Điều chế và xác định cấu trúc của một số aryl alkyn qua phản ứng ghép sonogashira

Phạm vi nghiên cứu: Phản ứng ghép Sonogashira của các chất và xác định cấu trúc hóa học của các sản phẩm tổng hợp được.. Để giải quyết vấn đề này trong bối cảnh hóa học xanh đang được qu

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC VINH

LÊ VĂN SƠN

ĐIỀU CHẾ VÀ XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC CỦA MỘT SỐ ARYL ALKYN QUA PHẢN ỨNG GHÉP

SONOGASHIRA

LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO TRƯỜNG ĐẠI HỌC VINH

LÊ VĂN SƠN

ĐIỀU CHẾ VÀ XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC CỦA MỘT SỐ ARYL ALKYN QUA PHẢN ỨNG GHÉP

SONOGASHIRA Chuyên ngành : HOÁ HỮU CƠ

Mã số: 60.44.01.14

LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

TS ĐẬU XUÂN ĐỨC

LỜI CẢM ƠN

Để hoàn thành luận văn này, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến:

- TS Đậu Xuân Đức – Giảng viên Viện Sư phạm tự nhiên, trường Đại học

Vinh, đã giao đề tài, tận tình hướng dẫn và tạo mọi điều kiện thuận lợi nhất cho tôi nghiên cứu và hoàn thành luận văn này

- GS TS Trần Đình Thắng, PGS TS Hoàng Văn Lựu đã dành thời gian đọc và đóng góp nhiều ý kiến quý báu nhận xét cho luận văn

- Phòng Đào tạo Sau đại học, Ban chủ nhiệm Viện Sư phạm tự nhiên cùng các thầy giáo, cô giáo thuộc Bộ môn Hóa Hữu cơ, Viện Sư phạm tự nhiên - Trường Đại học Vinh đã giúp đỡ, tạo mọi điều kiện thuận lợi nhất cho tôi hoàn thành luận văn này

- Tôi xin trân trọng cảm ơn trường THPT Lê Viết Thuật đã tạo mọi điều kiện cho tôi trong quá trình học tập và hoàn thành luận văn thạc sĩ

- Tôi xin được chân thành cảm ơn gia đình, bạn bè đồng nghiệp đã thường xuyên tạo điều kiện, động viên trong thời gian qua

MỤC LỤC

DANH SÁCH HÌNH iii

DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ CÁI VIẾT TẮT iv

MỞ ĐẦU 1

1 Lý do chọn đề tài 1

2 Mục đích nghiên cứu 1

3 Nhiệm vụ nghiên cứu 1

4 Đối tượng và phạm vi nghiên cứu 2

5 Phương pháp nghiên cứu 2

Chương 1 TỔNG QUAN 3

1.1 Tổng quan về các phản ứng ghép 3

1.1.1 Vai trò của các phản ứng ghép 3

1.1.2 Phảnứng Herk 4

1.1.3 Phản ứng Suzuki và cơ chế phản ứng 6

1.1.4 Các phản ứng ghép khác 10

1.1.4.1 Phản ứng ghép của hợp chất cơ Mg với dẫn xuất halogen (Kumada coupling) 10

1.1.4.2 Phản ứng ghép của hợp chất cơ thiếc và dẫn xuất halogen hoặc triflate (Stille coupling) 11

1.1.4.3 Phản ứng Castro- Stephen 13

1.1.4.4 Phản ứng ghép Elington 13

1.1.4.5 Phản ứng ghép Cadiot–Chodkiewicz 14

1.1.4.6 Phản ứng ghép điều chế diarryl (Ulman coupling) 15

1.1.4.7 Phản ứng ghép kiểu en-en (cross dien metathesis) 16

1.1.4.8 Phản ứng ghép kiểu en-yn (cross en-yn metathesis) 17

1.2 Tông quan về phản ứng Sonogashira 19

1.2.1 Nguồn gốc của phản ứng 19

1.2.2 Cơ chế của phản ứng 19

1.2.3 Điều kiện phản ứng 21

1.2.4 Các nỗ lực thay đổi điều kiện phản ứng 22

1.2.5 Ứng dụng của phản ứng ghép Sonogashira 23

1.2.6 Phản ứng Sonogashira trong tổng hợp toàn phần 29

Chương 2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU VÀ THỰC NGHIỆM 32

2.1 Phương pháp nghiên cứu 32

2.1.1 Phương pháp tách và làm sạch 32

2.1.2 Phương pháp xác định cấu trúc 33

2.2 Dụng cụ và hóa chất 33

2.2.1 Dụng cụ, thiết bị 33

2.2.2 Hóa chất 33

2.3 Tiến trình thí nghiệm 35

Chương 3 38

KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 38

3.1 Tổng hợp ((2-ethylphenyl)ethynyl)trimethylsilane (chất A) 38

3.2 Tổng hợp trimethyl((3-nitrophenyl)ethynyl)silane (chất B) 43

3.3 Tổng hợp 1-(hept-1-yn-1-yl)-3-nitrobenzen (chất C) 46

3.4 Tổng hợp 4-((trimethylsilyl)ethynyl)phenol (chất D) 50

3.5 Tổng hợp 2-((trimethylsilyl)ethynyl)aniline (chất E) 53

3.6 Tổng hợp ((4-fluorophenyl)ethynyl)trimethylsilane (chất G) 56

Kết luận 58

Tài liệu tham khảo 59

DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CÁC CHỮ CÁI VIẾT TẮT

HMBC Heteronuclear Multiple Bond Correlation

HSQC Heteronuclear Single Quantum Coherence

13 C-NMR Nuclear magnetic resonance

IR Infrared

DEPT Distortionless Enhancement by Polarization Transfer

MỞ ĐẦU

1 Lý do chọn đề tài

Cùng với sự phát triển mạnh mẽ của khoa học công nghệ thì tốc độ phát triển của ngành hóa hữu cơ gần đây hết sức nhanh chóng Hàng triệu hợp chất đã được tổng hợp,với nhiều ứng dụng trong đời sống Ngày nay, các phản ứng ghép đôi cacbon-cacbon (cacbon-cacbon coupling reactions) được ứng dụng rộng rãi trong quá trình tổng hợp các hợp chất có hoạt tính sinh học, vật liệu kỹ thuật và hóa chất cao cấp [17] Trong đó, các phản ứng Heck, Suzuki và Sonogashira được tiến hành với sự có mặt của xúc tác palladium đang nhận được nhiều quan tâm nhất Trên thế giới các phản ứng Sonogashira

đã được nghiên cứu khá nhiều về cơ chế cũng như các điều kiện của phản ứng Xúc tác palladium được sử dụng ở cả hai dạng là xúc tác đồng thể và

dị thể và có rất nhiều nghiên cứu đã tập trung khảo sát hoạt tính và khả năng ứng dụng của các dạng xúc tác này Tuy nhiên, mỗi loại xúc tác đều có những ưu nhược điểm khác nhau Yêu cầu quan trọng của các chất xúc tác, đặc biệt là những xúc tác kim loại quý hiếm, là hoạt tính, độ chọn lọc cao, dễ dàng tách ra khỏi hỗn hợp sau phản ứng và khả năng tái sử dụng cao [40] Trên thế giới các phản ứng Sonogashira đã được nghiên cứu khá nhiều về cơ chế cũng như các điều kiện của phản ứng Tuy nhiên, ở Việt Nam phản ứng này chưa nhận được nhiều sự quan tâm của các nhà tổng hợp hữu cơ

Chính vì vậy tôi chọn đề tài: Điều chế và xác định cấu trúc của một số aryl ankyn qua phản ứng ghép Sonogashira

2 Mục đích nghiên cứu

Tổng hợp ((2-ethylphenyl)ethynyl)trimethylsilane, nitrophenyl)ethynyl)silane, 1-(hept-1-yn-1-yl)-3-nitrobenzen, 4-((trimethylsilyl)ethynyl)phenol, 2-((trimethylsilyl)ethynyl)aniline và ((4-

trimethyl((3-fluorophenyl)ethynyl)trimethylsilane qua phản ứng ghép Sonogashira với hệ xúc tác Pd(Ph3P)3Cl2, CuI trong hệ dung môi Et3N- THF

3 Mục đích nghiên cứu

Xây dựng quy trình và tổng hợp các chất ethylphenyl)ethynyl)trimethylsilane, trimethyl((3-nitrophenyl)ethynyl)silane, 1-(hept-1-yn-1-yl)-3-nitrobenzen, 4-((trimethylsilyl)ethynyl)phenol, 2-((trimethylsilyl)ethynyl)aniline và ((4-fluorophenyl)ethynyl)trimethylsilane

((2-Nghiên cứu cấu trúc của các chất tổng hợp được bằng các phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1

H – NMR và 13C – NMR, HSQC, HMBC, COSY

4 Đối tượng và phạm vi nghiên cứu

Đối tượng nghiên cứu: Phản ứng ghép Sonogashira của các chất Pd(Ph3P)3Cl2, CuI và các hợp chất 4-iodo-phenol, ethynyltrimethylsilane, 2-ethyl-iodobenzen, 3-nitro-iodobenzen, hep-1-yn

Phạm vi nghiên cứu: Phản ứng ghép Sonogashira của các chất và xác định cấu trúc hóa học của các sản phẩm tổng hợp được

5 Phương pháp nghiên cứu

- Thực hiện phản ứng với lượng nhỏ trong điều kiện hệ dung môt Et3N- THF, theo dõi tiến trình phản ứng bằng sắc ký bản mỏng

- Tinh chế các sản phẩm phản ứng bằng phương pháp sắc ký cột

- Các phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR và 13C-NMR, HSQC, HMBC và COSY : khảo sát cấu trúc hóa học của sản phẩm của phản ứng giữa Pd(Ph3P)3Cl2, CuI và các hợp chất 4-iodo-phenol, ethynyltrimethylsilane, 2-ethyl-iodobenzen, 3-nitro-iodobenzen, hep-1-yn

Chương 1 TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan về các phản ứng ghép

1.1.1 Vai trò của các phản ứng ghép

Phản ứng ghép đôi cacbon-cacbon xây dựng bộ khung cacbon phức tạp

từ những phân tử đơn giản nhờ vào các xúc tác kim loại chuyển tiếp đã và đang thu hút sự quan tâm đặc biệt của cộng đồng các nhà khoa học trong những năm vừa qua Những phản ứng ghép đôi tiêu biểu như là Heck, Suzuki, Sonogashira, Negishi, Stille…

Các xúc tác truyền thống sử dụng cho phản ứng ghép đôi là các phức phosphine palladium đồng thể Các xúc tác phức này có hoạt tính và độ chọn lọc cao Tương tự như các xúc tác đồng thể khác, các xúc tác phức phosphine palladium có nhược điểm là khó tách ra khỏi hỗn hợp sản phẩm, không có khả năng thu hồi và tái sử dụng Để giải quyết vấn đề này trong bối cảnh hóa học xanh đang được quan tâm, với tiêu chí tìm ra những loại xúc tác xanh và sạch hơn cho phản ứng ghép đôi Heck, Suzuki và Sonogashira [10], nhiều loại xúc tác trên chất mang rắn đã và đang được các nhà khoa học trên thế giới nghiên cứu Xúc tác trên chất mang rắn có ưu điểm dễ tách ra khỏi hỗn hợp phản ứng

và có khả năng tái sử dụng, cũng như giải quyết được vấn đề sản phẩm phản ứng bị nhiễm vết kim loại nặng, đáp ứng được một tiêu chí của hóa học xanh

Trọng tâm chính của các nghiên cứu xúc tác trước đây là tăng cường hoạt tính và tính chọn lọc của xúc tác, thu hồi xúc tác không phải là mối quan tâm chính Tuy nhiên, trong phương pháp tiếp cận hóa học xanh cho các phản ứng có xúc tác, thu hồi và tái sử dụng xúc tác sẽ trở thành một yếu tố quan trọng bởi vì yêu cầu nghiêm ngặt về sinh thái và phát triển bền vững

Xúc tác đồng thể có ưu điểm dễ dàng hòa tan vào trong môi trường phản ứng.Tuy nhiên, loại bỏ xúc tác đồng thể ra khỏi hỗn hợp phản ứng để tránh nhiễm bẩn sản phẩm đòi hỏi các bước tinh chế tốn kém và tái sử dụng

xúc tác đồng thể là một vấn đề quan trọng trong việc ổn định và mở rộng sản xuất hoá chất sạch Trong một số trường hợp giá thành của phối tử còn lớn hơn của kim loại

Xúc tác dị thể có ưu điểm là dễ thu hồi và tái sử dụng, tuy nhiên xúc tác này có nhược điểm rất lớn là khả năng phân tán kém, khắc phục nhược điểm này bằng cách giảm kích thước của các hạt xúc tác Các nghiên cứu trước đây

cố gắng thay thế xúc tác dị thể với kích thước nano cho xúc tác đồng thể Các hạt nano có diện tích bề mặt riêng lớn làm tăng hoạt tính xúc tác và sự khuếch tán tác chất trong lỗ sẽ không ảnh hưởng đến động học phản ứng

1.1.2 Phản ứng Herk

Phản ứng ghép đôi xây dựng bộ khung cacbon từ những phân tử đơn giản nhờ vào các xúc tác kim loại chuyển tiếp đã và đang thu hút sự quan tâm của cộng đồng accác nhà khoa học trong suốt hơn 30 năm qua [27] Trong đó, phản ứng ghép đôi Heck giữa các dẫn xuất halogen của hydrocacbon thơm với các alkene đầu mạch như styrene và dẫn xuất của nó được xem là một trong những phản ứng quan trọng nhất, được ứng dụng rộng rãi trong ngành sản xuất các hoá chất cao cấp, sản xuất các dược phẩm quan trọng cũng nhưcác vật liệu kỹ thuật có tính năng cao [16, 39] Phản ứng Heck thường sử dụng xúc tác Pd ở dạng đồng thể hoặc dị thể, trong đó xúc tác Pd dị thể đang được quan tâm do vấn đề tách và tinh chế sản phẩm dễ dàng hơn, cũng như xúc tác dị thể sẽ có khả năng thu hồi và tái sử dụng tốt hơn – phù hợp với hướng đi của hóa học xanh [24] Ngày nay, người ta vẫn phải sử dụng các xúc tác phức Pd đắt tiền cho phản ứng Heck, và các nhà khoa học vẫn đang nghiên cứu với mục đích sẽ tìm ra một loại xúc tác tốt nhất cho phản ứng này [50]

Phản ứng Herk được ứng dụng rộng rải trong tổng hợp hữu cơ do nó áp

Nhược điểm của phản ứng này là nó thường được tiến hành ở nhiệt độ khá cao và trong nhiều trường hợp xảy ra sự di chuyển của liên kết đôi Trong ví

dụ sau hỗn hợp của ba sản phẩm được tạo thành [9]

Trong các halogenua, khả năng phản ứng của clorua là kém nhất Vì vậy trong phản ứng của các clorua muối tetraphenylphotphonium thường được thêm vào Với sự thay đổi này phản ứng của clorua sau được thực hiện với hiệu suất khá cao [43]

Thông thường phản ứng Herk khá chọn lọc về mặt vị trí Phản ứng thường thế vào vị trí của anken ít bị ảnh hưởng về mặt không gian nhất Tuy nhiên hiệu ứng electron cũng đóng vai trò khá quan trọng Các nhóm thế đẩy electron sẽ làm tăng khả năng thế vào C chứa liên kết đôi Trong phản ứng của PhBr với các anken sau, khả năng phản ứng ở các vị trị khác nhau của liên kết đôi được tính toán như sau [23]

Ngoài các halogenua, các triflate cũng thường xuyên được dùng Về hoạt tính thì thứ tự của các dẫn xuất này như sau: iodua > triflate > brommua

>> clorua Sau đây là các ví dụ của phản ứng Herk được dùng trong tổng hợp hữu cơ [25, 56]

Phản ứng Herk nội phân tử cũng được áp dụng để tổng hợp các vòng không no và các hợp chất đa vòng ngưng tụ như ở các ví dụ sau [33, 42] Phản ứng thường kèm theo sự di chuyển của liên kết đôi

1.1.3 Phản ứng Suzuki và cơ chế phản ứng

Năm 1979, phản ứng ghép mạch sử dụng hợp chất cơ Bo sử dụng chất xúc tác là muối paladium (II) halogenua diễn ra tốt khi có mặt dung dịch nước của bazơ mạnh Đây là một phản ứng có tầm ứng dụng rộng rãi trong việc tạo

chất cơ nguyên tố đều tham gia phản ứng tăng mạch nhưng trong những năm gần đây thì các nghiên cứu đều tập trung nghiên cứu vào các hợp chất cơ Bo

để có thể ứng dụng được phản ứng này trong công nghiệp cũng như phòng thí nghiệm vì nó là những tác nhân thuận tiện, bền nhiệt và trơ với nước cũng như oxy nên ta có thể cầm trên tay mà không nhất thiết phải có phương pháp bảo hộ đặc biệt nào

Phản ứng Suzuki là phản ứng ghép mạch sử dụng hợp chất cơ Bo có dạng:

Cơ chế của phản ứng Suzuki có thể diễn tả tốt nhất bằng một chu trình khép kín có dạng như sau:

a) Cộng oxy hóa: Phản ứng của hợp phần halogenua với phức paladi-(0) sinh

ra phức paladi-(II)

b) Chuyển vị nhóm thế xung quanh nguyên tử trung tâm: Chuyển nhóm R' từ

B đến trung tâm của phức là ion paladi, dẫn đến kết qủa là phức paladi -(II) chứa cả hai gốc R và R' đã được liên kết với nhau

c) Tách khử: Sản phẩm ghép tách ra khỏi phức và hoàn trả lại xúc tác

Axit boronic trước tiên chuyển thành hợp phần hoạt động có trạng thái chuyển tiếp tứ diện với tâm là nguyên tử bo sau khi cho nó phản ứng với một bazơ mạnh

Halogenua hay triflat (OTf = triflorometansunfonat) được sử dụng để đóng vai trò là tác nhân R-X của phản ứng Tốc độ của phản ứng tăng cùng với sự tăng tính oxy hóa của anion X- Phụ thuộc vào tốc độ của nhóm đi ra X thì tốc độ phản ứng giảm theo thứ tự: I>OTf>Br>>Cl

Một ý nghĩa rất quan trọng của phản ứng này là sự cho phép tổng hợp các biphenyl mà không hề bị cản trở không gian Ví dụ:

Phản ứng ghép giữa dẫn xuất halogen và dẫn xuất của Bo: Phản ứng ghép này đóng vai trò quan trọng và được ứng dụng rộng rãi trong tổng hợp hữu cơ Phản ứng được phát triển bởi nhà hóa học Suzuki, đồng tác giả của giải Nobel hóa học 2010, do đó có tên là phản ứng ghép Suzuki Phản ứng được tiến hành với cả dẫn xuất halogen và dẫn xuất của Bo có cấu trúc khác nhau (no, không no và thơm) Boronic axit cũng được sử dụng cho mục đích này, tuy nhiên phạm vi ứng dụng rộng hơn Fu đã sử dụng cả ankyl, vinyl và aryl boronic acid cho phản ứng ghép Suzuki với ankyl halogenua [31]

Các dẫn xuất của Bo ở đây có thể là các boran, boronic axit, boronate este và cả muối RBF3K tùy theo dẫn xuất halogen sử dụng Các ankyl boronic axit, este và muối triflo có thể được điều chế theo sơ đồ dưới đây

Ngoài dẫn xuất halogen, các triflate và các tosylate cũng được sử dụng Sau đây là các ví dụ của phản ứng ghép Suzuki với dẫn xuất của 9- BBN để hình thành liên kết đơn C-C [51, 52]

1.1.4 Phản ứng ghép của hợp chất cơ Mg với dẫn xuất halogen (Kumada coupling)

Phản ứng này được ứng dụng với các hợp chất cơ Mg khác nhau với vinyl hoặc aryl halogenua Phản ứng cũng được xúc tác bởi phức Pd(0) và theo cơ chế tương tự như phản ứng Suzuki Ưu điểm của phản ứng này là các hợp chất cơ Mg rất phổ biến trên thị trường hoặc có thể điều chế khá dễ dàng Trong các ví dụ sau phản ứng Kumada đưa đến hiệu suất rất cao của sản phẩm[11]

Beller đã thông báo sử dụng phản ứng Kumada của ankyl halogenua bậc nhất với hợp chất cơ Mg của aryl với hệ xúc tác Pd(OAc)2, Pcy3 Phản ứng tiến hành trong các điều kiện khá êm dịu và trong nhiều trường hợp cho hiệu suất khá cao [19].

1.1.5 Phản ứng ghép của hợp chất cơ thiếc và dẫn xuất halogen hoặc triflate (Stille coupling)

Trong phản ứng này hợp chất cơ thiếc của aryl và ankenyl được sử dụng Về dẫn xuất halogen có thể sử dụng với các chất nền khác nhau và hoạt tính của chúng theo thứ tự sau: ankynyl> ankenyl > aryl> metyl> ankyl Phản ứng cũng được xúc tác bởi phức Pd(0) với các phối tử photphin Nhược điểm của phản ứng này là độc tính cao của hợp chất cơ thiếc, đặc biệt là của các dẫn xuất ankyl có khối lượng nhỏ Vì vậy phản ứng phải được tiến hành trong các tủ hút với hệ thống thông hơi tốt Cơ chế phản ứng được tóm tắt dưới đây

và khá tương tự với phản ứng ghép Suzuki

- Phản ứng của aryl halogen với aryl thiếc (kể cả các dị vòng thơm) [34].

- Phản ứng của ankenyl halogenua với aryl thiếc [15]

- Phản ứng của ankyl halogenua với aryl thiếc [60]

- Phản ứng của ankenyl halogenua với ankenyl thiếc [26]

- Phản ứng của ankyl halogenua với ankenyl thiếc [18]

1.1.6 Phản ứng Castro- Stephen

Đây thực chất là phản ứng ghép của hợp chất cơ đồng của ankyn-1 với ankenyl hoặc aryl halogenua để tạo thành hợp chất kiểu phenylacetylen Phản ứng tổng quát và cơ chế phản ứng được đề nghị ở sơ đồ dưới đây:

Trong các ví dụ sau phản ứng này đã được áp dụng thành công kể cả trường hợp phản ứng nội phân tử để tạo thành vòng lớn [13, 32]

1.1.7 Phản ứng ghép Elington

Đây là trường hợp biến đổi của phản ứng ghép Glaser Tuy nhiên trong phản ứng này Cu(II), đặc biệt là Cu(OAc)2 được dùng làm chất oxi hóa Cơ chế của phản ứng này được giả định như sau

Phản ứng này có thể dùng cho một loại phân tử (homo- coupling) hay giữa các phân tử khác nhau (cross- coupling) hoặc nội phân tử Trong các ví

dụ sau các kiểu phản ứng ghép này được thực hiên với hiệu suất tương đối cao [22, 53, 58]

Đây thực chất là phản ứng ghép giữa ankynyl halogen với hợp chất cơ

Cu của ankyn-1 Hợp chất cơ Cu được tạo ra qua phản ứng giữa ankyn-1, bazơ và CuX ngay trong quá trình phản ứng Cơ chế phản ứng được đề nghị như sau

Phản ứng này được Marino vận dụng để tổng hợp diyn sau với hiệu suất rất cao [44]

1.1.9 Phản ứng ghép điều chế diarryl (Ulman coupling)

Đây là phản ứng ghép của aryl halogenua với sự có mặt của Cu hay Zn Thường dùng nhất là Cu (lượng dư) và dẫn xuất của iodua Phản ứng được đề nghị theo sơ đồ sau

Phản ứng cũng có thể xảy ra với một dẫn xuất iođua hoặc giữa các iođua với nhau Sau đây là một vài ví dụ của Ulman coupling trong tổng hợp hữu cơ [30, 63]

1.1.10 Phản ứng ghép kiểu en-en (cross dien metathesis)

Đây là phản ứng ghép giữa hai anken với nhau dưới xúc tác của phức

Ru Khác với phản ứng nội phân tử, phản ứng giữa hai loại phân tử khác nhau

có thể cho hỗn hợp các sản phẩm (sản phẩm homo- coupling và cross- coupling) Bên cạnh đó sản phẩm anken kiểu cross- coupling thường là hỗn hợp của đồng phẩn Z và E (thông thường đồng phân Z chiếm ưu thế)

Chính vì những lý do này mà phản ứng cross dien metathesis không

công cụ quan trọng để xây dựng bộ khung C chứa liên kết đôi Ngoài các xúc tác Grubb's thì các xúc tác Shrock cũng được sử dụng khá phổ biến cho loại phản ứng này Trong các trường hợp sau phản ứng hầu như chỉ cho đồng phân

E [12]

Trong các trường hợp sau, phản ứng này được sử dụng trên các hợp chất phức tạp hơn [8, 36]

1.1.11 Phản ứng ghép kiểu en-yn (cross en-yn metathesis)

Đây là phản ứng ghép của anken và ankyl để tạo thành một dien liên hợp dưới xúc tác của phức Ru (Grubb's catalyst) Hơi khác so với cross dien

chất ban đầu Tuy không tạo thành hỗn hợp sản phẩm homo và cross như trong phản ứng của dien nhưng phản ứng cũng tạo ra hỗn hợp các đồng phân

Z và E Trong ví dụ sau hai đồng phân này được tạo thành với hàm lượng gần như nhau [59]

Đáng chú ý phản ứng có thể xảy ra với một ankyn và etilen [46]

Trong tổng hợp toàn phần anolignan A, phản ứng giữa ankyn và etilen

đã được sử dụng với hiệu suất khá cao [47]

1.2 Tông quan về phản ứng Sonogashira

1.2.1 Nguồn gốc của phản ứng

Phản ứng Sonogashira là một phản ứng ghép cặp của alkyne đầu mạch với vinyl hay aryl halogenua với hệ xúc tác là phức Pd và CuI Thường dùng nhất là Pd(PPh3)4 hoặc Pd(PPh3)2Cl2, chất sau bền hơn với không khí và do dó

dễ bảo quản hơn Phản ứng thường xảy ra khá êm dịu trong các dung môi bazơ như Et3N, Et2NH hoặc hệ dung môi bazơ/THF Phản ứng do Kenkichi Sonogashira và Nobue Hagihara đề xuất vào năm 1975 [28] Phản ứng được xúc tác bởi phức Pd(0) và muối Cu(I) halogenua trong môi trường base Phản ứng Sonogashira là một trong những phản ứng ghép cặp quan trọng và hiệu quả nhất để hình thành liên kết cacbon - cacbon (sp2 - sp) trong tổng hợp hữu

cơ [40]

Phản ứng Sonogashira tổng quát 1.2.2 Cơ chế của phản ứng

Chu trình xúc tác của phản ứng Sonogashira

Cơ chế của phản ứng Sonogashira gồm có ba bước chính [28]:

1) Cộng hợp oxi hoá xúc tác Pd(0) vào dẫn xuất halogen tạo thành hợp chất trung gian R1−Pd(II)−X

2) Tạo hợp chất trung gian R1−Pd−C≡CR2(+ CuX) bằng phản ứng chuyển kim loại, ngoài vai trò xúc tác của Pd, trong quá trình xảy ra phản ứng Sonogashira còn có thể có sự hình thành hợp chất Cu(I) acetylit cùng tham gia trong giai đoạn chuyển kim loại (chu kỳ B)

3) Khử tách loại R1C≡CR2

và xúc tác Pd(0)từ hợp chất cơ kim

R1−Pd−C≡CR2, amine đóng vai trò chất khử, khử Pd (II) về Pd (0)

Xúc tác phức Pd phản ứng với RX qua quá trình cộng oxi hóa tạo thành phức Pd(II) A Phức này tiến hành trao đổi kim loại với đồng acetylua (được tạo thành từ phản ứng của CuX, ankyn-1 và bazơ) để tạo thành phức Pd(II) B Tiểu phân này tiếp tục bị đồng phân hóa thành phức Pd(II) C Quá trình khử tách loại để tạo thành sản phẩm xảy ra ở giai đoạn cuối Giai đoạn này xúc tác cũng được tái tạo

Phản ứng Sonogashira thường sử dụng cho các dẫn xuất iođua Hiệu

này được ứng dụng rộng rãi để điều chế hệ enyne liên hợp mà cấu hình của anken ban đầu được giữ nguyên Trong các ví dụ sau các enyne hoặc phenylacetylen được điều chế với hiệu suất cao [4, 61]

1.2.3 Điều kiện phản ứng

Phản ứng dễ xảy ra trong điều kiện có mặt của các nhóm thế khác nhau

ở cả hai tác chất, phản ứng Sonogashira đã thật sự tạo điều kiện để tổng hợp nhiều dẫn xuất axetylen của aren và heteroaren [6, 57] Tiếp theo sau đó là nhiều nghiên cứu ứng dụng xúc tác Pd trong tổng hợp hữu cơ cũng không kém phần hiệu quả như phản ứng Stille với sự tham gia của các dẫn xuất cơ kim Sn của acetylene [14, 20] hay phản ứng Suzuki [21, 48]

Trong phản ứng Sonogashira, xúc tác thường được sử dụng là phức Pd(0) và muối Cu(I) halogenua Phức Pd(0) hoạt hóa các hợp chất halogenua bằng cách cộng oxi hóa vào liên kết giữa cacbon và halogen [72] Phức Pd(II) như (PPh3)2PdCl2(bis(triphenylphosphine)palladium(II) chloride) được dùng làm nguồn nguyên liệu cung cấp Pd(0) do bị khử bởi alkyne đầu mạch trong phản ứng trung gian Trong khi đó sự hiện diện của Cu(I) halogenua đóng vai trò chuyển kim loại, phản ứng với alkyne đầu mạch tạo thành Cu(I) Acetylit-

Sản phẩm trung gian của phản ứng là các hydrogen halogenua, vì vậy các hợp chất alkylamin như triethylaminvà diethylamine hay piperidin được

sử dụng làm môi trường base cho phản ứng, bên cạnh đó còn có sự tham gia của dung môi DMF, các base K2CO3 hay CsCO3 còn có thể được dùng để thay thế cho các alkylamin Ngoài ra, điều kiện quan trọng cần thiết cho phản ứng Sonogashira là phản ứng xảy ra trong hệ thống kín hạn chế không khí lọt vào vì phức Pd(0) không ổn định trong không khí và oxygen thúc đẩy sự hình thành của sản phẩm phụ dialkynylaren [72]

1.2.4 Các nỗ lực thay đổi điều kiện phản ứng

Mặc dù phản ứng Sonogashira là một nền tảng quan trọng cho sự tổng hợp của en-yn, có một số nhược điểm và các vấn đề với các phản ứng đó vẫn còn phổ biến ngày hôm nay Ví dụ, khi các đồng đồng chất xúc tác được tiếp xúc với không khí, Acetylitđồng thời ghép nối với chính nó thay ghép nối với các vinyl hoặc aryl hợp chất halogen Nguyên nhân này làm giảm hiệu quả do phụ sản phẩm không mong muốn và lãng phí hóa chất đòi hỏi một cơ chế đa bước tổng hợp để tạo thành

Trong vài thập kỷ qua, các nghiên cứu cơ học và các thử nghiệm khác nhau đã được thực hiện để đạt được những kết quả mới cho các phản ứng Sonogashira không liên quan đến việc sử dụng một xúc tác đồng Các nhà nghiên cứu đang làm việc để phát triển cải thiện các quy trình mới cho phép các phản ứng được thực hiện trong điều kiện hiếu khí

Các quy trình này mới được gọi là phản ứng Sonogashira Cu-free và được tiến hành thông qua việc sử dụng nhiều thay đổi khác nhau để giống các quy trình ban đầu Một ví dụ về một sửa đổi đối với các phản ứng Cu-free là việc sử dụng pyrrolidin như một cơ sở với một chất xúc tác Platinum (PdCl2

đã được sử dụng) Quy trình này được thực hiện trong một môi trường hiếu

khí ở 500C và chỉ cho được một lượng sản phẩm phụ không mong muốn Các phản ứng có thể được nhìn thấy dưới đây [35]:

Điều kiện hiếu khí là một trong hai điểm tập trung lớn nhất của sự biến đổi khoa học của phản ứng Sonogashira Các nhà khoa học đang nghiên cứu làm thế nào để sử dụng điều kiện hiếu khí trong quy trình mới với tiêu cuối cùng là nâng cao hiệu quả của phản ứng

Tuy nhiên, họ cũng đang nghiên cứu những thay đổi để làm giảm các sản phẩm ghép nối phụ mà không cần thực hiện các phản ứng trong điều kiện hiếu khí

Các nhà khoa học khác cũng đã nghiên cứu thay đổi chất xúc tác để nâng cao hiệu quả phản ứng Đó là sử dụng tetra-n-butylammonium fluoride (TBAF) bổ sung vào hệ phản ứng cùng với (Ph3P)2PdCl2 trong khí N2 [37]:

1.2.5 Ứng dụng của phản ứng ghép Sonogashira

Trong thời gian gần đây xúc tác nano Pd(0) trên các chất mang khác nhau được nghiên cứu và ứng dụng nhiều vào phản ứng Sonogashira

Năm 2005, Lei Wang và cộng sự [55] đã tiến hành ghép các aryl halogenua với các alkyne đầu mạch bằng xúc tác nano Pd(0)/PVP cho hiệu quả tốt (96%) và 90% khi sử dụng xúc tác Pd(OAc)2/n-Bu4NBr (xúc tác Jeffery) Phản ứng Sonogashira được thực hiện mà không có sự hiện diện của CuX, amine và PPh3 trong phản ứng Tác giả đã chỉ ra rằng các hạt nano Pd(0) trên chất mang PVP (kích thước hạt 7 nm) được tìm thấy trong vùng từ 0,5-5,0 %mol khi sử dụng 1 %mol xúc tác nano Pd(0)/PVP thì phản ứng cho hiệu suất cao nhất 95%

Sơ đồ Tổng hợp dẫn xuất aryl acetylene bằng xúc tác nano Pd(0)/PVP Khác với L Wang, K V Srinivasan và cộng sự [29] đã tổng hợp dẫn xuất aryl acetylene bằng xúc tác nano Pd(0) trong dung môi acetone và chất lỏng ion ([bbim]BF4, 1,3-di-n-butylimidazolium tetrafluoroborate) cho hiệu quả cao (65-93%) Phản ứng dưới sự hỗ trợ của siêu âm đã diễn ra êm dịu ở nhiệt độ phòng Thậm chí có sự hiện diện xúc tác của muối CuX và PPh3

Sơ đồ tổng hợp dẫn xuất aryl acetylene bằng xúc tác nano Pd(0) dưới

điều kiện siêu âm Năm 2003, Leadbeater và cộng sự [41] đã tổng hợp dẫn xuất aryl alkyne bằng phản ứng Sonogashira mà không có sự hiện diện của xúc tác kim

điều kiện vi sóng NaOH đóng vai trò base, và PVP được sử dụng như là một chất xúc tác chuyển pha Tuy nhiên phản ứng bị giới hạn chỉ dùng cho aryl iodide và alkyne đầu mạch có chứa vòng thơm

Sơ đồ tổng hợp aryl acetylene bằng phản ứng Sonogashira với xúc tác

không chứa kim loại chuyển tiếp Pd Năm 2004, Antonio Arques và cộng sự đã khảo sát phản ứng Sonogashira của các amin tự do được thúc đẩy bởi một ligand phosphinimine-phosphine ferrocen dựa trên điều kiện chất xúc tác thấp Kết quả thu được của các phản ứng khảo sát với hiệu suất khá cao của loại 1 và 2 [5] Cụ thể ở bảng dưới

(mol %)

T ( 0 c)

tR (h)

Hiệu suất (%)

12 >99 (98)

Năm 2008, Zheng Guvà cộng sự đã khảo sát phản ứng Sonogashira của các axit caboxylic sử dùng Cu xúc tác trực tiếp Kết quả thu được của các phản ứng khảo sát với hiệu suất khá cao, nhiều loại đạt 99% [64]

T

T

Aryl halogenua Alkyne Chấ

t xúc tác

Nhiệ

t độ

Thờ

i gian

Số sản phẩ

m

Hiệ

u suất