Điều chế và xác định cấu trúc của một số b amino este qua phản ứng cộng aza michael vào methylmethacrylat

Phản ứng Aza -Michael của các amin béo với một số chất nhận khác nhau trong diclometan có mặt xúc tác iod.. Khảo sát phản ứng cộng aza-Michael của amine và methyl acrylate không sử dụng

ĐOÀN THỊ HƯƠNG LY

ĐIỀU CHẾ VÀ XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC CỦA MỘT SỐ β-AMINO ESTE QUA PHẢN ỨNG CỘNG AZA-MICHEALVÀO METHYLMETHACRYLAT

LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC

VINH - 2016

KHOA SAU ĐẠI HỌC

ĐOÀN THỊ HƯƠNG LY

ĐIỀU CHẾ VÀ XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC CỦA MỘT SỐ β-AMINO ESTE QUA PHẢN ỨNG CỘNG AZA-MICHAELVÀO METHYLMETHACRYLAT

Chuyên ngành : HOÁ HỮU CƠ

Mã số: 60.44.01.14

LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

TS Đậu Xuân Đức

VINH - 2016

LỜI CẢM ƠN

Để hoàn thành luận văn này, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến:

-TS Đậu Xuân Đức – Giảng viên khoa Hóa học, trường Đại học Vinh,

đã giao đề tài, tận tình hướng dẫn và tạo mọi điều kiện thuận lợi nhất cho tôi nghiên cứu và hoàn thành luận văn này

- PGS.TS Lê Đức Giang và PGS.TS Trần Đình Thắng đã dành thời gian đọc và đóng góp nhiều ý kiến quý báu nhận xét cho luận văn

- Phòng Đào tạo Sau đại học, Ban chủ nhiệm khoa Hoá học cùng các thầy giáo, cô giáo thuộc Bộ môn Hóa hữu cơ, khoa Hoá học - trường Đại học Vinh đã giúp đỡ, tạo mọi điều kiện thuận lợi nhất cho tôi hoàn thành luận văn này

- Tôi xin trân trọng cảm ơn trường THPT Đô Lương 2 đã tạo mọi điều kiện cho tôi trong quá trình học tập và hoàn thành luận văn thạc sĩ

- Tôi xin được chân thành cảm ơn gia đình, bạn bè đồng nghiệp đã thường xuyên tạo điều kiện, động viên trong thời gian qua

Vinh, tháng 8 năm 2016

Học viên

Đoàn Thị Hương Ly

MỤC LỤC

MỞ ĐẦU 7

1 Lý do chọn đề tài: 7

2 Mục đích nghiên cứu 8

3 Nhiệm vụ nghiên cứu 8

4 Đối tượng và phạm vi nghiên cứu 8

5 Phương pháp nghiên cứu 8

Chương 1 TỔNG QUAN 10

1.1 Phản ứng Michael 10

1.1.1 Định nghĩa 10

1.1.2 Cơ chế phản ứng 11

1.1.3 Xúc tác 12

1.1.4 Dung môi 12

1.1.5 Nhiệt độ 13

1.2 Phản ứng aza-Michael 13

1.2.1 Định nghĩa và cơ chế phản ứng 13

1.2.3 Phạm vi ứng dụng 15

Chương 2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU VÀ THỰC NGHIỆM 27

2.1 Phương pháp nghiên cứu 27

2.1.1 Phương pháp tách và làm sạch: 27

2.1.2 Phương pháp xác định cấu trúc 28

2.2 Dụng cụ và hóa chất: 28

2.2.1 Dụng cụ, thiết bị 28

2.2.2 Hóa chất 28

2.3 Tiến trình thí nghiệm 29

Chương 3 KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 31

3.1 Tổng hợp methyl 2-methyl-3-(piperidin-1-yl)propanoat (chất A) 31

3.2 Tổng hợp methyl 2-methyl-3-morpholinopropanoate (Chất B) 38

3.3 Tổng hợp methyl 2-methyl-3-(pyrrolidin-1-yl)propanoate (Chất C) 46

KẾT LUẬN 52

TÀI LIỆU THAM KHẢO 53

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1 1 Một số chất cho và chất nhận 11 Bảng 1 2 Một số chất cho trong phản ứng aza- michael 15 Bảng 1.3: Phản ứng cộng aza-Michael của amine có chứa vòng và methyl

acrylate sử dụng xúc tác AlCl3 không sử dụng dung môi 18 Bảng 1 4 Phản ứng Aza -Michael của các amin béo với một số chất nhận khác nhau trong diclometan có mặt xúc tác iod 22 Bảng 1 5 Khảo sát phản ứng cộng aza-Michael của amine và acrylonitrile trong các dung môi khác nhau 24 Bảng 1 6 Khảo sát phản ứng cộng aza-Michael của amine và methyl acrylate không sử dụng xúc tác trong các dung môi khác nhau 25

DANH MỤC HÌNH

Hình 3.1 Phổ 1H NMR sản phẩm của phản ứng giữa piperidine và methyl

methacrylate 32

Hình 3.2 Phổ 1H NMR của methyl 2-methyl-3-(piperidin-1-yl)propanoate 33

Hình 3.3 Phổ 1H NMR của methyl 2-methyl-3-(piperidin-1-yl)propanoate Error! Bookmark not defined.3 Hình 3.4 Phổ 13C NMR của hợp chất sản phẩm của phản ứng giữa piperidine và methyl methacrylate 344 Hình 3.5 Phổ 13C NMR của methyl 2-methyl-3-(piperidin-1-yl)propanoate 344

Hình 3.6 Phổ HSQC của methyl 2-methyl-3-(piperidin-1-yl)propanoate 35

Hình 3.7 Phổ COSY của methyl 2-methyl-3-(piperidin-1-yl)propanoate 36

Hình 3.8 Phổ HMBC của methyl 2-methyl-3-(piperidin-1-yl)propanoate 37

Hình 3.9 Phổ 1H NMR sản phẩm của phản ứng giữa morpholine và methyl methacrylate 39

Hình 3.10 Phổ 1H NMR của methyl 2-methyl-3-morpholinopropanoate 400

Hình 3.11 Phổ 13C NMR sản phẩm của phản ứng giữa morpholine và methyl methacrylate 411 Hình 3.12 Phổ 13C NMR của methyl 2-methyl-3-morpholinopropanoate 42

Hình 3.13 Phổ HSQC của methyl 2-methyl-3-morpholinopropanoate 43

Hình 3.14 Phổ COSY của methyl 2-methyl-3-morpholinopropanoate 44

Hình 3.15 Phổ HMBC của methyl 2-methyl-3-morpholinopropanoate 45

Hình 3.16 Phổ 1H NMR sản phẩm của phản ứng giữa pyrrolidine và methyl 477 Hình 3.17 Phổ 1H NMR của methyl 2-methyl-3-(pyrrolidin-1-yl)propanoate 488 Hình 3.18 Phổ 1H NMR của methyl 2-methyl-3-(pyrrolidin-1-yl)propanoate 50

Hình 3.19 Phổ 13C NMR sản phẩm của phản ứng giữa pyrrolidine và methyl

methacrylate 4949

Hình 3.20 Phổ 13C NMR của methyl 2-methyl-3-(pyrrolidin-1-yl)propanoate

4949

Hình 3.21 Phổ HSQC của methyl 2-methyl-3-(pyrrolidin-1-yl)propanoate 50

Hình 3.22 Phổ COSY của methyl 2-methyl-3-(pyrrolidin-1-yl)propanoate 511

C NMR: Nuclear magnetic resonance

HSQC: Heteronuclear Single Quantum Coherence COSY: COrrelation SpectroscopY

HMBC:Heteronuclear Multiple Bond Correlation

MỞ ĐẦU

1 Lý do chọn đề tài:

Phản ứng cộng Michael là phản ứng cộng giữa các carbanion hoặc các chất nucleophin khác (các hợp chất chứa nhóm CH mang tính axit) với các hợp chất vinylic cacbonyl được tìm ra và mang tên nhà hóa học Arthur Michael [14] Phản ứng này là một trong những công cụ hữu hiệu nhất để hình thành liên kết C-C trong tổng hợp hữu cơ Về sau Hantzsch, Komnenos, Crismer, Claisen [4]

đã tiếp tục phát triển phản ứng cộng Michael và góp phần khẳng định rõ tầm quan trọng của phản ứng cộng Michael trong hóa học hữu cơ, đặc biệt là trong lĩnh vực tổng hợp hữu cơ [17] Phản ứng này đã được áp dụng để tổng hợp nhiều sản phẩm có giá trị sử dụng trong lĩnh vực y dược [7] Trong đó vai trò của phản ứng cộng oxa-Michael (nucleophin oxi) được phát triển bởi Loydl vào năm 1878 [9] và phản ứng aza- Michael (nucleophin nitơ) được công bố bởi Sokoloff và Latschinoff vào năm 1874 là nổi bật hơn cả [21]

Phản ứng cộng Michael có các chất cho electron chứa N được gọi là phản ứng cộng aza-Michael Phản ứng cộng aza-Michael của các hợp chất nucleophin

có N với các hợp chất este bất bão hòa ở vị trí β tạo sản phẩm là các hợp chất amino este Các β-amino este được xem là bộ khung các hợp chất tự nhiên có hoạt tính sinh học quan trọng (bao gồm cả β-lactam) cũng như các chất trung gian chứa nitơ để điều chế các β-amino ancol, β-amino axit, kháng sinh β-lactam, và 1,2-diamine [4] Do đó phản ứng này đã nhận được sự quan tâm đặc biệt của các nhà hóa học và trên thế giới đã có nhiều công trình nghiên cứu về phản ứng cộng aza-Michael Các axit Lewis khác nhau đã được phát triển cho phản ứng này như SnCl4, AlCl3, or TiCl4 [11] Xúc tác LiClO4 cũng đã được sử

β-dụng trong phản ứng cộng aza-Michael nhưng phản ứng được thực hiện trong điều kiện có dung môi Lượng dung môi này cũng là một trong những nguyên nhân gây ô nhiễm môi trường đất và nước khi thải ra môi trường Chính vì vậy,

chúng tôi chọn đề tài “Điều chế và xác định cấu trúc một số β-amino este qua phản ứng cộng aza-Michael vào methyl methacrylate” Phản ứng được tiến

hành với xúc tác LiClO4 trong điều kiện không dung môi nhằm giảm giá thành sản phẩm, thân thiện môi trường, đồng thời cho các sản phẩm với hiệu suất cao

2 Mục đích nghiên cứu

Tổng hợp một số β-amino este từ các amin bậc hai và methyl methacrylate

3 Nhiệm vụ nghiên cứu

Tổng hợp methyl 3-(pyrrolidin-1-yl)propanoate, methyl 3-morpholinopropanoate, methyl 2-methyl-3-(piperidin-1-yl)propanoate từ pyrrolidine, morpholine, piperidine và methyl methacrylate

2-methyl Khảo sát cấu trúc của ba sản phẩm bằng phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H – NMR và 13C – NMR, HSQC, HMBC, COSY

4 Đối tượng và phạm vi nghiên cứu

- Đối tượng nghiên cứu: Phản ứng cộng Aza- Michael vào hợp chất carbonyl bất bão hòa ở vị trí β (methyl methacrylate) từ các hợp chất có tính nucleophin chứa N

- Phạm vi nghiên cứu: Phản ứng Aza- Michael giữa một số amin bậc hai (morpholine, piperidine, pyrrolidine) với methyl methacrylate và cấu trúc hóa học của các β-amino este tổng hợp được

5 Phương pháp nghiên cứu

- Thực hiện phản ứng với lượng nhỏ trong điều kiện không dung môi, theo dõi tiến trình phản ứng bằng sắc ký bản mỏng

- Tinh chế các sản phẩm phản ứng bằng phương pháp sắc ký cột

- Các phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H NMR và 13C NMR, HSQC, HMBC và COSY : khảo sát cấu trúc hóa học của sản phẩm của phản ứng giữa pyrrolidine, morpholine, piperidine và methyl methacrylate

Chương 1 TỔNG QUAN 1.1 Phản ứng Michael

1.1.1 Định nghĩa

Phản ứng cộng hợp giữa các carbanion hoặc các chất nucleophin [8,10] khác (các hợp chất chứa nhóm CH mang tính axit) với các hợp chất vinylic cacbonyl được gọi là cộng hợp Michael hay phản ứng Michael [20] vì phản ứng này do A.Michael phát hiện đầu tiên vào năm 1887 [12,13]

Bazô RR1 C

2

X

C CHYR

R4

R3

Trong đó:

R1, R2, R3, R4 và R5 là hydro, alkyl hoặc đôi khi là aryl;

X,Y là các nhóm hút điện tử như:

-COOH,-CHO,-COOR,-CONH2,-CN,-NO2, đôi khi là SO3R

Trong hai chất tham gia phản ứng chính ở trên chất chứa R1, R2, X được gọi

là chất cho (donor); còn chất vinylic cacbonyl (R3R4C=CRY) được gọi là chất nhận (acceptor) [2]

Xúc tác cho phản ứng Michael là các bazơ, các dạng chất cho và chất nhận phổ biến được biểu diễn dưới bảng 1.1:

(acceptor)

Gilman

Aldehit bất bão hòa

R1

O

bất bão hòa β- Keto

Ester

β-Amid bất bão hòa β- Keto

Nitril

β-Nitril bất bão hòa

H2 N O

R

C

O

H C OR'

NO2

R O

O R O

H2C C

H NO2

R1C

R2X C

R3

R4C Y R

R1

C

R2

X C

R3

R4C

Y R

BH

R2X C

R3

R4CH

R1CH

R2X

R1C

R2X C

R3

R4CH Y R

R1C

R2X +

1.1.3 Xúc tác

Xúc tác thông dụng nhất là natri và kali của methylate, ethylate và

tert-butylate trong dung dịch ancol Ngoài ra đôi khi còn sử dụng cả dung dịch ancol của kali và natri hydroxide Trong dung môi trơ đôi khi dùng tới natri kim loại Trường hợp các hợp chất hoạt động mạnh (rất hoạt hoá) có thể dùng các amin bậc hai, bậc ba như pyperidine, pyridine, trietylamine, muối amoni bậc bốn (ví dụ trilon B)

1.1.4 Dung môi

Dung môi phổ biến nhất cho phản ứng này là các ancol như methanol,

ethanol, n-butanol, tert-butanol Một số dung môi trơ là ether, dioxane hoặc

benzene, đôi khi dùng cả hỗn hợp chứa nước

1.1.5 Nhiệt độ

Vì phản ứng Michael là phản ứng thuận nghịch, phản ứng chậm nên thời gian phản ứng tương đối dài Thường ở nhiệt độ cao tạo thuận lợi cho phản ứng theo chiều ngược nên phải tránh điều này Khi sử dụng ancolat làm xúc tác, thông thường người ta tiến hành phản ứng ở nhiệt độ phòng với thời gian khuấy

từ 20 đến 100 giờ, còn khi sử dụng amin bậc hai hoặc bậc ba làm xúc tác và dung môi là ancol thì phản ứng tiến hành ở trên nhiệt độ sôi của hỗn hợp nên thời gian chỉ còn từ 12 đến 40 giờ

Ví dụ 1:

Phản ứng aza-Michael được ứng dụng rộng rãi trong tổng hợp hữu cơ

Năm 2015 Marta GUEROLA, MaríaSanchez-Rosello đã sử dụng phản ứng cộng Aza- Michael nội phân tử tạo sản phẩm được sử dụng như là một chất trung gian quan trọng trong quy trình tổng hợp các sản phẩm tự nhiên là hippodamine epi-hippodamine [5]

O Ot-Bu

O Ot-Bu

NaH, THF, rt 89%

N S COOt-Bu

S

E cis

N S COOt-Bu

E trans

N S

COOt -Bu

E

t-Bu

O

3 3

Năm 2012, Chuanqi Zeng, Hanbin Liu, Mengyao Zhang, Jiajia Guo, Shunchao Jiang, Shouyun Yu sử dụng phản ứng Aza- Michael nội phân tử từ amin Cryptopleurine và Boehmeriasin A với xúc tác 20% mol amin với 60 mol% TFA, là chất có tác dụng ức chế sự tăng trưởng của các tế bào ung thư nhạy với thuốc và kháng thuốc với cơ chế hoạt động mới lạ [1]

MeO

R

NHCbzO

20mol%, TFA, THF

MeO

R

NCbzOH

R: OMe; H

Năm 2007, Palakodety Radha Krishna và A Sreeshailam đưa ra cách thức tổng hợp (+) – hyperaspine qua phản ứng aza-Michael, đây là một alkaloid được phân lập từ Hyperaspia campestris 3-oxaquinolizidine có đặc điểm cấu trúc skeleton Sản phẩm của phản ứng aza-Michael này được sử dụng để xây dựng các khung quan trọng piperidinone[16]

Vào năm 2009, Mohammad R.Saidi và cộng sự đã tiến hành phản ứng Michael của amine có chứa vòng và methyl methacrylate với xúc tác AlCl3 không sử dụng dung môi [15] thu được kết quả được trình bày ở bảng 1.3

aza-Bảng 1.3: Phản ứng cộng aza-Michael của amine có chứa vòng và methyl

acrylate sử dụng xúc tác AlCl 3 không sử dụng dung môi [15]

O OMe

O

OMe

O OMe

H N Ph

O

OMe MeO

O

OMe Cl

O

OMe

H N Cl

Cl

5,5 85

5

NH2

O OMe

O N

N N

O OMe4,0 52

6,0 75

CN6,5 90

18 PhNH2

O

H N Ph

Nhận xét : Tính bazơ của Amin (donor) mạnh thì nói chung phản ứng xảy

ra hiệu suất cao hơn

Năm 2010, Kalyan Jyoti Borah, Mridula Phukan, và Ruli Borah đã khảo sát phản ứng Aza- Michael của các amin béo với chất nhận (acceptor) khác nhau khi dùng xúc tác iod trong diclometan Kết quả thu được của các phản ứng khảo sát với hiệu suất rất đáng mong đợi từ 82% đến 93% [19] Cụ thể ở bảng 1.4

Bảng 1.4 Phản ứng Aza -Michael của các amin béo với một số chất nhận

khác nhau trong diclometan có mặt xúc tác iod [19].

nhận Michael

Sản phẩm Thời gian Hiệu suât

Bảng 1.5 Khảo sát phản ứng cộng aza-Michael của amine và acrylonitrile [22]

trong các dung môi khác nhau

độ (OC)

Thời gian (h)

Bảng 1.6 Khảo sát phản ứng cộng aza-Michael của amine và methyl acrylate

không sử dụng xúc tác trong các dung môi khác nhau.

Chương 2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU VÀ THỰC NGHIỆM 2.1 Phương pháp nghiên cứu

2.1.1 Phương pháp tách và làm sạch:

Sử dụng phương pháp sắc ký cột

Pha tĩnh: Silicagel gel 60

Công thức hóa học: SiO2

Khối lượng phân tử: 60,08 g/mol

Diện tích bề mặt riêng: 80 - 540 m²/g

Nhiệt độ sôi: 2230°C

Nhiệt độ nóng chảy: 1710°C

Trị giá pH: 7

Không hòa tan trong nước

Nhiệt độ bảo quản: không hạn chế

Piperidine: Công thức phân tử: C5H11N

Khối lượng phân tử: 85,15 g/mol

Methyl metacrylate: Công thức phân tử: C5H8O2

Khối lượng phân tử: 100,12 g/mol

Tỷ trọng: 1,412 g/cm3

Độ tinh khiết: ≥ 98,5 %

Morpholine: Công thức phân tử: C4H9NO

Khối lượng phân tử: 87,12 g/mol

Tỷ trọng: 0,9168 g/cm3

Độ tinh khiết: ≥ 99,0 %

Pyrrolidine: Công thức phân tử: C4H9N

Khối lượng phân tử: 71,12 g/mol

Tỷ trọng: 0,9 g/cm3

Độ tinh khiết: ≥ 99,5 %

LiClO4: Khối lượng phân tử: 106,39 g/mol

Độ tinh khiết: ≥ 95,0 %

n-hexane: Công thức phân tử: H₃C(CH₂)₄CH₃

Khối lượng phân tử: 86,18 g/mol

Tỷ trọng: 0,659 g/cm³

Độ tinh khiết: ≥ 99,5 %

Ethyl acetate: Công thức phân tử: CH₃COOC₂H₅

Khối lượng phân tử: 88,11 g/mol

được tách loại bởi máy cất quay và sản phẩm phản ứng được tinh chế bởi phương pháp sắc ký cột n-hexane/ethylacetate (80/20) Sau khi tinh chế thu được 1,6120 g sản phẩm (M=185,27 g/mol) (87% hiệu suất)

Hỗn hợp của morpholine (M=87,12 g/mol) 0,9583g (11 mmol) và methyl methacrylate (M=100,12 g/mol) 1,0012g (10 mmol) được cho vào bình phản ứng dung tích 10 ml, thêm LiClO4 0,1120g (10% mol ) Hỗn hợp phản ứng được khuấy đều trong vòng 2 ngày ở nhiệt độ thường Sau 2 ngày dung môi được tách loại bởi máy cất quay và sản phẩm phản ứng được tinh chế bởi phương pháp sắc ký cột n-hexane/ethylacetate (80/20) Sau khi tinh chế thu được 1,6660 g sản phẩm (M=187,24 g/mol) (89% hiệu suất)

Hỗn hợp của pyrrolidine (M=71,12 g/mol) 0,7823 g (11 mmol) và methyl methacrylate (M=100,12g/mol) 1,0012g (10 mmol) được cho vào bình phản ứng dung tích 10 ml, thêm LiClO4 0,1120 mg (10% mol ) Hỗn hợp phản ứng được khuấy đều trong vòng 2 ngày ở nhiệt độ thường Sau 2 ngày dung môi được tách loại bởi máy cất quay và sản phẩm phản ứng được tinh chế bởi phương pháp sắc ký cột n-hexane/ethyl acetate (80/20) Sau khi tinh chế thu được 1,3010 g sản phẩm (M=171,24 g/mol) (76% hiệu suất)