Sự ghép của một alkynyl đầu-cuối mạch và vòng thơm là phản ứng quan trọng khi nói về các ứng dụng phản ứng Sonogashira. Phương pháp được sử dụng gần đây là cho các khớp nối của phenylalanine dẫn xuất iod với một alkyne đầu-cuối mạch được chuyển hóa từ d-biotin sử dụng như chất xúc tác Pd(0), sinh ra liên kết phenylalanine alkynyl cho các ứng dụng phân tích sinh học.
Sự alkynyl hóa các dị vòng được thực hiện bởi phản ứng chuyển đổi kim loại xúc tác có kèm theo sự oxi hóa được chi phối bởi nguyên tử carbon giàu hay nghèo ái lực điện tử. Điều này có nghĩa là halogen trong hợp chất dị vòng giàu điện tử sẽ phản ứng tốt hơn là những halogen ít điện tử trong phản ứng ghép Sonogashira.Thêm điều kiện oxi hóa để tạo điều kiện thuận lợi kết hợp với palladium (0) đến các nguyên tử khác loại để tạo phản ứng dễ dàng tại vị trí C2 [56].
Một ví dụ về việc áp dụng phương pháp Sonogashira để alkynyl hóa một vòng pyrazole dẫn xuất iod là sự alkynyl hóa đôi 2,6-bis(pyrazol-1-yl)pyridine với TMSA [69].
28 1.2.5.2. Sản phẩm tự nhiên
Nhiều chất chuyển hóa được tìm thấy trong tự nhiên chứa nữa alkyne hoặc enyne, và do đó, phản ứng Sonogashira đã thường xuyên tìm thấy được những tiện ích trong tổng hợp chúng. Một số các ứng dụng gần đây và hứa hẹn nhất của phương pháp ghép này đối với sự tổng hợp của sản phẩm tự nhiên là sử dụng điển hình phản ứng đồng xúc tác. Có nhiều ví dụ khác gần đây của việc sử dụng của iodides aryl cho việc chuẩn bị các trung gian theo điều kiện Sonogashira, trong đó, sau khi tạo vòng, mang lại sản phẩm tự nhiên như benzylisoquinoline hoặc indole alkaloid. Một ví dụ là sự tổng hợp của benzylisoquinolinealkaloids (+) - (S) - laudanosine và (-) - (S)- xylopinine. Tổng hợp của các sản phẩm tự nhiên liên quan đến việc sử dụng phản ứng Sonogashira để xây dựng mạch carbon của mỗi phân tử.
Sơ đồ sản phẩm tự nhiên (+) – (S) – laudanosine và (+) – (S) – xylopinine tổng hợp bằng cách sử dụng các phản ứng ghép cặp Sonogashira.
1.2.5.3. Enynes và enediynes
Phân nữa 1,3-enyne là một đơn vị cấu trúc quan trọng đối với các hợp chất hoạt tính sinh học và tự nhiên. Nó có nguồn gốc từ các hệ thống vinylic và acetylene đầu cuối mạch bằng cách sử dụng một quy trình duy trì cấu hình lập thể phản ứng Sonogashira, được sử dụng thường xuyên nhất cho phản ứng ghép Sonogashira ở các điều kiện thường nhẹ hơn. Một số ví dụ bao gồm:
- Sự tổng hợp Alk-2-ynylbuta-1,3-dienes từ việc ghép nối chéo một diodide và phenylacetylene, như sơ đồ 4.
29
Sơ đồ tổng hợp các Alk-2-ynylbuta-1,3-dien thực hiện bằng cách Sonogashira khớp nối.
- Sự ghép của 2-iodo-prop-2-enol với TMSA tạo enynyl alcohol [63] mà có thể bị oxi hóa tạo thành các R-alkynylated acrolein tương ứng.
1.2.5.4. Dược phẩm
Sự linh hoạt các phản ứng Sonogashira là nguyên nhân giúp cho nó được sử dụng rộng rãi trong việc tổng hợp của một loạt các hợp chất. Một trong số ứng dụng dược phẩm là tổng hợp SIB-1508Y, thường được gọi là Altinicline. Altinicline là một acetylcholine thụ thể nicotinic có tác dụng trong việc điều trị bệnh Parkinson, bệnh Alzheimer, hội chứng Tourette của tâm thần phân liệt. Tính đến năm 2008, Altinicline đã trải qua giai đoạn II thử nghiệm lâm sàng.
Sơ đồ sử dụng phản ứng ghép Sonogashira tổng hợp SIB – 1508Y 1.2.5.5. Các công trình khác
Lei Wang và cộng sự tiến hành phản ứng Sonogashira mà không có sự hiện diện của CuX, amine và PPh3 trong phản ứng. Ông đã tiến hành ghép các aryl halide với các alkyne đầu mạch bằng xúc tác nano Pd(0)/PVP cho hiệu quả tốt (96%) và 90%
khi sử dụng xúc tác Pd(OAc)2/n-Bu4NBr (xúc tác Jeffery) [50].
Năm 2003, Yudao Ma và cộng sự đã sử dụng phản ứng ghép nối Sonogashira để tổng hợp hàng loạt các hợp chất thuộc loại bulky Palladium-Phenanthryl Imidazolium Carbene Catalysis [67]. Kết quả thu được ở bảng sau:
30
Lig. Ar Thời gian (h) Nhiệt độ
(0C)
Hàm lượng (%) 1
Mesityl
12 65 17
2
2,6 - di - i - PrPh
12 65 47
- no ligand 24 65 21
3
9-phenanthryl
12 65 51
4 10-c-hexyl-9-phenanthryl 3 65 61
4 12 Rt 48
5 2,9-di-c-hexyl-10-phenanthryl 2 65 90
5 12 Rt 67
5 2 65 77c
5 2 65 57c
Năm 2008, Xiaoming Zhang, Ailing Liu và Wanzhi Chen đã sử dụng phản ứng ghép nối Sonogashira để tổng hợp Aryl Dihalides [64].
31
TT R1 Alkyne Hợp chất
Hàm lượng
(%) 1 nBuOCO
2 nBuOCO 3c Ph
4c Ph
5d nBuOCO A
6d nBuOCO B
A =
B =
Năm 2003, Denise Méry, Karine Heuzé, Didier Astruc đã sử dụng phản ứng ghép nối Sonogashira không sử dụng đồng xúc tác để tổng hợp aryl halogenua với các alkyn [18]:
32
TT X R R’ Nhiệt
độ
Xúc tác 1 (mol%)
P Ư, Thời gian
Hàm lượng
TON
1 I H C6H5 80 1 15p 100 100
2 I H C6H5 25 1 30p 100 100
3 I H C6H5 -20 1 1d 70 70
4 I H C6H5 -40 1 2d 51 51
5 I H Si(CH3)3 25 1 8h 76 76
6 I H C6H5 80 0,5 15p 100 200
7 I H C6H5 80 0,1 2h 100 1000
8 I H C6H5 80 0,01 1d 87 8700
9 I H C6H5 80 0,001 7d 71 71000
10 Br H C6H5 80 1 20p 100 100
11 Br H C6H5 25 1 1h 100 100
12 Br Me C6H5 80 1 3h 96 96
13 Br H Si(CH3)3 25 1 15h 54 54
14 Cl H C6H5 80 1 50p 4 4
15 Cl H C6H5 25 1 3h 9 9
16 Cl H Si(CH3)3 25 1 2d 5 5
17 Cl CN C6H5 80 1 5d 13 13
18 Cl F C6H5 80 1 5d 14 14
19 Cl COOCH3 C6H5 25 1 3d 15 15
20 Cl COOCH3 C6H5 80 2 3d 30 30
21 Cl COOCH3 C6H5 40 1 3d 22 22