chọn lọc cao nhưng có nhược điểm là khó tách ra khỏi hỗn hợp sản phẩm, không có khả năng thu hồi và tái sử dụng Xúc tác đồng thể có ưu điểm dễ dàng hòa tan vào trong môi trường phản ứng Tuy nhiên, loại bỏ xúc tác đồng thể ra khỏi hỗn hợp phản ứng để tránh nhiễm bẩn sản phẩm đòi hỏi các bước tinh chế tốn kém và tái sử dụng xúc tác đồng thể

là một vấn đề quan trọng trong việc ổn định và mở rộng sản xuất hoá chất sạch Trong một số trường hợp giá thành của phối tử còn lớn hơn của kim loại Xúc tác dị thể có ưu điểm là dễ thu hồi và tái sử dụng, tuy nhiên xúc tác này có nhược điểm rất lớn là khả năng phân tán kém, khắc phục nhược điểm này bằng cách giảm kích thước của các hạt xúc tác Các nghiên cứu trước đây cố gắng thay thế xúc tác dị thể với kích thước nano cho xúc tác đồng thể Các hạt nano có diện tích bề mặt riêng lớn làm tăng hoạt tính xúc tác và sự khuếch tán tác chất trong lỗ sẽ không ảnh hưởng đến động học phản ứng

Trọng tâm chính của các nghiên cứu xúc tác trước đây là tăng cường hoạt tính

và tính chọn lọc của xúc tác, thu hồi xúc tác không phải là mối quan tâm chính Tuy nhiên, trong phương pháp tiếp cận hóa học xanh cho các phản ứng có xúc tác, thu hồi

và tái sử dụng xúc tác sẽ trở thành một yếu tố quan trọng bởi vì yêu cầu nghiêm ngặt

về sinh thái và phát triển bền vững

1.1.2 Phản ứng Heck

Phản ứng ghép đôi Heck giữa các dẫn xuất halogen của hydrocarbon thơm với các alkene đầu mạch nhưstyrene và dẫn xuất của nó được xem là một trong những phản ứng quan trọng nhất, được ứng dụng rộng rãi trong ngành sản xuất các hoá chất cao cấp, sản xuất các dược phẩm quan trọng cũng như các vật liệu kỹ thuật có tính năng cao [17, 39] Phản ứng Heck thường sử dụng xúc tác Pd ở dạng đồng thể hoặc dị thể, trong đó xúc tác Pd dị thể đang được quan tâm do vấn đề tách và tinh chế sản

phẩm dễ dàng hơn, cũng như xúc tác dị thể sẽ có khả năng thu hồi và tái sử dụng tốt hơn – phù hợp với hướng đi của hóa học xanh [23] Ngày nay, người ta vẫn phải sử dụng các xúc tác phức Pd đắt tiền cho phản ứng Heck, và các nhà khoa học vẫn đang nghiên cứu với mục đích sẽ tìm ra một loại xúc tác tốt nhất cho phản ứng này [48]

Sơ đồ phản ứng chung:

Phản ứng ghép đôi xây dựng bộ khung carbon từ những phân tử đơn giản nhờ vào các xúc tác kim loại chuyển tiếp đã và đang thu hút sự quan tâm của cộng đồng các nhà khoa học trong suốt hơn 30 năm qua [26] Dung môi thông dụng là DMF Ảnh hưởng không gian của các nhóm anken theo thứ tự sau:

Thông thường phản ứng Herk khá chọn lọc về mặt vị trí Phản ứng thường thế vào vị trí của anken ít bị ảnh hưởng về mặt không gian nhất Tuy nhiên hiệu ứng electron cũng đóng vai trò khá quan trọng Các nhóm thế đẩy electron sẽ làm tăng khả năng thế vào C chứa liên kết đôi Trong phản ứng của PhBr với các anken sau, khả năng phản ứng ở các vị trị khác nhau của liên kết đôi được tính toán như sau [53]

Ngoài các halogenua, các triflate cũng thương xuyên được dùng Về hoạt tính thì thứ tự của các dẫn xuất này như sau: iodua > triflate > brommua >> clorua

Phản ứng Herk được ứng dụng rộng rải trong tổng hợp hữu cơ do nó áp dụng được với nhiều anken khác nhau và thích hợp cho nhiều loại nhóm chức Nhược điểm của phản ứng này là nó thường được tiến hành ở nhiệt độ khá cao và trong nhiều trường hợp xảy ra sự di chuyển của liên kết đôi

Về mặt cơ chế phản ứng được bắt đầu bằng quá trình cộng oxi hóa của RX vào phức Pd(0) 1 tạo thành phức Pd(II) 2 Tương tác của 2 với anken (methylacrylat) sẽ tạo thành phức Pd(II) 4 thông qua tiểu phân trung gian 3 Tách loại phức hydrodopaladium 6 ra khỏi 4 sẽ tạo thành sản phẩm ghép anken thông qua hợp chất trung gian 5 Xúc tác 1 được tái tạo bằng quá trình tách khử HBr từ 6

Sơ đồ cơ chế phản ứng Heck Trong ví dụ sau hỗn hợp của ba sản phẩm được tạo thành [22].

Trong các halogenua, khả năng phản ứng của clorua là kém nhất Vì vậy trong phản ứng của các clorua muối tetraphenylphotphonium thường được thêm vào Với sự thay đổi này phản ứng của clorua sau được thực hiện với hiệu suất khá cao [42]

Phản ứng được ứng dụng rộng rãi trong tổng hợp các hợp chất dị vòng kể cả dị vòng ngưng tụ (qua phản ứng nội phân tử) ví dụ như phản ứng Herk thế vào các hợp chất dị vòng [8, 33]

R và R' đã được liên kết với nhau

- Tách khử: Sản phẩm ghép tách ra khỏi phức và hoàn trả lại xúc tác

Axit boronic trước tiên chuyển thành hợp phần hoạt động có trạng thái chuyển tiếp tứ diện với tâm là nguyên tử Bo sau khi cho nó phản ứng với một bazơ mạnh

Một số ligand hay sử dụng [1]:

Halogenua hay triflat (OTf = triflorometansunfonat) được sử dụng để đóng vai trò là tác nhân R-X của phản ứng Tốc độ của phản ứng tăng cùng với sự tăng tính oxy hóa của anion X- Phụ thuộc vào tốc độ của nhóm đi ra X thì tốc độ phản ứng giảm theo thứ tự: I > OTf > Br >> Cl

Một ý nghĩa rất quan trọng của phản ứng này là sự cho phép tổng hợp các biphenyl mà không hề bị cản trở không gian [1] Ví dụ:

Boronic axit cũng được sử dụng cho mục đích này, tuy nhiên phạm vi ứng dụng rộng hơn Fu đã sử dụng cả ankyl, vinyl và aryl boronic acid cho phản ứng ghép Suzuki với ankyl halogenua [30]

Phản ứng của este boronate được biết với tên Suzuki- Miyaura cũng thường cho hiệu suất cao và có thể áp dụng cho các chất nền khác nhau

- Tạo hệ liên kết đôi liên hợp [46]:

- Tạo liên kết anken-aryl [45]:

- Phản ứng tạo diaryl (boronic axit) [59]:

1.1.4 Phản ứng ghép Stille

Kiểu phản ứng chung:

Phản ứng tạo xeton:

Trong phản ứng này hợp chất cơ thiếc của aryl và ankenyl được sử dụng Về dẫn xuất halogen có thể sử dụng với các chất nền khác nhau và hoạt tính của chúng theo thứ tự sau: ankynyl > ankenyl > aryl > metyl > ankyl Phản ứng cũng được xúc tác bởi phức Pd(0) với các phối tử photphin Nhược điểm của phản ứng này là độc tính cao của hợp chất cơ thiếc, đặc biệt là của các dẫn xuất ankyl có khối lượng nhỏ Vì vậy phản ứng phải được tiến hành trong các tủ hút với hệ thống thông hơi tốt Cơ chế phản ứng được tóm tắt dưới đây và khá tương tự với phản ứng ghép Suzuki

X = Cl, Br, I

- Phản ứng của aryl halogen với aryl thiếc (kể cả các dị vòng thơm) [35]

- Phản ứng của ankenyl halogenua với aryl thiếc [16].

- Phản ứng của ankyl halogenua với aryl thiếc [62]

- Phản ứng của ankenyl halogenua với ankenyl thiếc [24]

- Phản ứng của ankyl halogenua với ankenyl thiếc [19]

Phản ứng Stille cũng được Vaz sử dụng trong giai đoạn cuối cùng của tổng hợp carotene [9]

Phản ứng ghép Stille được nhiều nhà khoa học quan tâm vì có nhiều cái lợi như điều kiện phản ứng hạn chế nhiều nhóm chức nên giảm được các phần bảo vệ nhóm chức, dễ dàng tổng hợp lượng lớn, sản phẩm ổn định, liên kết C-C ổn định cao

Ưu điểm của phản ứng này là các hợp chất cơ Mg rất phổ biến trên thị trường hoặc có thể điều chế khá dễ dàng

1.1.6 Phản ứng Castro- Stephen

Phản ứng tổng quát và cơ chế phản ứng được đề nghị ở sơ đồ dưới đây:

Trong các ví dụ sau phản ứng này đã được áp dụng thành công kể cả trường hợp phản ứng nội phân tử để tạo thành vòng lớn [15, 32]

1.1.7 Các phản ứng ghép điều chế 1,3 diyn

1.1.7.1 Phản ứng ghép Glaser

Hai cơ chế cho phản ứng này đã được đề nghị và trình bày ở các sơ dồ dưới đây

Đây là phản ứng ghép oxi hóa của ankyn-1 bởi oxi với xúc tác của Cu để tạo thành 1,3-diyn đối xứng Sau đây là hai ví dụ về việc áp dụng của Glaser coupling trong tổng hợp hữu cơ [7, 11].

1.1.7.2 Phản ứng ghép Elington

Cơ chế của phản ứng này được giả định như sau

Phản ừng này có thể dùng cho một loại phân tử (homo- coupling) hay giữa các phân tử khác nhau (cross- coupling) hoặc nội phân tử Trong các ví dụ sau các kiểu phản ứng ghép này được thực hiên với hiệu suất tương đối cao [21, 49, 58]

Đây là trường hợp biến đổi của phản ứng ghép Glaser Tuy nhiên trong phản ứng này Cu(II), đặc biệt là Cu(OAc)2 được dùng làm chất oxi hóa

1.1.7.3 Phản ứng ghép Cadiot–Chodkiewicz

Cơ chế phản ứng được đề nghị như sau

Phản ứng này được Marino vận dụng để tổng hợp diyn sau với hiệu suất rất cao [43]

Đây thực chất là phản ứng ghép giữa ankynyl halogen với hợp chất cơ Cu của ankyn-1 Hợp chất cơ Cu được tạo ra qua phản ứng giữa ankyn-1, bazơ và CuX ngay trong quá trình phản ứng

1.1.8 Phản ứng ghép Ulman coupling

Phản ứng được đề nghị theo sơ đồ sau

Phản ứng cũng có thể xảy ra với một dẫn xuất iodua hoặc giữa các iodua với nhau Đây là phản ứng ghép của aryl halogenua với sự có mặt của Cu hay Zn Thường dùng nhất là Cu (lượng dư) và dẫn xuất của iodua Sau đây là một ví dụ của Ulman coupling trong tổng hợp hữu cơ [29, 68].

1.1.9 Các phản ứng ghép kiểu en-en và en-yn

1.1.9.1 Phản ứng ghép kiểu en-en (cross dien metathesis)

Đây là phản ứng ghép giữa hai anken với nhau dưới xúc tác của phức Ru Khác với phản ứng nội phân tử, phản ứng giữa hai loại phân tử khác nhau có thể cho hỗn hợp các sản phẩm (sản phẩm homo- coupling và cross- coupling) Bên cạnh đó sản phẩm anken kiểu cross- coupling thường là hỗn hợp của đồng phẩn Z và E (thông thường đồng phân Z chiếm ưu thế)

Chính vì những lý do này mà phản ứng cross dien metathesis không được ứng dụng rộng rải bằng phản ứng nội phân tử Dù vậy đây vẩn là một công cụ quan trọng

để xây dựng bộ khung C chứa liên kết đôi Ngoài các xúc tác Grubb's thì các xúc tác Shrock cũng được sử dụng khá phổ biến cho loại phản ứng này Trong các trường hợp sau phản ứng hầu như chỉ cho đồng phân E [14]

Trong các trường hợp sau, phản ứng này được sử dụng trên các hợp chất phức tạp hơn [10, 37].

1.1.9.2 Phản ứng ghép kiểu en-yn (cross en-yn metathesis)

Đây là phản ứng ghép của anken và ankyl để tạo thành một dien liên hợp dưới xúc tác của phức Ru (Grubb's catalyst) Cơ chế của phản ứng giống như của phản ứng ene- yne Hơi khác so với cross dien metathesis phản ứng này cho sản phẩm có số cacbon bằng tổng số C của hai chất ban đầu Tuy không tạo thành hỗn hợp sản phẩm homo và cross như trong phản ứng của dien nhưng phản ứng cũng tạo ra hỗn hợp các đồng phân Z và E Trong ví dụ sau hai đồng phân này được tạo thành với hàm lượng gần như nhau [60]

Đáng chú ý phản ứng có thể xảy ra với một ankyn và etilen [47]

Trong tổng hợp toàn phần anolignan A, phản ứng giữa ankyn và etilen đã được sử dụng với hiệu suất khá cao

1.2 Phản ứng Sonogashira

1.2.1 Sơ lược về phản ứng Sonogashira

Phương pháp tổng hợp các hơp chất dị vòng phổ biến nhất từ các dẫn xuất acetylen là dựa trên cơ sở của sự cộng hợp tác chất ái nhân vào liên kết ba С≡С Phản ứng Sonogashira là một phản ứng ghép của ankyn đầu mạch với aryl hoặc halide vinyl,

là phản ứng ghép cặp quan trọng và hiệu quả nhất để hình thành liên kết carbon - carbon (sp2 - sp) trong tổng hợp hữu cơ [40] Phản ứng này là của Kenkichi Sonogashira và Nobue Hagihara được công bố lần đầu năm 1975 [28] Vào năm 1975,

sử dụng xúc tác đồng thể là phức của kim loại chuyển tiếp Pd, Sonogashira đã đề ra phương pháp tối ưu với tính chọn lọc cao để tổng hợp các dẫn xuất acetylene Phản ứng sonogashira là một phản ứng ghép cặp của alkyne đầu mạch với vinyl hay aryl halide với hệ xúc tác là phức Pd và CuI Thường dùng nhất là Pd(PPh3)4 hoặc Pd(PPh3)2Cl2, chất sau bền hơn với không khí và do dó dễ bảo quản hơn Phản ứng thường xảy ra khá êm dịu trong các dung môi bazơ như Et3N, Et2NH hoặc hệ dung môi bazơ/THF

1.2.2 Cơ chế của phản ứng

Cơ chế của phản ứng Sonogashira gồm có ba bước chính [28]:

Bước 1: Cộng hợp oxi hoá xúc tác Pd(0) vào dẫn xuất halogen tạo thành hợp chất trung gian R1−Pd(II)−X

Bước 2: Tạo hợp chất trung gian R1−Pd−C≡CR2(+ CuX) bằng phản ứng chuyển kim loại, ngoài vai trò xúc tác của Pd, trong quá trình xảy ra phản ứng Sonogashira còn có thể có sự hình thành hợp chất copper(I) acetylide cùng tham gia trong giai đoạn chuyển kim loại (chu kỳ B)

Bước 3: Khử tách loại R1C≡CR2 và xúc tác Pd (0) từ hợp chất cơ kim

R1−Pd−C≡CR2, amine đóng vai trò chất khử, khử Pd (II) về Pd (0)

Đầu tiên, xúc tác phức Pd phản ứng với RX qua quá trình công oxi hóa tạo thành phức Pd(II) A Phức này tiến hành trao đổi kim loại với đồng acetylua (được tạo thành từ phản ứng của CuX, ankyn-1 và bazơ) để tạo thành phức Pd(II) B Tiểu phân này tiếp tục bị đồng phân hóa thành phức Pd(II) C Cuối cùng phức này trải qua quá trình khử tách loại để tạo thành sản phẩm Xúc tác cũng được tái tạo trong giai đoạn này

Thường dùng nhất trong phản ứng Sonogashira là các dẫn xuất iodua Phản ứng thường cho hiệu suất cao trừ trường hợp ankyn có chứa nhóm hút e mạnh ở nguyên tử cacbon còn lại của liên kết ba Trong tổng hợp hữu cơ phản ứng này được ứng dụng rộng rãi để điều chế hệ enyne liên hợp mà cấu hình của anken ban đầu được giữ nguyên

Trong các ví dụ sau các enyne hoặc phenylacetylen được điều chế với hiệu suất cao [6, 65]

Trong tổng hợp toàn phần rosolvin D2 Rizzacasa đã dùng phản ứng này để điều chế hệ enyne sau [25].

1.2.3 Điều kiện phản ứng

- Với điều kiện phản ứng không quá khó, phản ứng dễ xảy ra trong điều kiện có mặt của các nhóm thế khác nhau ở cả hai tác chất, phản ứng Sonogashira đã thật sự tạo điều kiện tổng hợp nhiều dẫn xuất acetylene của arene [12, 54] Tiếp theo sau đó là nhiều nghiên cứu ứng dụng xúc tác Pd trong tổng hợp hữu cơ cũng không kém phần hiệu quả như phản ứng Stille với sự tham gia của các dẫn xuất cơ kim Sn của acetylene [55, 56]hay phản ứng Suzuki [61, 63]

- Xúc tác thường được sử dụng là phức Pd(0) và muối halide đồng I Pd hoạt hóa các hợp chất halogene bằng cách cộng vào liên kết giữa carbon và halogene Phức Pd(II) có thể cũng được dùng cho phản ứng vì bị khử một phần thành Pd(0) bởi alkyne đầu mạch CuX phản ứng với alkyne đầu mạch tạo thành Cu(I) acetylene, đồng acetylene hoạt động như một chất hoạt hóa của phản ứng ghép

- Sản phẩm trung gian của phản ứng là các hidro halogene, vì vậy các hợp chất ankylamine như triethylamine và diethylamine được sử dụng làm dung môi, bên cạnh

đó còn sử dụng các dung môi khác như DMF (N, N-dimethylmethanamide) hay ether Người ta còn có thể thay thế các alkylamine bằng K2CO3, hay CsCO3

- Phản ứng xảy ra trong hệ thống kín hạn chế không khí lọt vào vì phức palladium (0) không ổn định trong không khí và oxygen thúc đẩy sự hình thành các acetylene đồng cặp

1.2.4 Các nỗ lực thay đổi điều kiện phản ứng

Sự quan trọng của phản ứng sonogashira được thể hiện qua những đóng ghóp quan trọng của nó đối với tổng hợp hữu cơ, hóa dược… Tuy nhiên nó vẫn còn một số hạn chế nên các nhà khoa học luôn tìm cách tối ưu hóa các giai đoạn, chất xúc tác…

Ví dụ, các nghiên cứu cơ học và các thử nghiệm khác nhau đã được thực hiện để đạt được những kết quả mới cho các phản ứng Sonogashira không liên quan đến việc sử dụng một xúc tác đồng Các nhà nghiên cứu đang làm việc để phát triển cải thiện các quy trình mới cho phép các phản ứng được thực hiện trong điều kiện hiếu khí

Các quy trình này mới được gọi là phản ứng Sonogashira không đồng và được tiến hành thông qua việc sử dụng nhiều thay đổi khác nhau để giống các quy trình ban đầu Một ví dụ về một sửa đổi đối với các phản ứng không đồng là việc sử dụng pyrrolidine như một cơ sở với một chất xúc tác Platinum (PdCl2 đã được sử dụng) Quy trình này được thực hiện trong một môi trường hiếu khí ở 500C và chỉ cho được một lượng sản phẩm phụ không mong muốn Các phản ứng có thể được nhìn thấy dưới đây [36]:

Điều kiện hiếu khí là một trong hai điểm tập trung lớn nhất của sự biến đổi khoa học của phản ứng Sonogashira Các nhà khoa học đang nghiên cứu làm thế nào

để sử dụng điều kiện hiếu khí trong quy trình mới với tiêu cuối cùng là nâng cao hiệu quả của phản ứng

Tuy nhiên, họ cũng đang nghiên cứu những thay đổi để làm giảm các sản phậm ghép nối phụ mà không cần thực hiện các phản ứng trong điều kiện hiếu khí

Các nhà khoa học khác cũng đã nghiên cứu thay đổi chất xúc tác để nâng cao hiệu quả phản ứng Đó là sử dụng tetra-n-butylammonium fluoride (TBAF) bổ sung vào hệ phản ứng cùng với (Ph3P)2PdCl2 trong khí N2 [38]:

1.2.5 Ứng dụng của phản ứng ghép Sonogashira

1.2.5.1 Phản ứng ankynyl hóa aren

Sự ghép của một alkynyl đầu-cuối mạch và vòng thơm là phản ứng quan trọng khi nói về các ứng dụng phản ứng Sonogashira Phương pháp được sử dụng gần đây là cho các khớp nối của phenylalanine dẫn xuất iod với một alkyne đầu-cuối mạch được chuyển hóa từ d-biotin sử dụng như chất xúc tác Pd(0), sinh ra liên kết phenylalanine alkynyl cho các ứng dụng phân tích sinh học

Sự alkynyl hóa các dị vòng được thực hiện bởi phản ứng chuyển đổi kim loại xúc tác có kèm theo sự oxi hóa được chi phối bởi nguyên tử carbon giàu hay nghèo ái lực điện tử Điều này có nghĩa là halogen trong hợp chất dị vòng giàu điện tử sẽ phản ứng tốt hơn là những halogen ít điện tử trong phản ứng ghép Sonogashira.Thêm điều kiện oxi hóa để tạo điều kiện thuận lợi kết hợp với palladium (0) đến các nguyên tử khác loại để tạo phản ứng dễ dàng tại vị trí C2 [56]

Một ví dụ về việc áp dụng phương pháp Sonogashira để alkynyl hóa một vòng pyrazole dẫn xuất iod là sự alkynyl hóa đôi 2,6-bis(pyrazol-1-yl)pyridine với TMSA [69]

1.2.5.2 Sản phẩm tự nhiên

Nhiều chất chuyển hóa được tìm thấy trong tự nhiên chứa nữa alkyne hoặc enyne, và do đó, phản ứng Sonogashira đã thường xuyên tìm thấy được những tiện ích trong tổng hợp chúng Một số các ứng dụng gần đây và hứa hẹn nhất của phương pháp ghép này đối với sự tổng hợp của sản phẩm tự nhiên là sử dụng điển hình phản ứng đồng xúc tác Có nhiều ví dụ khác gần đây của việc sử dụng của iodides aryl cho việc chuẩn bị các trung gian theo điều kiện Sonogashira, trong đó, sau khi tạo vòng, mang lại sản phẩm tự nhiên như benzylisoquinoline hoặc indole alkaloid Một ví dụ là sự tổng hợp của benzylisoquinolinealkaloids (+) - (S) - laudanosine và (-) - (S)-xylopinine Tổng hợp của các sản phẩm tự nhiên liên quan đến việc sử dụng phản ứng Sonogashira để xây dựng mạch carbon của mỗi phân tử

Sơ đồ sản phẩm tự nhiên (+) – (S) – laudanosine và (+) – (S) – xylopinine tổng hợp bằng cách sử dụng các phản ứng ghép cặp Sonogashira

1.2.5.3 Enynes và enediynes

Phân nữa 1,3-enyne là một đơn vị cấu trúc quan trọng đối với các hợp chất hoạt tính sinh học và tự nhiên Nó có nguồn gốc từ các hệ thống vinylic và acetylene đầu cuối mạch bằng cách sử dụng một quy trình duy trì cấu hình lập thể phản ứng Sonogashira, được sử dụng thường xuyên nhất cho phản ứng ghép Sonogashira ở các điều kiện thường nhẹ hơn Một số ví dụ bao gồm:

- Sự tổng hợp Alk-2-ynylbuta-1,3-dienes từ việc ghép nối chéo một diodide và phenylacetylene, như sơ đồ 4

Sơ đồ tổng hợp các Alk-2-ynylbuta-1,3-dien thực hiện bằng cách Sonogashira khớp nối

- Sự ghép của 2-iodo-prop-2-enol với TMSA tạo enynyl alcohol [63] mà có thể bị oxi hóa tạo thành các R-alkynylated acrolein tương ứng

1.2.5.4 Dược phẩm

Sự linh hoạt các phản ứng Sonogashira là nguyên nhân giúp cho nó được sử dụng rộng rãi trong việc tổng hợp của một loạt các hợp chất Một trong số ứng dụng dược phẩm là tổng hợp SIB-1508Y, thường được gọi là Altinicline Altinicline là một acetylcholine thụ thể nicotinic có tác dụng trong việc điều trị bệnh Parkinson, bệnh Alzheimer, hội chứng Tourette của tâm thần phân liệt Tính đến năm 2008, Altinicline

đã trải qua giai đoạn II thử nghiệm lâm sàng

Sơ đồ sử dụng phản ứng ghép Sonogashira tổng hợp SIB – 1508Y

1.2.5.5 Các công trình khác

Lei Wang và cộng sự tiến hành phản ứng Sonogashira mà không có sự hiện diện của CuX, amine và PPh3 trong phản ứng Ông đã tiến hành ghép các aryl halide với các alkyne đầu mạch bằng xúc tác nano Pd(0)/PVP cho hiệu quả tốt (96%) và 90% khi sử dụng xúc tác Pd(OAc)2/n-Bu4NBr (xúc tác Jeffery) [50]

Năm 2003, Yudao Ma và cộng sự đã sử dụng phản ứng ghép nối Sonogashira

để tổng hợp hàng loạt các hợp chất thuộc loại bulky Palladium-Phenanthryl Imidazolium Carbene Catalysis [67] Kết quả thu được ở bảng sau: