Phân tích tăng thanh thải thận ở bệnh nhân điều trị tại khoa hồi sức tích cực, bệnh viện bạch mai

DANH MỤC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT ARC Tăng thanh thải thận Augmented renal clearance AUC Diện tích dưới đường cong Area under the curve CKD-EPI Chronic Kidney Disease Epidemiology Collabo

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

LÊ NGỌC QUỲNH PHÂN TÍCH TĂNG THANH THẢI THẬN Ở BỆNH NHÂN ĐIỀU TRỊ TẠI

KHOA HỒI SỨC TÍCH CỰC,

BỆNH VIỆN BẠCH MAI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI - 2018

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

LÊ NGỌC QUỲNH

1301351 PHÂN TÍCH TĂNG THANH THẢI THẬN Ở BỆNH NHÂN ĐIỀU TRỊ TẠI KHOA HỒI SỨC TÍCH CỰC,

BỆNH VIỆN BẠCH MAI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

LỜI CẢM ƠN

Trước hết, tôi muốn bày tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc đến hai người

thầy giáo: PGS.TS Nguyễn Hoàng Anh – PGĐ phụ trách Trung tâm DI & ADR Quốc gia và TS Vũ Đình Hòa – Giảng viên công tác tại Trung tâm DI & ADR Quốc gia và

Bộ môn Dược lâm sàng, trường Đại học Dược Hà Nội đã tận tình hướng dẫn và cho tôi những lời khuyên vô cùng quý báu trong quá trình thực hiện khóa luận này

Tôi xin trân trọng cảm ơn ThS Bùi Văn Cường, Bác sĩ Khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai và ThS Đỗ Thị Hồng Gấm, Dược sĩ lâm sàng Khoa Dược, Bệnh viện Bạch Mai đã quan tâm giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện nghiên cứu.

Tôi xin chân thành cảm ơn DS Nguyễn Hoàng Anh và DS Nguyễn Thị

Tuyến – chuyên viên Trung tâm DI & ADR Quốc gia đã hỗ trợ tôi thực hiện và hoàn

thành khóa luận này

Tôi xin được gửi lời cảm ơn đến GS.TS Nguyễn Gia Bình, Trưởng khoa cùng tập thể lãnh đạo Khoa Hồi sức tích cực, PGS.TS Đặng Quốc Tuấn, PGS.TS Đào

Xuân Cơ, TS Lê Thị Diễm Tuyết và các bác sĩ, điều dưỡng của Khoa Hồi sức tích

cực, Khoa Hóa sinh đã tạo điều kiện để nghiên cứu được tiến hành thuận lợi

Tôi xin trân trọng cảm ơn PGS.TS Trần Nhân Thắng, Trưởng Khoa Dược và

các dược sĩ đang làm việc tại đơn vị Dược lâm sàng – Thông tin thuốc, Khoa Dược, bệnh viện Bạch Mai đã quan tâm giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện khóa luận

Tôi cũng xin gửi lời cám ơn đến các thầy cô trường Đại học Dược Hà Nội luôn chỉ dạy, giúp đỡ và là nguồn cảm hứng cho tôi trong quá trình học tập và tích lũy kiến thức

Cuối cùng, tôi xin gửi cám ơn chân thành đến bố mẹ cùng gia đình, những người bạn thân thiết của tôi đã luôn yêu thương, ủng hộ tôi trong suốt quá trình học tập cũng như trong cuộc sống

Tôi xin chân thành cám ơn!

Hà Nội, ngày 18 tháng 05 năm 2018 Sinh viên

Lê Ngọc Quỳnh

MỤC LỤC DANH MỤC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC HÌNH

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1 TỔNG QUAN 3

1.1 Một số thay đổi về sinh lý bệnh ở bệnh nhân hồi sức ảnh hưởng đến dược động học của thuốc 3

1.1.1 Thay đổi về phân bố thuốc 3

1.1.2 Thay đổi về thải trừ thuốc qua thận 4

1.2 Tăng thanh thải thận ở bệnh nhân hồi sức 5

1.2.1 Khái niệm tăng thanh thải thận (ARC) 5

1.2.2 Cơ chế gây ARC 6

1.2.3 Dịch tễ ARC 7

1.2.4 Ảnh hưởng của ARC trong điều trị 9

1.2.5 Xác định và tầm soát ARC trên bệnh nhân HSTC 12

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 15

2.1 Đối tượng nghiên cứu 15

2.2 Phương pháp nghiên cứu 15

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 15

2.2.2 Quy trình thu thập số liệu 16

2.2.3 Chỉ tiêu nghiên cứu 18

2.3 Phương pháp xử lý số liệu 20

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 21

3.1 Đánh giá khả năng ước tính MLCT ở bệnh nhân điều trị tại Khoa HSTC của một số công thức ước tính MLCT 21

3.1.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 21

3.1.2 Đánh giá khả năng ước tính MLCT của các công thức Cockcroft-Gault, Jelliffe’s & Jelliffe’s multistep, MDRD, CKD-EPI so với CLcr8h 22

3.2 Phân tích tình trạng ARC ở bệnh nhân điều trị tại Khoa HSTC 25

3.2.1 Đặc điểm ARC ở bệnh nhân trong nghiên cứu 25

3.2.2 Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến nguy cơ xuất hiện ARC ở bệnh nhân trong nghiên cứu 25 3.2.3 Khả năng phát hiện ARC ở bệnh nhân trong nghiên cứu khi sử dụng bảng điểm ARC (ARC scoring system) ………29

Chương 4 BÀN LUẬN 31 4.1 Đánh giá khả năng ước tính MLCT ở bệnh nhân điều trị tại Khoa HSTC của một số công thức ước tính MLCT 31

4.1.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 31 4.1.2 Đánh giá khả năng ước tính MLCT của các công thức Cockcroft-Gault, Jelliffe’s & Jelliffe’s multistep, MDRD, CKD-EPI so với CLcr8h 32

4.2 Phân tích tình trạng ARC ở bệnh nhân điều trị tại Khoa HSTC 34

4.2.1 Đặc điểm ARC ở bệnh nhân trong nghiên cứu 34 4.2.2 Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến nguy cơ xuất hiện ARC ở bệnh nhân trong nghiên cứu 35 4.2.3 Khả năng phát hiện ARC ở bệnh nhân trong nghiên cứu khi sử dụng bảng điểm ARC (ARC scoring system) 37

4.3 Những ưu điểm và hạn chế của nghiên cứu 39 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 41 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT

ARC Tăng thanh thải thận (Augmented renal clearance)

AUC Diện tích dưới đường cong (Area under the curve)

CKD-EPI Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration

CLcr Độ thanh thải creatinin

CLcr8h Thanh thải creatinin thông qua nồng độ creatinin niệu 8 giờ

CLcrCG Thanh thải creatinin ước tính theo công thức Cockcroft-Gault CLcrCKD-EPI Thanh thải creatinin ước tính theo công thức CKD-EPI

CLcrHoek Thanh thải creatinin ước tính theo công thức Hoek

CLcrJJ Thanh thải creatinin ước tính theo công thức Jeliffe’s & Jeliffe’s CLcrMDRD Thanh thải creatinin ước tính theo công thức MDRD

CRRT Điều trị thay thế thận liên tục (Continuous renal replacement

therapy) ECMO Oxy hóa máu bằng màng ngoài cơ thể (Extracorporeal membrane

oxygenation) fT>MIC Thời gian duy trì nồng độ thuốc trên nồng độ ức chế tối thiểu

MDRD Modifcation of Diet in Renal Disease

MIC Nồng độ ức chế tối thiểu (Minimum inhibitory concentration)

NPV Giá trị dự đoán âm tính (Negative predictive value)

PPV Giá trị dự đoán dương tính (Positive predictive value)

ROC Đặc trưng hoạt động của bộ thu nhận (Receiver operating

characteristic) Scr Nồng độ creatinin huyết thanh

SIRS Hội chứng đáp ứng viêm hệ thống (Systemic inflammatory

response syndrome)

SV Thể tích nhát bóp (Stroke volume)

SVI Chỉ số thể tích nhát bóp (Stroke volume index)

SVV Biến thiên thể tích nhát bóp (Stroke volum variation)

SVR Sức cản mạch hệ thống (Systemic vascular resistance)

SVRI Chỉ số sức cản mạch hệ thống (Systemic vascular resistance index) TDM Theo dõi điều trị (Theurapeutic drug monitoring)

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1 Các yếu tố nguy cơ độc lập ảnh hưởng đến khả năng xuất hiện ARC 9

Bảng 1.2 Bảng điểm ARC cho bệnh nhân chấn thương (ARCTIC Score) 14

Bảng 2.1 Bảng điểm ARC 18

Bảng 3.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 21

Bảng 3.2 Độ lệch, độ chính xác và hệ số tương quan giữa MLCT ước tính bằng các công thức Cockcroft-Gault, Jeliffe’s & Jeliffe’s multistep, MDRD, CKD-EPI và CLcr8h 22

Bảng 3.3 So sánh MLCT ước tính bằng các công thức Cockcroft-Gault, Jeliffe’s & Jeliffe’s multistep, MDRD, CKD-EPI và CLcr8h ở 3 khoảng CLcr8h 25

Bảng 3.4 Kết quả phân tích hồi quy đơn biến các yếu tố ảnh hưởng đến nguy cơ xuất hiện ARC 26

Bảng 3.5 Kết quả phân tích hồi quy đa biến các yếu tố ảnh hưởng đến nguy cơ xuất hiện ARC 28

Bảng 3.6 Kết quả phân tích hồi quy đa biến các yếu tố ảnh hưởng đến nguy cơ xuất hiện ARC với biến cut-off 28

Bảng 3.7 Độ nhạy, độ đặc hiệu, PPV, NPV, chỉ số J của bảng điểm ARC 30

DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 1.1 Cơ chế gây ARC 7

Hình 2.1 Quy trình lựa chọn và theo dõi bệnh nhân 15

Hình 3.1 Biểu đồ Bland-Altman biểu diễn tương quan giữa MLCT ước tính bằng công thức Cockcroft-Gault, Jelliffe’s & Jelliffe’s, MDRD, CKD-EPI và CLcr8h 23

Hình 3.2 Tần suất gặp ARC trên bệnh nhân trong 5 ngày theo dõi 26

Hình 3.3 Đường cong ROC của bảng tính điểm ARC (ARC Scoring System) 29

Hình 4.1 Lưu đồ sàng lọc ARC 39

1

ĐẶT VẤN ĐỀ

Theo dõi hiệu quả điều trị sau khi sử dụng thuốc là một trong những nhiệm vụ

vô cùng quan trọng của người dược sỹ nói chung và dược sỹ lâm sàng nói riêng Nhiệm vụ này được cụ thể hóa thông qua theo dõi nồng độ thuốc trong máu Trong đó, nồng độ thuốc trong máu lại được quyết định bởi hai thông số dược động học chính là thể tích phân bố (Vd) và thanh thải (CL) [60] Tại khoa Hồi sức tích cực, bệnh nhân điều trị thường là đối tượng bệnh nhân đặc biệt với tình trạng bệnh nặng và diễn biến bệnh lý phức tạp Trong đó, nhiễm khuẩn là một tình trạng thường gặp và có xu hướng nghiêm trọng, gây ra nhiều thay đổi về sinh lý bệnh trên đối tượng bệnh nhân này [57] Khi có một nhiễm khuẩn quá mức, hội chứng đáp ứng viêm hệ thống sẽ được kích hoạt và biểu hiện bởi sự rối loạn chức năng các cơ quan [59] Tuy nhiên, việc đánh giá tình trạng lâm sàng và sử dụng các dấu ấn sinh học trong điều trị tích cực hiện nay chủ yếu chỉ nhằm xác định và theo dõi sự suy giảm chức năng cơ quan Trong khi đó, sự tăng cường chức năng cơ quan lại ít được quan tâm do quan điểm tình trạng này thường ít gây hậu quả bất lợi [75] Cụ thể, khi đánh giá chức năng thận thông qua giá trị thanh thải thận, các nhà lâm sàng hiện nay chủ yếu chỉ quan tâm tới tình trạng giảm thanh thải thận (ở bệnh nhân suy thận, bệnh nhân lọc máu) cũng như hiệu chỉnh liều của thuốc trên những đối tượng bệnh nhân này mà ít chú ý tới tăng thanh thải thận

Mặc dù đã được phát hiện từ nhiều năm trước, hiện tượng tăng thải trừ các chất hòa tan qua thận, hay còn gọi là ―Tăng thanh thải thận‖ (Augmented renal clearance – ARC) vẫn là một khái niệm mới [8],[42] Tình trạng ARC được cho là có liên quan đến quá trình tăng lọc ở cầu thận, trong khi vai trò của bài tiết và tái hấp thu ở ống thận đến nay vẫn chưa được làm rõ [35] Các nghiên cứu tại khoa HSTC ghi nhận một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân gặp ARC [20],[75],[83] Hậu quả là làm tăng thải trừ của các thuốc

có con đường thải trừ chủ yếu qua thận, trong đó có kháng sinh, dẫn đến tăng nguy cơ không đạt ngưỡng nồng độ điều trị và khả năng thất bại điều trị của phác đồ kháng sinh, gia tăng đột biến kháng thuốc của vi khuẩn và nguy cơ tử vong [23],[51],[80]

Tại Việt Nam, ảnh hưởng của ARC đến nồng độ và đích dược động học của

kháng sinh cũng đã được ghi nhận Nghiên cứu của Nông Thị Thanh Phương về dược

động học của imipenem trên bệnh nhân bỏng cho thấy ARC ảnh hưởng rõ rệt đến thanh thải thuốc (p <0,001) Trong đó, thanh thải imipenem ở thời điểm bệnh nhân có ARC tăng 1,5 lần so với thời điểm bệnh nhân có MLCT bình thường và khả năng đạt

2

đích nồng độ của nhóm có ARC thấp hơn rõ rệt so với nhóm không có ARC [1] Nghiên cứu của Trần Duy Anh trên vancomycin ở bệnh nhân HSTC cũng cho thấy sự thay đổi creatinin có ảnh hưởng đến khả năng đạt nồng độ đích của kháng sinh (OR = 1,054) [2]

Như vậy, có thể thấy, hiệu chỉnh liều khi sử dụng kháng sinh trên bệnh nhân ARC có vai trò vô cùng quan trọng trong lâm sàng nhưng vẫn chưa được đưa vào thực hành thường quy Nguyên nhân chính của tình trạng này là do hiện tượng ARC thường xảy ra trên bệnh nhân có nồng độ creatinin máu trong ngưỡng bình thường, cán bộ y tế

vì thế có thể không lưu ý phát hiện và đánh giá kịp thời [80] Bên cạnh đó, việc ước tính MLCT ở bệnh nhân HSTC cho đến nay chủ yếu vẫn dựa trên một số các công thức ước tính MLCT mà chưa có sự thống nhất dẫn đến đánh giá thấp tầm quan trọng của ARC

Trong bối cảnh đó, chúng tôi thực hiện đề tài “Phân tích tăng thanh thải thận

ở bệnh nhân điều trị tại Khoa Hồi sức tích cực – Bệnh viện Bạch Mai” với các

mục tiêu sau:

• 1 Đánh giá khả năng ước tính MLCT ở bệnh nhân điều trị tại Khoa Hồi sức

tích cực của một số công thức ước tính MLCT

• 2 Phân tích tình trạng tăng thanh thải thận ở bệnh nhân điều trị tại Khoa Hồi sức tích cực

3

Chương 1: TỔNG QUAN 1.1 Một số thay đổi về sinh lý bệnh ở bệnh nhân hồi sức ảnh hưởng đến dược động học của thuốc

Bệnh nhân hồi sức thường là bệnh nhân nặng với tình trạng bệnh được đặc trưng bởi sự rối loạn cân bằng nội môi, thay đổi chức năng cơ quan đích, tình trạng bệnh lý mắc kèm phức tạp cũng như bất thường về nhân trắc học và cần được can thiệp y khoa tích cực [82] Những bệnh nhân này thường phải sử dụng các thiết bị xâm lấn trong chẩn đoán và điều trị; dễ gặp phải tình trạng suy giảm miễn dịch và các biến chứng do tiến triển bệnh lý nền như đa chấn thương, bệnh máu ác tính, suy thận cấp [74],[82] Đây cũng là nguyên nhân góp phần khiến nhiễm khuẩn trở thành một tình trạng thường gặp ở bệnh nhân nặng Do ảnh hưởng của đáp ứng viêm hệ thống, tình trạng nhiễm khuẩn ở những bệnh nhân này còn có xu hướng diễn biến phức tạp với tỷ

lệ nhiễm khuẩn huyết lên đến 30% [26] Tất cả những đặc điểm trên, điển hình là nhiễm khuẩn (nhiễm khuẩn huyết) ảnh hưởng đến dược động học của thuốc thông qua thay đổi một hoặc cả hai thông số dược động học chính là thể tích phân bố (Vd) và thanh thải (CL)

1.1.1 Thay đổi về phân bố thuốc

Ảnh hưởng của tình trạng thoát dịch

Hiện tượng thoát dịch ở bệnh nhân hồi sức xảy ra khi có nhiễm khuẩn hoặc nhiễm nấm, nội độc tố từ vi khuẩn hoặc nấm có thể kích thích sản xuất các chất trung gian nội sinh, gây co hoặc giãn mạch, kèm theo khiếm khuyết trong phân bố dòng máu, tổn thương nội mô và tăng tính thấm mao mạch Sự rò rỉ mao mạch dẫn tới thoát dịch từ lòng mạch vào mô kẽ, làm tăng Vd và từ đó làm giảm nồng độ thuốc trong máu của các kháng sinh thân nước [60]

Ảnh hưởng của sự thay đổi tưới máu mô, tính thấm mô đến phân bố thuốc vào đích tác dụng

Mô là đích tác dụng của hầu hết nhiễm khuẩn Vì vậy, sự thay đổi tưới máu và

tính thấm mô được biểu hiện rõ rệt ở bệnh nhân nhiễm khuẩn và ảnh hưởng đến Vd

kháng sinh Ở bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng và sốc nhiễm khuẩn, sự giảm tính thấm vào mô có thể do rò rỉ mao mạch, phù mô và suy vi mạch Trong sốc nhiễm khuẩn, sự giảm tưới máu vi mạch làm giảm sự phân bố thuốc đến vị trí nhiễm khuẩn

4

Kết quả từ một số nghiên cứu cho thấy nồng độ kháng sinh ở mô của bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn thấp hơn 5-10 lần so với ở người tình nguyện khỏe mạnh [84]

Ảnh hưởng của khả năng liên kết với protein và tình trạng hạ albumin máu

Albumin là một protein chủ yếu trong huyết tương và thường có nồng độ thấp ở những bệnh nhân nặng Tình trạng hạ albumin máu thường gặp ở bệnh lý nhiễm khuẩn huyết chủ yếu là do tăng tính thấm mao mạch và thoát dịch ra ngoài lòng mạch, cũng như giảm tổng hợp albumin tại gan Với các thuốc liên kết mạnh với albumin huyết tương, nồng độ albumin huyết tương thấp làm tăng tỷ lệ thuốc ở dạng tự do dẫn đến tăng tỷ lệ thuốc phân bố vào mô Tuy nhiên, hiện tượng thoát dịch cũng góp phần làm giảm nồng độ thuốc ở dạng tự do cùng với quá trình thanh thải thuốc nên nồng độ thuốc phân bố tại mô vẫn ở mức thấp Tác động này đặc biệt quan trọng đối với các kháng sinh có tỷ lệ gắn protein huyết tương cao như ceftriaxon, ertapenem, teicoplanin

và flucloxacilin [84]

1.1.2 Thay đổi về thải trừ thuốc qua thận

Oxy hóa máu bằng màng ngoài cơ thể (ECMO)

Bệnh nhân điều trị hỗ trợ ECMO cần được chăm sóc tại đơn vị HSTC của bệnh viện ECMO ảnh hưởng đến dược động học do làm tăng Vd cũng như khả năng liên kết của thuốc trong tuần hoàn ECMO [84] Hầu hết các nghiên cứu về dược động học của các thuốc kháng sinh ở bệnh nhân ECMO mới chỉ tiến hành trên đối tượng bệnh nhi và động vật Mặc dù có nhiều khác biệt nhưng các nghiên cứu đều cho thấy bệnh nhân ECMO có Vd cao hơn và độ thanh thải thấp hơn bệnh nhân không ECMO Tuy nhiên, một số nghiên cứu dược động học nhỏ trên đối tượng bệnh nhân người lớn không cho thấy có sự khác biệt đáng kể về dược động học của vancomycin, piperacilin/tazobactam và meropenem [27],[28]

Suy giảm chức năng của cơ quan đích

Tình trạng bệnh nhân nặng có thể làm giảm khả năng co bóp của cơ tim, dẫn đến giảm tưới máu cơ quan và suy tuần hoàn vi mạch Tình trạng này sau đó có thể tiến triển thành suy đa tạng, bao gồm suy giảm chức năng thận và/hoặc gan, dẫn đến giảm thanh thải thuốc, kéo dài thời gian bán thải và tăng độc tính của thuốc do tăng nồng độ thuốc trong huyết tương và/hoặc tích lũy chất chuyển hóa Tuy nhiên, trên bệnh nhân tổn thương thận cấp, một số thuốc có thể thải trừ qua cơ quan khác khi cơ quan thải trừ chính bị suy giảm chức năng, nhờ đó, nồng độ thuốc trong huyết tương

5

không thay đổi nhiều Ví dụ trường hợp tăng thải trừ ciprofloxacin qua ruột non trên

bệnh nhân suy thận, tổng thanh thải thuốc chỉ giảm nhẹ Các nghiên cứu cũng đã ghi

nhận hiện tượng tăng thanh thải qua mật của ticarcilin và piperacilin ở bệnh nhân suy thận [60]

Tổn thương thận cấp và liệu pháp thay thế thận liên tục

Việc áp dụng các biện pháp thay thế thận không liên tục hoặc liên tục (CRRT) gây tác động đáng kể đến thải trừ thuốc Trong trường hợp này, các yếu tố như trọng lượng phân tử thuốc, mức độ gắn với protein huyết tương và tính thân nước, phương thức điều trị thay thế thận, độ xốp màng lọc, tốc độ dòng máu và tốc độ dòng ra sẽ ảnh hưởng đến thải trừ thuốc Sự thay đổi các đặc điểm lâm sàng, thời gian của CRRT, tuổi thọ màng lọc và thay đổi về tuần hoàn đều ảnh hưởng đến tính chính xác của mô hình PK/PD Trong khi đó, việc sử dụng các thuốc, trong đó có kháng sinh thường mang tính kinh nghiệm, tạo ra sự khác biệt đáng kể về nồng độ thuốc trên bệnh nhân

và thường không tối ưu cho điều trị Ảnh hưởng của tình trạng này đến hiệu quả lâm sàng còn chưa rõ, mặc dù tổn thương thận cấp thường làm phức tạp thêm tình trạng nhiễm khuẩn huyết và là một yếu tố nguy cơ làm giảm hiệu quả lâm sàng [82]

Tăng cung lượng tim & tăng thanh thải thận

Trong giai đoạn đầu của nhiễm khuẩn huyết, cung lượng tim tăng cao do hiện tượng tăng động làm tăng lưu lượng máu qua thận và tăng thanh thải của thuốc thải trừ qua thận Việc bù dịch cũng như sử dụng thuốc làm tăng co cơ tim trong các bệnh lý nghiêm trọng như nhiễm khuẩn huyết nặng và sốc nhiễm khuẩn cũng có thể dẫn đến tăng cung lượng tim sớm và tăng MLCT Hậu quả là nồng độ trong huyết tương của các thuốc chủ yếu thải trừ qua thận giảm Bên cạnh đó, tình trạng hạ albumin máu cũng góp phần làm tăng thải trừ của một số thuốc qua thận do tăng tỷ lệ thuốc ở dạng

tự do trong huyết tương [84]

1.2 Tăng thanh thải thận ở bệnh nhân hồi sức

1.2.1 Khái niệm tăng thanh thải thận (ARC)

Tăng thanh thải thận (ARC – Augmented renal clearance) là hiện tượng tăng thải trừ các chất hòa tan khỏi tuần hoàn chung qua thận [81] Định nghĩa chính xác hiện tượng này khá phức tạp và phụ thuộc vào giá trị chức năng thận được coi là bình thường đối với một bệnh nhân hoặc nhóm bệnh nhân cụ thể Công cụ được sử dụng phổ biến nhất để đánh giá chức năng thận là mức lọc cầu thận (MLCT) với giá trị bình

6

thường vào khoảng <130 ml/ph/1,73m2 với nam và <120 ml/ph/1,73m2 với nữ, trẻ tuổi [71] Sunder-Plassmann và Horl đề xuất một hệ thống phân loại tăng lọc cầu thận (glomerular hyperfiltration) với định nghĩa tăng lọc cầu thận khi MLCT ≥120 ml/ph/1,73m2 (riêng ở người trưởng thành trẻ tuổi là >149 ml/ph/1,73m2) [72] Tuy nhiên, hệ thống phân loại này không phân biệt giới tính và cần nghiên cứu thêm trên bệnh nhân nặng Ngoài ra, khái niệm tăng lọc cầu thận thường được mô tả ở bệnh nhân mắc bệnh thận mạn và có thể không tương đồng với hiện tượng ARC ở bệnh nhân nặng Tổng quan về ARC của Udy và cộng sự cũng đề xuất ngưỡng xác định ARC cao hơn 10% so với cận trên của giá trị MLCT bình thường, với MLCT >160 ml/ph/1,73m2 ở nam và MLCT >150 ml/ph/1,73m2 ở nữ [81] Tuy nhiên, trong một số

nghiên cứu gần đây, mức giá trị ghi nhận ARC đã giảm xuống và ARC được xác định

khi thanh thải creatinin CLcr ≥130 ml/phút/1,73m2 [63],[75] Giá trị CLcr ≥130 ml/ph/1,73m2 cũng được xác định có liên quan đến tình trạng không đạt nồng độ điều trị và hiệu quả điều trị kém ở bệnh nhân sử dụng kháng sinh liều thông thường [68],[80],[85]

1.2.2 Cơ chế gây ARC

Mặc dù rất khó xác định chính xác nguyên nhân gây ARC nhưng hội chứng đáp ứng viêm hệ thống (SIRS) được xem là yếu tố liên quan mật thiết đến sự xuất hiện ARC ở bệnh nhân SIRS là một phần của đáp ứng miễn dịch gây ra nhiều rối loạn về sinh lý ở bệnh nhân nặng Nguyên nhân gây SIRS có thể là tình trạng nhiễm khuẩn nặng, chấn thương, bỏng, viêm tụy, phẫu thuật lớn, các bệnh lý tự miễn, thiếu máu cục

bộ [67],[81]

Các chất trung gian gây viêm có thể làm tăng đáng kể cung lượng tim và giảm sức cản thành mạch, do đó làm tăng MLCT ở những bệnh nhân có chức năng thận được bảo tồn Ngoài ra, MLCT cũng tăng cùng với tình trạng tăng cung lượng tim ở bệnh nhân nặng sau phẫu thuật [81]

Bên cạnh những thay đổi sinh lý bệnh, khả năng thải trừ của thận có thể chịu ảnh hưởng của các biện pháp duy trì chức năng tim mạch ở bệnh nhân nặng bao gồm bồi phụ thể tích tuần hoàn và sử dụng thuốc giãn mạch Tuy nhiên ảnh hưởng của 2 yếu tố này trên người bệnh vẫn là vấn đề cần được nghiên cứu thêm Các dữ liệu lâm sàng gần đây cho thấy tác động của noradrenalin làm tăng cung lượng tim, lưu lượng máu tới thận và CLcr, đặc biệt trong trường hợp có giãn mạch rõ rệt [81] Dựa trên dữ

Tần suất & diễn biến của ARC trên bệnh nhân HSTC

Theo một số nghiên cứu, ARC được ghi nhận ở khoảng 30-65% bệnh nhân được điều trị tại khoa HSTC có nồng độ creatinin ở mức bình thường Ở một số bệnh nhân đặc biệt như bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết, chấn thương sọ não, xuất huyết dưới nhện, nhiễm khuẩn hệ thần kinh trung ương, tần suất gặp ARC lên đến khoảng 50-85% [35]

Diễn biến của ARC ở bệnh nhân nặng vẫn chưa được làm rõ và có thể khác nhau do khác biệt về sinh lý bệnh và các can thiệp lâm sàng trên bệnh nhân [81] Nghiên cứu của Fuster-Lluch và cộng sự ghi nhận khoảng 18% bệnh nhân hồi sức gặp

ARC với định nghĩa CLcr >120 ml/min/m2 vào ngày đầu nghiên cứu Tỷ lệ này tiếp tục tăng lên trong những ngày tiếp theo và đạt giá trị cao nhất (30%) vào ngày thứ 5 [33] Nghiên cứu của Udy và cộng sự theo dõi bệnh nhân điều trị tại khoa HSTC trong

7 ngày kể từ nhập khoa ghi nhận 65,1% (183/281) bệnh nhân có ít nhất 1 lần gặp ARC Trong đó, tần suất gặp ARC của bệnh nhân đạt giá trị cao nhất (54,5%) vào ngày thứ 5 Đáng chú ý là, nghiên cứu còn cho thấy sự xuất hiện ARC vào ngày đầu có khả năng dự đoán ARC từ ngày 2 đến ngày 7 (p = 0,019) [75] Nghiên cứu của Brown

và cộng sự theo dõi tần suất bệnh nhân gặp ARC lại ghi nhận CLcr ở bệnh nhân đạt đỉnh vào ngày thứ 4 và trở lại bình thường vào ngày thứ 7 [16] Như vậy, từ kết quả

8

của các nghiên cứu đã thực hiện, tần suất bệnh nhân gặp ARC có xu hướng đạt giá trị cao nhất vào ngày thứ 4 hoặc 5 sau khi nhập khoa và trở lại bình thường sau khoảng ngày thứ 7

Các yếu tố nguy cơ ảnh hưởng đến khả năng xuất hiện ARC

Theo tổng quan của Hobbs và cộng sự, các yếu tố ảnh hưởng đến nguy cơ gặp ARC đã được phát hiện bao gồm tuổi trẻ (trung vị 43 tuổi so với 61 tuổi, p = 0,023), giới tính nam (75,6% so với 46,7%, p = 0,014), huyết áp tâm trương cao (trung bình

71 mmHg so với 65 mmHg, p = 0,014), điểm APACHE II khi vào khoa HSTC thấp (trung bình 9,1 điểm so với 15,5 điểm, p = 0,001) hoặc điểm SOFA khi vào khoa HSTC ≤4 điểm so với >4 điểm, (p = 0,013), ít bệnh mắc kèm (4 so với 7) Hobbs và cộng sự cũng đã đề cập đến một số quần thể bệnh nhân có tần suất gặp ARC cao, bao gồm bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết, chấn thương lớn, chấn thương sọ não, nhiễm khuẩn hệ thần kinh trung ương, bệnh nhân viêm phổi thở máy, bỏng, phẫu thuật lớn, bệnh máu ác tính ARC có mối tương quan chặt chẽ với bệnh nhân chấn thương và nhiễm khuẩn huyết giai đoạn đầu với tỷ suất mới mắc được ghi nhận lần lượt là 85,7%

và 50-85% Ở một nghiên cứu khác trên bệnh nhân chấn thương sọ não có nồng độ creatinin huyết thanh bình thường, kết quả ghi nhận cũng tương tự với tỷ suất mới mắc khoảng 85% (17/20) Nghiên cứu cũng cho thấy ARC có liên quan đến việc sử dụng noradrenalin (p = 0,01), lượng muối nạp (p <0,0001), huyết áp động mạch trung bình (p = 0,0002) và áp lực tĩnh mạch trung tâm (p = 0,02) Ngoài ra, một nghiên cứu còn cho thấy 100% bệnh nhân xuất huyết dưới nhện không chấn thương được ghi nhận có ARC (20/20) [35]

Nghiên cứu của Udy và cộng sự cho thấy bệnh nhân không gặp ARC có điểm mSOFA cao hơn (p=0,007), sử dụng thuốc vận mạch/tăng co cơ nhiều hơn (p=0,015)

và có lượng nước tiểu 24 giờ thấp hơn (p=0,004) so với bệnh nhân có ARC Nghiên cứu cũng cho thấy lợi tiểu furosemid được sử dụng nhiều hơn ở những bệnh nhân không có ARC [83]

Nghiên cứu của Albanese và cộng sự theo dõi ARC ở bệnh nhân chấn thương

sọ não sử dụng noradrenalin ghi nhận ARC xuất hiện trước khi dùng thuốc vận mạch

và duy trì suốt 24 giờ nghiên cứu [5] Kết quả tương tự được ghi nhận trong nghiên cứu của Bemalek và cộng sự về tác dụng của dopamin trong điều trị tăng áp lực nội sọ sau chấn thương [13]

9

Ngoài ra, một số yếu tố khác cũng được cho là ảnh hưởng đến ARC như nồng

độ creatinin huyết thanh thấp (0,7 mg/dL so với 0,8 mg/dL, p = 0,001), vóc dáng cơ thể: cân nặng (60,7 kg so với 53,2 kg, p <0,05), chiều cao (1,64 m so với 1,59 m, p

<0,05), BMI (23,6 kg/m2 so với 22,1 kg/m2, p <0.05) và BSA lớn (1,67 m2 so với 1,55

m2, p <0,05), mắc đái tháo đường (11,6% so với 25% , p <0,05), nồng độ albumin huyết thanh cao (4,2 g/dL so với 3,8 g/dL, p <0,05), bệnh nhân hậu phẫu không mắc nhiễm khuẩn huyết (9,3% so với 30,9%, p <0,05) [12],[38]

Qua phân tích đa biến hồi quy logistic, một số nghiên cứu đã xác định các yếu

tố nguy cơ độc lập (có ý nghĩa thống kê) ảnh hưởng đến khả năng xuất hiện ARC Kết quả phân tích được tổng hợp tại Bảng 1.1

Bảng 1.1 Các yếu tố nguy cơ độc lập ảnh hưởng đến khả năng xuất hiện ARC Yếu tố OR (khoảng tin cậy 95%) p Tài liệu tham khảo

1.2.4 Ảnh hưởng của ARC trong điều trị

Hậu quả của ARC

Mặc dù đã có những cải tiến trong điều trị song tỷ lệ tử vong ở bệnh nhân điều

trị tại khoa HSTC vẫn còn cao Một trong những nguyên nhân gây tử vong hàng đầu ở

bệnh nhân HSTC là tình trạng nhiễm khuẩn mà điển hình là nhiễm khuẩn huyết [4] Chính vì vậy, việc sử dụng kháng sinh với mức liều được hiệu chỉnh phù hợp với chức năng thận trong dự phòng, điều trị nhiễm khuẩn có vai trò quan trọng trong cải thiện hiệu quả điều trị trên bệnh nhân HSTC và là vấn đề đang được quan tâm Theo ghi

10

nhận từ các nghiên cứu, một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân hồi sức có ARC dẫn đến tăng thanh thải các thuốc thải trừ chủ yếu qua thận Hậu quả là giảm nồng độ thuốc trong huyết thanh, tăng nguy cơ không đạt nồng độ điều trị, nguy cơ không đạt đích dược động động học và thất bại điều trị Nhóm thuốc quan trọng chịu ảnh hưởng của hiện tượng ARC là các kháng sinh, đặc biệt là kháng sinh nhóm β-lactam và vancomycin

CLcr có mối tương quan nghịch với nồng độ đáy của β-lactam và ARC, được ghi nhận là một yếu tố làm giảm nồng độ kháng sinh trong máu dưới ngưỡng điều trị hoặc không đạt đích PK/PD [19],[24] Nghiên cứu của Udy và cộng sự cho thấy tăng thanh thải có liên hệ với việc giảm nồng độ đáy của piperacilin trong huyết tương (p

<0,01) và là nguyên nhân dẫn đến không đạt đích dược động học của thuốc trên bệnh nhân [78] Nghiên cứu của Claus và cộng sự trên bệnh nhân HSTC sử dụng β-lactam cho thấy nhóm bệnh nhân ARC có khả năng gặp thất bại điều trị cao hơn (27,3% so với 12,9%, p = 0,04) và cần thời gian điều trị tại khoa HSTC dài hơn (5,1 ngày so với 3,9 ngày, p = 0,03) so với nhóm bệnh nhân không có ARC [20] Tương tự, nghiên cứu của Falcone và cộng sự cho thấy các bệnh nhân ARC cũng được xác đinh có tỷ lệ tử vong khi nằm viện cao hơn (30,7% so với 10,8%, p <0,001) [30] Tuy nhiên, nghiên cứu của Huttner và cộng sự lại không cho thấy bất cứ mối liên hệ nào giữa ARC với thất bại điều trị của phác đồ kháng sinh [36] Gần đây nhất, một nghiên cứu thuần tập trên bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng được điều trị bằng β-lactam cũng cho thấy không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về số ngày điều trị tại khoa HSTC và tỷ lệ

tử vong trong vòng 90 ngày giữa những bệnh nhân có ARC và không có ARC [77]

Đối với vancomycin, nhiều nghiên cứu đã ghi nhận AUC0-24 của thuốc này có thể giảm rõ rệt ở bệnh nhân ARC Nghiên cứu của Minkute và cộng sự cho thấy bệnh nhân ARC có nguy cơ thiếu liều điều trị cao gấp 2 lần bệnh nhân không có ARC Không chỉ có vậy, ngưỡng CLcrCG ≥150 ml/ph/1,73m2

còn làm giảm rõ rệt nồng độ

đáy của vancomycin ở trạng thái ổn định [45] Trong một nghiên cứu khác, việc theo dõi liên tục nồng độ vancomycin trong máu cho thấy một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân ở nhóm có ARC không đạt nồng độ điều trị (lần lượt là 66% và 80% ở lần định lượng thứ 2 và 3) [69] Tương tự, kết quả từ các nghiên cứu khác cũng cho thấy ARC là một tiêu chí có ý nghĩa trong dự đoán khả năng không đạt nồng độ điều trị ở bệnh nhân sử dụng vancomycin [10],[49]

Tối ưu hóa chế độ liều kháng sinh ở bệnh nhân ARC

11

Hiệu chỉnh liều cho bệnh nhân có nguy cơ ARC cao cần được đánh giá cẩn thận trên cơ sở cân nhắc lợi ích - nguy cơ đối với từng bệnh nhân Do phần lớn bệnh nhân

hồi sức có sử dụng kháng sinh để điều trị hoặc dự phòng nhiễm khuẩn nên việc tối ưu

hóa chế độ liều ở bệnh nhân ARC tập trung vào tối ưu hóa chế độ liều kháng sinh, điển

hình là kháng sinh nhóm β-lactam và vancomycin

Do β-lactam là nhóm kháng sinh phụ thuộc thời gian có thời gian bán thải ngắn

nên khi sử dụng trên đối tượng bệnh nhân nặng, việc hiệu chỉnh liều leo thang có khả năng thất bại trong việc đạt đích fT>MIC tối ưu Tăng số lần truyền ngắt quãng có thể làm tăng nồng độ đáy kháng sinh (hoặc đạt đích 100% fT>MIC) nhưng lại gây bất tiện cho điều dưỡng khi phải thực hiện y lệnh thường xuyên Vì vậy, cần xem xét sử dụng phác đồ truyền kéo dài hoặc liên tục [7],[34],[58] Hiệu quả lâm sàng của đường dùng

này đã được ghi nhận trên đối tượng bệnh nhân nặng, đặc biệt là bệnh nhân viêm phổi

thở máy [58] Trong trường hợp bệnh nhân nặng với chức năng thận thay đổi, việc sử dụng phác đồ truyền liên tục kéo dài cố định có thể vẫn không đảm bảo đạt đích PK/PD mục tiêu [61], cần tăng tổng liều kháng sinh để làm tăng phơi nhiễm và đảm bảo tối ưu hóa hiệu quả điều trị thông qua theo dõi điều trị (therapeutic drug monitoring – TDM)

Để đảm bảo đạt đích dược động học của vancomycin (nồng độ đáy nằm trong khoảng 15-20 mg/L) ở bệnh nhân ARC, việc tăng khoảng đưa liều hoặc truyền liên tục

là cách tiếp cận phù hợp Tuy kết quả từ một nghiên cứu tiến cứu đa trung tâm lớn về việc truyền liên tục không cho thấy khác biệt có ý nghĩa thống kê về vi sinh hay kết quả điều trị song nghiên cứu của Rello và cộng sự lại chỉ ra được lợi ích lâm sàng của truyền liên tục ở bệnh nhân nặng mắc viêm phổi thở máy [87] Do ảnh hưởng của ARC lên thải trừ vancomycin ở bệnh nhân nặng, cần có thêm nghiên cứu nhằm đảm bảo tối ưu hóa liều vancomycin ở đối tượng bệnh nhân này [81]

Do sự khác biệt cũng như tính chất khó dự đoán trong biến đổi PK/PD ở mỗi bệnh nhân và giữa các bệnh nhân, việc theo dõi điều trị kháng sinh nhằm giám sát độc tính và tối ưu hóa hiệu quả điều trị là vô cùng quan trọng Đối với kháng sinh nhóm β-lactam, việc theo dõi điều trị bao gồm định lượng nồng độ kháng sinh trong huyết tương và đối chiếu với toán đồ liều thích hợp Trên cơ sở đó, liều kháng sinh sẽ được hiệu chỉnh bằng cách tăng tần suất đưa liều hoặc thay đổi cách dùng (truyền liên tục hoặc kéo dài) [57],[86] Tuy nhiên, do toán đồ sử dụng để hiệu chỉnh liều dựa trên cơ

12

sở yếu tố kinh nghiệm nên ngay cả sau khi hiệu chỉnh liều, vẫn có những trường hợp bệnh nhân không đạt nồng độ điều trị [25],[66] Việc lấy mẫu được tiến hành khi nồng

độ kháng sinh đạt trạng thái ổn định cũng tạo ra một khoảng thời gian trễ đáng kể (24 -

48 giờ) trước khi hiệu chỉnh liều [67] Trong khi đó, ARC chỉ xuất hiện trong thời kỳ đầu lâm sàng nên cách tiếp cận tốt nhất để đảm bảo hiệu chỉnh liều kịp thời và chính xác là sử dụng dự đoán Bayesian [76] Phương pháp này cho phép xác định nồng độ TDM và dự đoán liều cần dùng dựa trên các thông số dược động học và chỉ số lâm sàng của từng bệnh nhân trên phần mềm máy tính Mặc dù chưa được xác nhận có hiệu lực trong TDM nhưng dự đoán Bayesian đã được chứng minh tính khả thi trong nghiên cứu trên piperacilin của Felton và cộng sự [31]

Việc theo dõi điều trị với vancomycin được thực hiện bằng cách theo dõi nồng

độ đáy ở trạng thái ổn định (sau khoảng 4 liều) với mục tiêu nồng độ vancomycin trong khoảng 15-20 mg/L và đảm bảo tỷ số AUC/MIC đạt giá trị tối ưu (AUC/MIC

>400) [44],[65] Tuy nhiên, Neely và cộng sự đã chỉ ra rằng việc tiếp cận theo hướng này sẽ gặp khó khăn khi nồng độ kháng sinh phơi nhiễm không được đánh giá thường xuyên [47] Vì vậy, để đảm bảo dự đoán chính xác liều kháng sinh cần thiết với mỗi bệnh nhân cụ thể, dự đoán Bayesian cũng là công cụ phù hợp giúp hiệu chỉnh liều sớm

do có thể định lượng nồng độ kháng sinh ngay trong khoảng đưa liều đầu tiên thay vì phải chờ đến khi nồng độ kháng sinh trong máu đạt trạng thái ổn định [47],[50]

1.2.5 Xác định và tầm soát ARC trên bệnh nhân HSTC

Các phương pháp đánh giá MLCT

―Chuẩn vàng‖ để đánh giá chức năng thải trừ của thận là xác định MLCT sử dụng các chất ngoại sinh như inulin, iohexol, I-iothalamat, acid diethylen triamin pentaacetic, Cr-EDTA Tuy nhiên, việc sử dụng các marker ngoại sinh này khá tốn kém và phức tạp nên không phù hợp để áp dụng thường quy trong thực hành lâm sàng

Ngoài ra, đo độ thanh thải creatinin thông qua nồng độ creatinin niệu trong khoảng thời gian xác định cũng là phương pháp ước tính khá chính xác MLCT cúa bệnh nhân, chỉ sau đo MLCT bằng các chất ngoại sinh [55] Nhìn chung, việc xác định chức năng thận sử dụng thanh thải creatinin thông qua nồng độ creatinin niệu dễ thực hiện, ít tốn kém hơn và thích hợp cho bệnh nhân nặng [9] Song, phương pháp này có một hạn chế là cần tiến hành trong điều kiện ổn định trong khi bệnh nhân điều trị tại khoa HSTC có huyết động thận dao động nhanh, tình trạng thể tích dịch thay đổi liên

13

tục (không đáp ứng điều kiện ổn định) [15],[73] Thời gian lấy mẫu nước tiểu có thể kéo dài 8, 12, 24 giờ song chưa xác định được khoảng thời gian lấy mẫu tối ưu [11] Việc lấy mẫu nước tiểu trong khoảng thời gian ngắn (2 giờ) có thể có độ đúng tương

tự nhưng khung thời gian thu nước tiểu phải được lựa chọn tùy theo sự thay đổi thải trừ trong ngày [68] Việc lấy nước tiểu trong khoảng thời gian ngắn có thể giảm sai số lấy mẫu, có thể hoàn thành hàng ngày và sử dụng trên đối tượng bệnh nhân có chức năng cơ quan thay đổi liên tục [11],[33] Tuy nhiên, nghiên cứu của Cherry và cộng sự

so sánh mức tương quan giữa CLcr2h, CLcr6h, CLcr8h, CLcr16h, CLcrCG với CLcr24h ghi nhận hệ số tương quan lần lượt là 0,597, 0,760, 0,815, 0,958, 0,670 và khuyến cáo nên lấy mẫu nước tiểu ít nhất 8h để xác định CLcr niệu [18]

Hiện nay, phương pháp đánh giá chức năng thận thông dụng nhất là sử dụng các công thức ước tính MLCT dựa trên nồng độ creatinin huyết thanh như Cockcroft-Gault, MDRD, CKD-EPI, Jelliffe’s & Jelliffe’s multistep Mặc dù bệnh nhân nặng là đối tượng có nhiều đặc điểm khác biệt và các công thức ước tính MLCT trên chưa được chứng minh tính phù hợp với đối tượng này nhưng chúng vẫn thường được áp dụng trong môi trường HSTC [9] Nghiên cứu của Steinke và cộng sự so sánh CLcrCG, CLcrCKD-EPI, CLcrHoek với CLcr đo được cho thấy cả 3 công thức này đều có độ lệch ở mức chấp nhận được nhưng phản ánh thiếu chính xác chức năng thận thực tế Cả 3 công thức Cockcroft-Gault, CKD-EPI và Hoek đều có độ đặc hiệu cao (lần lượt là 81%, 96%, 96%) nhưng độ nhạy thấp (lần lượt là 69%, 25%, 38%) khi xác định ARC Các tác giả cũng khuyến cáo phát hiện và đánh giá ARC nên dựa vào việc

đo CLcr thông qua nồng độ creatinin niệu [70]. Nghiên cứu của Baptista và cộng sự cũng cho thấy các công thức Cockcroft-Gault, MDRD và CKD-EPI cho kết quả thiếu chính xác trên bệnh nhân nặng có nồng độ creatinin huyết thanh bình thường [9] Như vậy, đến nay, đo CLcr thông qua nồng độ creatinin niệu vẫn là phương pháp chính xác nhất để xác định ARC ở bệnh nhân hồi sức

Tầm soát ARC trên bệnh nhân HSTC

ARC là một hiện tượng được ghi nhận trên một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân điều trị tại khoa HSTC có nồng độ creatinin huyết thanh ở mức bình thường và có những tác động rõ rệt đến nồng độ và các chỉ số PK/PD của kháng sinh, do đó, cần một công cụ

để tầm soát ARC trên đối tượng bệnh nhân này Nghiên cứu của Udy và cộng sự đã xây dựng bảng điểm ARC dựa trên các yếu tố nguy cơ được xác định để dự đoán

14

những bệnh nhân có nguy cơ gặp ARC cao, bao gồm tuổi nhỏ hơn 50 (6 điểm), nhập viện sau chấn thương (3 điểm), điểm mSOFA không quá 4 (1 điểm) Bệnh nhân có điểm ARC ≥7 được cho là có nguy cơ cao gặp ARC (p < 0.001) [83] Nghiên cứu của Akers và cộng sự cho thấy điểm ARC ≥7 có ý nghĩa trong việc dự đoán ARC, tăng Vd

và giảm AUC của piperacilin Bên cạnh đó, nghiên cứu còn cho thấy bảng điểm ARC

có khả năng dự đoán rất tốt nồng độ kháng sinh duới ngưỡng (với đích mục tiêu 50% fT>MIC, MIC = 16 µg/ml) [4]

Bảng điểm ARC (ARC scoring system) được xây dựng bởi Udy và cộng sự là một công cụ hữu ích giúp tầm soát ARC ở quần thể bệnh nhân điều trị tại khoa HSTC không đồng nhất Tuy nhiên, trên đối tượng bệnh nhân chấn thương, việc sử dụng bảng tính điểm ARC chỉ dựa vào tuổi và điểm mSOFA mà không cân nhắc đến các yếu tố nguy cơ khác như: chấn thương sọ não, sử dụng thuốc vận mạch, ít bệnh mắc kèm là chưa thực sự phù hợp Vì vậy, Barletta và cộng sự (2016) đã tiến hành nghiên cứu xác định các yếu tố nguy cơ gây ARC ở bệnh nhân chấn thương và phát triển hệ thống tính điểm ARCTIC ở quần thể bệnh nhân này Chi tiết bảng điểm ARCTIC được trình bày trong Bảng 1.2 [12] So với hệ thống tính điểm ARC của Udy và cộng sự, khi

áp dụng trên đối tượng bệnh nhân chấn thương, bảng điểm ARCTIC có độ đúng cao hơn (79% so với 65%), với khả năng phát hiện ARC tại điểm cắt ARCTIC ≥6 tương đối tốt (84,3%) và độ đặc hiệu của phát hiện ở mức trung bình (68,2%) [12]

Bảng 1.2 Bảng điểm ARC cho bệnh nhân chấn thương (ARCTIC Score)

Tiêu chuẩn lựa chọn:

 Bệnh nhân có thời gian điều trị tại khoa HSTC > 24 giờ

 Bệnh nhân có nồng độ creatinin huyết thanh khi nhập khoa < 120 µmol/l Tiêu chuẩn loại trừ:

 Bệnh nhân không đặt sonde tiểu

 Bệnh nhân < 18 tuổi

 Bệnh nhân có điều trị thay thế thận tại thời điểm bắt đầu nghiên cứu

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu tiến cứu, mô tả Bắt đầu từ 16/10/2017, tất cả các bệnh nhân nhập khoa HSTC đều được sàng lọc theo tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ để đưa vào nghiên cứu cho đến khi đủ số lượng bệnh nhân Quy trình lựa chọn và theo dõi bệnh nhân được mô tả tại Hình 2.1

Hình 2.1 Quy trình lựa chọn và theo dõi bệnh nhân

16

2.2.2 Quy trình thu thập số liệu

Thu thập thông tin bệnh nhân trong quá trình điều trị:

Dữ liệu từ bệnh án, bệnh nhân và bảng theo dõi bệnh nhân của điều dưỡng được thu thập hàng ngày trong 5 ngày liên tiếp theo Phiếu thu thập thông tin bệnh nhân (Phụ lục 1) Việc thu thập dữ liệu được bắt đầu trong vòng 48 giờ kể từ khi bệnh nhân nhập viện và kết thúc khi bệnh nhân gặp một trong các tình trạng sau:

Trình tự thu thập thông tin:

- Ngày 1: Bệnh nhân nhập viện, thu thập thông tin bệnh nhân, bao gồm:

o Mã bệnh án, họ tên, tuổi, giới tính, chiều cao, cân nặng, tiền sử bệnh

o Chẩn đoán khi nhập viện

o Bệnh mắc kèm, thuốc đang dùng

o Xét nghiệm ngày đầu nhập khoa

- Từ ngày 2 đến ngày 6: Lấy mẫu xét nghiệm và theo dõi tình trạng bệnh nhân bao gồm:

o Thu thập nước tiểu trong khoảng thời gian từ 6 giờ đến 14 giờ hàng ngày thông qua sonde tiểu để xác định thể tích nước tiểu 8 giờ và định lượng nồng độ creatinin niệu

o Lấy mẫu huyết thanh hàng ngày để xác định nồng độ creatinin huyết thanh

o Ghi nhận diễn biến lâm sàng trong quá trình điều trị, tình trạng thở máy, các thuốc đang được sử dụng và kết quả xét nghiệm

× cân nặng (kg)0,425 Trong đó:

17

BSA: diện tích bề mặt cơ thể (m2);

Vu: thể tích nước tiểu (ml);

Ucr: nồng độ creatinin trong nước tiểu (µmol/L);

Scr: nồng độ creatinin huyết thanh (µmol/L)

- Dựa trên một số công thức ước tính MLCT từ Scr:

 Công thức Cockcroft-Gault, được hiệu chỉnh theo diện tích bề mặt cơ thể [9]: MLCT (ml/phút/1,73m2

Nếu bệnh nhân tăng creatin huyết thanh, thay Scr trung bình bằng Scr2

Scr ≤80: MLCT (ml/phút/1,73m2) = 141 x (Scr x 0,0113/0,9)-0,411 x 0,993tuổi Scr >80: MLCT (ml/phút/1,73m2) = 141 x (Scr x 0,0113/0,9)-1,209 x 0,993tuổi

Công cụ sàng lọc ARC trên lâm sàng

18

Bệnh nhân được đánh giá nguy cơ gặp ARC dựa trên bảng điểm ARC của Udy

và cộng sự Với điểm cắt là điểm ARC ≥7, những bệnh nhân có điểm ARC từ 7-10

được dự đoán là sẽ gặp ARC [83]

2.2.3 Chỉ tiêu nghiên cứu

 Mục tiêu 1: Đánh giá khả năng ƣớc tính MLCT ở bệnh nhân điều trị tại

Khoa HSTC của một số công thức ƣớc tính MLCT

+ Mô tả đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu:

• Tuổi, giới, cân nặng, chiều cao, BMI, BSA

• Đặc điểm bệnh nhân: Chấn thương, phẫu thuật

• Điểm APACHE II (đánh giá mức độ suy tạng tại thời điểm nhập viện), điểm SOFA (đánh giá diễn biến suy tạng), mSOFA (điểm SOFA sửa đổi)

• Tình trạng thở máy, sử dụng thuốc vận mạch, lợi tiểu, cân bằng dịch 24 giờ

• Nồng độ creatinin huyết thanh tại thời điểm nhập khoa

+ Đánh giá khả năng ƣớc tính MLCT của các công thức Cockcroft-Gault, Jelliffe’s & Jelliffe’s multistep, MDRD, CKD-EPI so với CLcr8h

• So sánh MLCT ước tính bằng các công thức Jeliffe’s & Jeliffe’s multistep, Cockcroft-Gault, MDRD, CKD-EPI so với CLcr8h ở bệnh nhân điều trị tại khoa HSTC trên các chỉ tiêu: hệ số tương quan, độ lệch, độ chính xác

• So sánh độ lệch của MLCT ước tính bằng công thức Jeliffe’s & Jeliffe’s multistep, Cockcroft-Gault, MDRD, CKD-EPI so với CLcr8h ở 3 khoảng: <90 ml/ph/1,73m2; 90-130 ml/ph/1,73m2; ≥130 ml/ph/1,73m2 Trong đó, độ lệch (bias) được tính bằng hiệu giữa MLCT ước tính bằng mỗi công thức với CLcr8h tại thời điểm tương ứng Với mỗi giá trị trung bình của độ lệch, độ chính xác (precision) được xác định bằng độ lệch chuẩn (SD) tương ứng Mức

19

độ tương quan giữa các công thức ước tính với CLcr8h được biểu thị bằng hệ số tương quan Spearman

 Mục tiêu 2: Phân tích tình trạng ARC ở bệnh nhân điều trị tại Khoa HSTC

+ Mô tả đặc điểm ARC ở bệnh nhân trong nghiên cứu:

• Tỷ lệ bệnh nhân gặp ARC (%) Trong đó, ARC được định nghĩa khi CLcr8h

≥130 ml/phút/1,73m2

• Tần suất bệnh nhân gặp ARC theo thời gian: Xác định tỷ lệ hiện mắc ARC trên nhóm bệnh nhân trong nghiên cứu trong 5 ngày theo dõi (từ ngày thứ 2 đến ngày thứ 6 sau khi bệnh nhân nhập khoa)

+ Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến nguy cơ xuất hiện ARC ở bệnh nhân trong nghiên cứu:

Việc xác định các yếu tố ảnh hưởng đến nguy cơ xuất hiện ARC được tiến hành

theo 2 bước:

Bước 1: Tiến hành hồi quy đơn biến xác định các yếu tố ảnh hưởng đến việc

xuất hiện ARC

Các yếu tố đưa vào phân tích được xác định dựa trên tổng quan tài liệu và dữ

liệu nghiên cứu thu thập được, bao gồm: Tuổi, giới tính, chiều cao, cân nặng, BMI, BSA, điểm APACHE II, điểm SOFA, điểm mSOFA, chỉ số albumin máu, tình trạng đái tháo đường, phẫu thuật, chấn thương, các thông số cung lượng tim (CO), chỉ số tim (CI), thể tích nhát bóp (SV), chỉ số thể tích nhát bóp (SVI), biến thiên thể tích nhát bóp (SVV), sức cản mạch hệ thống (SVR), chỉ số sức cản mạch hệ thống (SVRI), huyết áp tâm thu, huyết áp tâm trương, cân bằng dịch 24 giờ, tình trạng thở máy, sử dụng thuốc vận mạch (adrenalin, noradrenalin, dobutamin), lợi tiểu

Bước 2: Từ kết quả phân tích đơn biến, tiến hành lựa chọn các yếu tố dựa trên

chỉ số VIF để phát hiện tính đa cộng tuyến Sau đó, phân tích đa biến bằng mô hình hồi quy logistic để xác định các yếu tố nguy cơ ảnh hưởng đến khả năng xuất hiện ARC trên bệnh nhân

+ Đánh giá khả năng phát hiện ARC ở bệnh nhân trong nghiên cứu khi sử dụng bảng điểm ARC (ARC scoring system) [83]

Nghiên cứu tiến hành đánh giá khả năng phát hiện ARC khi sử dụng bảng điểm ARC được phát triển bởi Udy và cộng sự thông qua đường cong ROC và các giá trị độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị dự đoán dương tính (positive predictive value - PPV), giá trị

20

dự đoán âm tính (negative predictive value - NPV) tại các điểm cắt khác nhau của bảng điểm ARC Điểm cắt để dự đoán có ARC và không có ARC của bảng điểm được xác đinh thông qua chỉ số Youden (J) xác định theo công thức J = max ( Độ nhạy + Độ đặc hiệu – 1) [64] Trong đó:

- Độ nhạy là tỷ lệ số mẫu dự đoán có ARC thực sự có ARC (CLcr ≥ 130 ml/phút/1,73m2

) trên tổng số mẫu có ARC

- Độ đặc hiệu là tỷ lệ số mẫu dự đoán không có ARC thực sự không có ARC (CLcr <130 ml/phút/1,73m2) trên tổng số mẫu không có ARC

- Giá trị dự đoán dương tính là tỷ số số mẫu được dự đoán là có ARC thực sự có ARC (CLcr ≥ 130 ml/phút/1,73m2) trên tổng số mẫu được dự đoán là có ARC

- Giá trị dự đoán âm tính là tỷ số số mẫu được dự đoán là không có ARC thực sự không có ARC (CLcr <130 ml/phút/1,73m2) trên tổng số mẫu được dự đoán là không có ARC

2.3 Phương pháp xử lý số liệu

• Số liệu được xử lý bằng phần mềm Excel 2010 và SPSS 20.0

• Các biến liên tục được kiểm chuẩn bằng phép kiểm định Kolmogorov Smirnov

• Các biến liên tục có phân phối chuẩn được mô tả dưới dạng giá trị trung bình ±

độ lệch chuẩn (trung bình ± SD) Các biến liên tục có phân phối không chuẩn được mô tả dưới dạng trung vị (tứ phân vị) Các biến phân hạng được mô tả dưới dạng số lượng và tỷ lệ phần trăm

• Mức độ đồng thuận giữa hai kết quả ước tính MLCT được mô tả bằng biểu đồ Bland-Altman

• Phương pháp phân tích đơn biến và đa biến tìm hiểu các yếu tố nguy cơ ảnh hưởng đến khả năng xuất hiện ARC trên bệnh nhân được thực hiện thông qua phương pháp hồi quy logistic dựa trên các đặc điểm nhân khẩu học, lâm sàng và can thiệp điều trị

• Độ nhạy, độ đặc hiệu, giá trị dự đoán âm tính và giá trị dự đoán dương tính được xác định nhờ phương pháp thống kê dịch tễ áp dụng cho phương pháp chẩn đoán

21

Chương 3 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Đánh giá khả năng ước tính MLCT ở bệnh nhân điều trị tại Khoa HSTC của một số công thức ước tính MLCT

3.1.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

Trong khoảng thời gian từ tháng 10/2017 đến tháng 3/2018, nghiên cứu đã lựa

chọn đủ 100 bệnh nhân tham gia nghiên cứu, tương ứng với 296 ngày theo dõi Các đặc điểm nhân khẩu học, đặc điểm lâm sàng và can thiệp điều trị của bệnh nhân được trình bày trong Bảng 3.1

Bảng 3.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu

Cân bằng dịch 24 giờ, ml, trung vị (tứ phân vị) 490 (-530-1540) Creatinin huyết thanh, µmol/l, trung vị (tứ phân vị) 65,50 (52,25-78,75) Đặc điểm bệnh nhân

Phẫu thuật, n (%)

Chấn thương, n (%)

19 (19)

15 (15)

22

Nhận xét:

Bệnh nhân trong nghiên cứu có tuổi tương đối cao, trung bình 54,75 tuổi, trẻ nhất 18 tuổi, cao tuổi nhất 100 tuổi Phần lớn bệnh nhân là nam giới (64%) và có cân nặng dao động tương đối rộng (từ 38,0 kg đến 82,5 kg) Điểm APACHE II và điểm SOFA dao động khá lớn cho thấy bệnh nhân có mức độ nặng của bệnh và mức độ suy

đa tạng rất khác nhau Tỷ lệ bệnh nhân thở máy lên đến 37%, trong khi tỷ lệ bệnh nhân

có sử dụng thuốc vận mạch và lợi tiểu lần lượt là 33% và 42% Trong đó, 15% bệnh nhân có chấn thương, 19% bệnh nhân có phẫu thuật trước khi nhập khoa Do ảnh hưởng của tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân, nồng độ creatinin huyết thanh ngày đầu nghiên cứu phần lớn nằm trong giới hạn bình thường (trung vị là 65,5 µmol/L)

3.1.2 Đánh giá khả năng ước tính MLCT của các công thức Cockcroft-Gault, Jelliffe’s & Jelliffe’s multistep, MDRD, CKD-EPI so với CLcr8h

Sự tương đồng trong ước tính MLCT bằng các công thức Cockcroft-Gault, Jelliffe’s & Jelliffe’s multistep, MDRD, CKD-EPI với CLcr8h được mô tả bằng biểu

đồ Bland-Altman tại Hình 3.1 Kết quả so sánh MLCT ước tính bằng các công thức Cockcroft-Gault, Jelliffe’s & Jelliffe’s multistep, MDRD, CKD-EPI với CLcr8h trên các tiêu chí trung bình, độ lệch, độ chính xác và tương quan được thể hiện trong Bảng 3.2

Bảng 3.2 Độ lệch, độ chính xác và hệ số tương quan giữa MLCT ước tính bằng các công thức Cockroft-Gault, Jeliffe’s & Jeliffe’s multistep, MDRD, CKD-EPI

và CLcr8h CLcr8h Cockcroft-

102,19 (45,25)

87,89 (37,17)

119,23 (49,81)

100,22 (24,66)

Độ lệch

(ml/ph/1,73m2) (p)

-17,52 (<0,001)

-31,82 (<0,001)

-0,49 (0.894)

-19,50 (<0,001)

0,56 (<0,001)

0,56 (<0,001)

0,60 (<0,001)

23

Hình 3.1 Biểu đồ Bland-Altman biểu diễn tương quan giữa MLCT ước tính bằng công thức Cockcroft-Gault, Jelliffe’s & Jelliffe’s multistep, MDRD, CKD-EPI và

CLcr8h (đường thẳng nét liền : độ lệch giữa MLCT ước tính bằng mỗi công thức với CLcr8h, đường thẳng nét đứt -: độ lệch ± 1,96SD, đường cong nét liền đậm :

đường cong LOESS) Nhận xét:

MLCT được ước tính bằng 4 công thức Cockcroft-Gault, Jelliffe’s & Jelliffe’s multistep, MDRD và CKD-EPI có tương quan với CLcr8h ở mức trung bình (hệ số tương quan Spearman (r) lần lượt là 0,62; 0,56; 0,56; 0,60 với p đều <0,001) Đa số khác biệt giữa các phương pháp nằm trong khoảng đồng thuận ±1,96SD Phần lớn các trường hợp nằm ngoài khoảng ±1,96SD phân bố phía dưới khoảng đồng thuận Các công thức nhìn chung đều có xu hướng ước tính MLCT thấp hơn CLcr8h (độ lệch của MLCT ước tính bằng các công thức Cockcroft-Gault, Jelliffe’s & Jelliffe’s multistep, MDRD, CKD-EPI với CLcr8h lần lượt là -17,52 ml/ph/1,73m2; -31,82 ml/ph/1,73m2; -0,49 ml/ph/1,73m2; -19,50 ml/ph/1,73m2) Trong đó, MLCT ước tính bằng các công

24

thức Cockcroft-Gault, Jelliffe’s & Jelliffe’s multistep, CKD-EPI so với CLcr8h khác biệt có ý nghĩa thống kê (p <0,001) Ngoài ra, so với MLCT ước tính bằng CLcr8h, các công thức Cockcroft-Gault, Jelliffe’s & Jelliffe’s multistep, MDRD và CKD-EPI đều cho độ chính xác không cao (lần lượt là ±56,78 ml/ph/1,73m2, ±57,23 ml/ph/1,73m2, ±62,69 ml/ph/1,73m2 và ±57,01 ml/ph/1,73m2) Khoảng đồng thuận

±1,96SD giữa MLCT ước tính bằng cả 4 công thức và CLcr8h đều khá lớn, trong đó khoảng dao động lớn nhất là của công thức MDRD (từ -123,36 đến 122,38 ml/ph/1,73m2) và nhỏ nhất là của công thức CKD-EPI (từ -131,23 đến 92,24 ml/ph/1,73m2)

Nhằm phân tích rõ hơn mối tương quan giữa MLCT ước tính bằng các công thức, độ lệch giữa MLCT ước tính bằng Cockcroft-Gault, Jelliffe’s & Jelliffe’s multistep, MDRD, CKD-EPI và CLcr8h được phân tích trên 3 khoảng CLcr8h: <90 ml/ph/1,73m2; 90-130 ml/ph/1,73m2; ≥130 ml/ph/1,73m2 Kết quả phân tích được trình bày tại Bảng 3.3

Bảng 3.3 So sánh MLCT ƣớc tính bằng các công thức Cockcroft-Gault, Jelliffe’s

& Jelliffe’s multistep, MDRD, CKD-EPI và CLcr8h ở 3 khoảng CLcr8h CLcr8h

(ml/ph/1,73m 2 )

Độ lệch (ml/ph/1,73m 2

) (p) CLcrCG CLcrJJ CLcrMDRD CLcrCKD-EPI

<90 (n = 110) 12,27

(<0,001)

4,66 (0,092)

30,25 (<0,001)

19,85 (<0,001)

90-130 (n = 86) -11,04

(0,001)

-25,44 (<0,001)

7,85 (0,022)

-8,53 (<0,001)

≥130 ( n = 100) -55,88

(<0,001)

-77,44 (<0,001)

-41,46 (<0,001)

-72,22 (<0,001)

25

ml/ph/1,73m2 và -41,46 ml/ph/1,73m2, p <0,001) Nhìn chung, khi CLcr càng cao, MLCT ước tính bằng các công thức càng có xu hướng thấp hơn CLcr8h

3.2 Phân tích tình trạng ARC ở bệnh nhân điều trị tại Khoa HSTC

3.2.1 Đặc điểm ARC ở bệnh nhân trong nghiên cứu

Trong số 100 bệnh nhân được lựa chọn vào nghiên cứu, có 60 bệnh nhân có ít nhất một thời điểm gặp ARC, chiếm 60% tổng số bệnh nhân Thời gian gặp ARC ở mỗi bệnh nhân trung bình kéo dài 1,67 ngày với Clcr8h tại thời điểm gặp ARC có giá trị trung vị 166,31 ml/ph/1,73m2, khoảng tứ phân vị 142,45-216,06 ml/ph/1,73m2 Tuy nhiên, có đến 27 trường hợp bệnh nhân bị ngừng theo dõi tại thời điểm đang gặp ARC Tần suất gặp ARC của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu được mô tả tại Hình 3.2

Hình 3.2 Tần suất gặp ARC của bệnh nhân trong 5 ngày nghiên cứu

Nhận xét:

Tỷ suất bệnh nhân gặp ARC trong 5 ngày theo dõi dao động khá lớn, cao trong

2 ngày đầu và thấp hơn trong 3 ngày tiếp theo Trong đó, tỷ suất cao nhất vào ngày thứ

3 (42,67%) và thấp nhất vào ngày thứ 6 (17,65%) sau khi bệnh nhân nhập khoa

3.2.2 Phân tích các yếu tố ảnh hưởng đến nguy cơ xuất hiện ARC ở bệnh nhân trong nghiên cứu

Dựa trên tổng quan tài liệu và dữ liệu thực tế thu thập được, các yếu tố cân nặng, chiều cao, BSA, BMI, giới tính, tuổi, điểm mSOFA, điểm SOFA, điểm APACHE II, huyết áp tâm thu, huyết áp tâm trương, cân bằng dịch 24 giờ, tình trạng đái tháo đường, phẫu thuật, chấn thương, nồng độ albumin máu, thở máy, các chỉ số

Ngày sau khi vào khoa HSTC

26

CO, CI, SV, SVI, SVV, SVR, SVRI, sử dụng thuốc vận mạch (adrenalin, noradrenalin, dobutamin) và lợi tiểu được đưa vào phân tích đơn biến nhằm tìm ra yếu tố ảnh hưởng tới ARC Kết quả phân tích được trình bày trong Bảng 3.4

Bảng 3.4 Kết quả phân tích hồi quy đơn biến các yếu tố ảnh hưởng đến nguy cơ

xuất hiện ARC Yếu tố (Số bệnh nhân có ARC/tổng số

p = 0,005), điểm APACHE II (OR = 0,929, p = 0,041), đái tháo đường (OR = 0,214, p

= 0,015), SV (OR = 1.028, p = 0,038) Kết quả phân tích cho thấy: Cứ tăng thêm một tuổi thì nguy cơ gặp ARC giảm 6,1% Tương tự, khi điểm mSOFA và APACHE II tăng lên 1 điểm thì nguy cơ gặp ARC giảm lần lượt 24,2% và 7,1% Bệnh nhân mắc đái tháo đường có nguy cơ gặp ARC giảm 78,6% so với bệnh nhân không mắc đái tháo đường Trái lại, khi SV tăng 1 cm3 thì nguy cơ gặp ARC tăng 2,8%

Từ kết quả phân tích đơn biến, tiến hành kiểm tra tính đa cộng tuyến với tiêu chí lựa chọn các yếu tố có giá trị VIF <2, nghiên cứu quyết định loại các yếu tố sau: điểm SOFA, huyết áp tâm thu (do đa cộng tuyến với điểm mSOFA); phẫu thuật, BMI (do đa cộng tuyến với chấn thương); chiều cao (do đa cộng tuyến với giới tính); điểm APACHE II, huyết áp tâm trương (do đa cộng tuyến với tình trạng đái tháo đường); cân nặng (do đa cộng tuyến với thở máy), các chỉ số CI, CO, SVI, SVV, SVR, SVRI

và BSA (do đa cộng tuyến với SV) Riêng chỉ số SV cuối cùng bị loại trừ để đảm bảo

cỡ mẫu do chúng tôi chỉ thu thập được thông tin về số liệu này ở 61/100 bệnh nhân Các yếu tố bao gồm: điểm mSOFA, tuổi, giới tính, tình trạng đái tháo đường, chấn thương, thở máy, nồng độ albumin máu, sử dụng thuốc vận mạch và lợi tiểu được lựa chọn để tiến hành phân tích đa biến Quá trình phân tích đa biến bằng phương pháp

28

Stepwise Backward đã loại 5 biến qua 5 bước (Phụ lục 3) Kết quả phân tích đa biến được trình bày trong Bảng 3.5

Bảng 3.5 Kết quả phân tích hồi quy đa biến các yếu tố ảnh hưởng đến nguy cơ

xuất hiện ARC Yếu tố (Số bệnh nhân có ARC/Tổng số

Để tiếp tục làm rõ ảnh hưởng của 2 yếu tố tuổi và điểm mSOFA đến nguy cơ xuất hiện ARC trên bệnh nhân, 2 yếu tố này được chuyển từ dạng biến liên tục sang dạng biến cut-off với ngưỡng mSOFA ≤4 và tuổi ≤50 và tiến hành phân tích đa biến tương tự như trên Kết quả được trình bày ở Bảng 3.6

Bảng 3.6 Kết quả phân tích hồi quy đa biến các yếu tố ảnh hưởng đến nguy cơ

xuất hiện ARC với biến cut-off

Yếu tố (Số bệnh nhân có ARC/Tổng