Đánh giá hiệu quả phác đồ chống đông bằng HEPARIN trong kỹ thuật tim phổi nhân tạo tại giường của khoa hồi sức tích cực bệnh viện bạch mai

Diễn biến liều heparin và APTT của bệnh nhân sử dụng đồng thời các thuốc chống đông trong ECMO .... Thuốc chống đông được hầu hết các trung tâm sử dụng trong quá trình chạy ECMO là hepar

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

PHẠM ĐĂNG THUẦN

NHẬN XÉT HIỆU QUẢ PHÁC ĐỒ CHỐNG ĐÔNG BẰNG HEPARIN TRONG KỸ THUẬT TIM PHỔI NHÂN TẠO TẠI GIƯỜNG (ECMO)CỦAKHOA HỒI

SỨC TÍCH CỰC BỆNH VIỆN BẠCH MAI

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI –2016

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

PHẠM ĐĂNG THUẦN

NHẬN XÉT HIỆU QUẢ PHÁC ĐỒ CHỐNG ĐÔNG BẰNG HEPARIN TRONG KỸ THUẬT TIM PHỔI NHÂN TẠO TẠI GIƯỜNG (ECMO)CỦAKHOA HỒI

SỨC TÍCH CỰC BỆNH VIỆN BẠCH MAI

Chuyên ngành: Hồi sức cấp cứu

Mã số: 60720122

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

1 TS Đào Xuân Cơ

2 TS Nguyễn Tuấn Tùng

HÀ NỘI –2016 LỜI CẢM ƠN

Trong suốt thời gian học tập, nguồn động lực để tôi luôn cố gắng chính

là những tình cảm quý giá mà tôi nhận được từ Thầy cô, gia đình và bạn bè

Từ những tình cảm chân thành nhất, tôi xin gửi lời cảm ơn đến TS.Đào Xuân Cơ, TS Nguyễn Tuấn Tùng - những người Thầy đã hướng dẫn tôi những

bước đi đầu tiên trên con đường nghiên cứu khoa học; người luôn tận tình chỉ bảo, động viên, khích lệ tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu

Với tất cả sự kính trọng, tôi xin gửi lời cảm ơn đến GS Nguyễn Gia Bình, PGS.TS Đặng Quốc Tuấn, TS Lê Thị Diễm Tuyết, TS Nguyễn Công Tấn và các Thầy cô Khoa Hồi sức tích cực Bệnh viện Bạch Mai -

những người Thầy đã dìu dắt, dạy dỗ và truyền cho tôi những kiến thức chuyên môn quý giá

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đối với PGS.TS Nguyễn Đạt Anh

và các Thầy cô Bộ môn Hồi sức cấp cứu trường Đại học Y Hà Nội -những người Thầy đã truyền cho tôi kiến thức, sự say mê nghiên cứu và lòng yêu nghề trong công việc giảng dạy

Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành đến tập thể cán bộ nhân viên Khoa Hồi sức tích cực, Khoa Cấp cứu, Trung tâm Chống độc Bệnh viện Bạch Mai

đã giúp đỡ tôi rất nhiều trong quá trình học tập và thực hiện đề tài

Tôi xin cảm ơn tất cả các Thầy cô, các anh chị trong Bộ môn Hồi sức cấp cứu và Khoa Hồi sức tích cực Bệnh viện đa khoa Thái Bình - nơi tôi công tác đã luôn động viên và tạo điều kiện tốt nhất để tôi hoàn thành tốt nhiệm vụ

Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn tới gia đình, bạn bè - những người thân thiết luôn động viên, cổ vũ và đồng hành cùng tôi trong suốt thời gian qua

Tôi xin chân thành cảm ơn!

Phạm Đăng Thuần

LỜI CAM ĐOAN

Tôi là Phạm Đăng Thuần, học viên cao học khóa 23 - Trường Đại học Y

Hà Nội, chuyên ngành Hồi sức cấp cứu, xin cam đoan:

1 Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của TS Đào Xuân Cơ và TS Nguyễn Tuấn Tùng

2 Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được công bố tại Việt Nam

3 Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực và khách quan

Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này

Hà Nội, tháng 11 năm 2016

Tác giả

Phạm Đăng Thuần

DANH MỤC CHỮ VIếT TắT

ACT : Activated Clotting Time- Thời gian đông máu hoạt hóa

ARDS : Acute Respiratory Ditress Syndrome

(Hội chứng suy hô hấp cấp tiến triển) APTT : Activated Partial Thromboplastin Time

(Thời gian thromboplastin từng phần hoạt hóa) APACHE : Acute PhysiologyAnd Chronic Health Evaluation

(Đánh giá tình trạng bệnh mạn tính và bệnh lý cấp tính) DIC : Disseminated Intravascular Coagulation

(Đông máu rải rác trong lòng mạch)

ECMO : Extracorporeal Membrane Oxygenation

(Trao đổi oxy qua màng) FiO2 :Inspired Oxygen Fraction–Nồng độ oxy khí thở vào

HSTC : Hồi sức tích cực

NMCT : Nhồi máu cơ tim

PaCO2 : Arterial Partial Pressure of Carbon Dioxide

(Áp lực riêng phần CO2trong máu động mạch) PaO2 : Arterial Partial Pressure of Oxygen

(Áp lực riêng phần O2trong máu động mạch)

PT : Prothrombin Time – Thời gian prothrombin

rAPTT : Rate Activated Partial Thromboplastin Time - APTT bệnh/chứng SOFA :Sequential Organ Failure Assessment

TB : Trung bình

VA : Veno-Arterial (Tĩnh mạch- động mạch)

VCT : Viêm cơ tim

VV : Veno-Venous (Tĩnh mạch-tĩnh mạch)

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1:TỔNG QUAN 3

1.1 Kỹ thuật ECMO 3

1.1.1 Các phương thức ECMO 3

1.1.2 Tuần hoàn ECMO và thiết bị 4

1.2 Cơ chế đông máu trong ECMO 8

1.2.1 Sinh lý quá trình đông cầm máu 8

1.2.2 Cơ chế đông máu trong ECMO 12

1.3 Các phương pháp chống đông sử dụng trong ECMO 15

1.3.1 Heparin không phân đoạn 15

1.3.2 Các thuốc chống đông khác 27

1.3.3 Một số nghiên cứu về sử dụng heparin trong ECMO 27

Chương 2:ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 29

2.1 Đối tượng nghiên cứu 29

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân vào nghiên cứu 29

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 29

2.2 Phương pháp nghiên cứu 29

2.2.1 Thiết kế và địa điểm nghiên cứu 29

2.2.2 Cỡ mẫu 29

2.2.3 Phác đồ chống đông của Khoa Hồi sức tích cực 29

2.2.4 Phương tiện nghiên cứu 31

2.2.5 Các chỉ tiêu nghiên cứu 32

2.3 Xử lý số liệu 35

2.4 Đạo đức trong nghiên cứu 35

Chương 3:KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 36

3.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 36

3.1.1 Đặc điểm chẩn đoán và chỉ định ECMO 36

3.1.2 Đặc điểm về giới 37

3.1.3 Đặc điểm về tuổi 37

3.1.4 Đặc điểm về mức độ nặng và kết quả điều trị 38

3.2 Hiệu quả của phác đồ chống đông 39

3.2.1 Phân nhóm nguy cơ chảy máu trước khi chạy ECMO 39

3.2.2 Diễn biến liều heparin và xét nghiệm APTT của các nhóm nguy cơ chảy máu trong quá trình ECMO 39

3.2.3 Sử dụng heparin ở bệnh nhân có dùng chống đông trước khi chạy ECMO 41

3.2.4 Sử dụng heparin ở bệnh nhân có chảy máu nặng và phẫu thuật trong quá trình ECMO 43

3.2.5 Sử dụng đồng thời các thuốc chống đông trong ECMO 44

3.2.6 Tỉ lệ tắc màng 45

3.2.7 Tỉ lệ DIC và tắc mạch 46

3.3 Tác dụng không mong muốn khi sử dụng heparin theo phác đồ 48

3.3.1 Chảy máu 48

3.3.2 Giảm tiểu cầu 54

Chương 4:BÀN LUẬN 56

4.1 Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu 56

4.1.1 Đặc điểm chẩn đoán và chỉ định ECMO 56

4.1.2 Đặc điểm đường vào mạch máu và màng ECMO 57

4.1.3 Đặc điểm về tuổi, giới, mức độ nặng và kết quả điều trị 58

4.2 Hiệu quả của phác đồ chống đông 60

4.2.1 Phân nhóm nguy cơ chảy máu trước khi chạy ECMO 60

4.2.2 Diễn biến liều heparin và xét nghiệm APTT của các nhóm nguy cơ trong quá trình chạy ECMO 61

4.2.3 Tỉ lệ tắc màng 64

4.2.4 Tỉ lệ DIC và tắc mạch 65

4.2.5 Sử dụng heparin ở bệnh nhân đã dùng chống đông trước khi chạy ECMO 67

4.2.6 Phối hợp thuốc chống đông trong ECMO 68

4.2.7 Sử dụng heparin ở bệnh nhân có chảy máu nặng và phẫu thuật trong quá trình ECMO 68

4.3 Tác dụng không mong muốn khi dùng heparin theo phác đồ 70

4.3.1 Biến chứng chảy máu 70

4.3.2 Biến chứng giảm tiểu cầu 73

KẾT LUẬN 75

KIẾN NGHỊ 76 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1 Điều chỉnh liều heparin theo xét nghiệm ACT 25

Bảng 1.2 Điều chỉnh liều heparin theo xét nghiệm APTT bệnh/chứng 26

Bảng 2.1 Điều chỉnh liều heparin theo xét nghiệm APTT 30

Bảng 3.1 Đặc điểm chẩn đoán và chỉ định ECMO 36

Bảng 3.2 Đặc điểm về giới 37

Bảng 3.3 Đặc điểm về tuổi 37

Bảng 3.4 Kết quả điều trị 38

Bảng 3.5 Đặc điểm mức độ nặng, thời gian chạy ECMO và thời gian điều chỉnh liều heparin theo kết quả APTT 38

Bảng 3.6 Phân nhóm xét nghiệm APTT trong quá trình ECMO 40

Bảng 3.7 Các thuốc chống đông sử dụng trước ECMO 41

Bảng 3.8 Vị trí chảy máu 48

Bảng 3.9 Phân nhóm APTT khi chảy máu 49

Bảng 3.10 APTT trung bình và liều heparin trung bình khi chảy máu 49

Bảng 3.11 Các xét nghệm máu khi vào ECMO và ECMO ngày thứ 7 50

Bảng 3.12 Các xét nghệm máu của nhóm có chảy máu và không chảy máu ở ngày thứ 7 của ECMO 50

Bảng 3.13 Tỉ lệ bệnh nhân và lượng các chế phẩm máu phải truyền 51

Bảng 3.14 Liên quan giữa phương pháp đặt canuyn ECMO và biến chứng chảy máu 51

Bảng 3.15 Liên quan giữa phương pháp đặt canuyn và lượng truyền các chế phẩm máu 52

Bảng 3.16 Liên quan giữa sử dụng protamine sulfate và lượng truyền các chế phẩm máu 52

Bảng 3.17 Liên quan giữa biến chứng chảy máu và các nhóm nguy cơ 53

Bảng 3.18 Liên quan giữa biến chứng chảy máu và sử dụng thuốc chống đông trước khi vào ECMO 53

DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1 Phân nhóm nguy cơ chảy máu trước khi chạy ECMO 39

Biểu đồ 3.2 Diễn biến liều heparin của các nhóm nguy cơ 39

Biểu đồ 3.3 Diễn biến APTT của các nhóm nguy cơ trong quá trình ECMO 40 Biểu đồ 3.4 Tỉ lệ dùng thuốc chống đông trước khi chạy ECMO 41

Biểu đồ 3.5 Diễn biến liều heparin của nhóm có dùng và không dùng chống đông trước khi chạy ECMO 42

Biểu đồ 3.6 Diễn biến APTT của nhóm có dùng và không dùng chống đông trước khi vào ECMO 42

Biểu đồ 3.7 Tỉ lệ dùng protamine sulfate trong quá trình chạy ECMO 43

Biểu đồ 3.8 Diễn biến liều heparin của nhóm có dùng và không dùng protamine sulfate trong quá trình ECMO 43

Biểu đồ 3.9 Diễn biến APTT của nhóm có dùng và không dùng

protamine sulfate trong quá trình ECMO 44

Biểu đồ 3.10 Tỉ lệ sử dụng đồng thời các thuốc chống đông trong ECMO 44

Biểu đồ 3.11 Diễn biến liều heparin và APTT của bệnh nhân sử dụng đồng thời các thuốc chống đông trong ECMO 45

Biểu đồ 3.12 Tỉ lệ tắc màng 45

Biểu đồ 3.13 Diễn biến APTT của BN tắc màng trong quá trình ECMO 46

Biểu đồ 3.14 Tỉ lệ tắc mạch 46

Biểu đồ 3.15 Tỉ lệ DIC trong quá trình ECMO 47

Biểu đồ 3.16 Diễn biến của xét nghiệm D-dimer trong quá trình ECMO 47

Biểu đồ 3.17 Tỉ lệ chảy máu 48

Biểu đồ 3.18 Thời điểm chảy máu 49

Biểu đồ 3.19 Tỉ lệ giảm tiểu cầu trong quá trình ECMO 54

Biểu đồ 3.20 Diễn biến tiểu cầu của nhóm có giảm và không giảm tiểu cầu 55 Biểu đồ 3.21 Tỉ lệ bệnh nhân nghi ngờ giảm tiểu cầu do heparin (HIT) 55

DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1: Tuần hoàn VV- ECMO 3

Hình 1.2: Tuần hoàn VA-ECMO 4

Hình 1.3: Bơm cơ học máy Terumo 5

Hình 1.4: Màng ECMO 6

Hình 1.5: ống thông đường vào tĩnh mạch 7

Hình 1.6: ống thông đường vào động mạch 7

Hình 1.7: Phản ứng của máu với màng ECMO 13

Hình 1.8: Cấu trúc heparin 15

Hình 1.9: Sử dụng heparin trong ECMO 24

Hình 1.10: CVVH kết hợp với ECMO 27

ĐẶT VẤN ĐỀ

Kỹ thuật tim phổi nhân tạo -ExtracorporealMembrane

Oxygenation(ECMO)là kỹ thuật được cải tiến từ máy tuần hoàn ngoài cơ thể

trong phẫu thuật tim hở Đặc điểm của kỹ thuật ECMO là máu được lấy ra từ các tĩnh mạch lớn thông qua một bơm li tâm để đưa máu đến một màng trao đổi oxy, máu sau khi trao đổi oxy sẽ được trả về cơ thể Phụ thuộc vào đường vào mạch máulà tĩnh mạch-tĩnh mạch(VV-ECMO)hay tĩnh mạch-động mạch(VA-ECMO) mà ECMO dùng để hỗ trợ chức năng tim,chức năng phổihay cả hai[1],[2],[3]

Quá trình điều trị ECMO thường kéo dài nên nguy cơ tắc màng trao đổi oxy là rất cao Khi phải thay màng sẽ rất nguy hiểm, có thể ảnh hưởng đến tính mạng của bệnh nhân Vì vậy sử dụng thuốc chống đông trong ECMO là vấn đề hết sức quan trọng nhằm kéo dài tuổi thọ của màng Tuy nhiên với bệnh cảnh của bệnh nhân ECMO có rất nhiều rối loạn nhất là những rối loạn

về đông máu thì việc sử dụng thuốc chống đông là rất khó khăn,đòi hỏi phải duy trì một sự cân bằng tinh tế giữa việc phòng ngừa huyết khối và tránhbiến chứng chảy máu [4],[5]

Thuốc chống đông được hầu hết các trung tâm sử dụng trong quá trình chạy ECMO là heparin không phân đoạn nhưng vấn đề sử dụng và theo dõi heparin trong ECMO còn nhiều tranh cãi Hiện nay chưa có phác đồ thống nhất, ở mỗi trung tâm thì phác đồ sử dụng heparin lại khác nhau Dẫn đến tỉ lệ biến chứng chảy máu do dùng heparin còn cao (41%- 60%), ảnh hưởng đến tính mạng, thời gian và hiệu quả điều trị của bệnh nhân[6],[7],[8],[9]

Đã có nhiều phác đồ sử dụng heparin trong quá trình chạy ECMO được nghiên cứu, thử nghiệm và sử dụng, mỗi phác đồ có những ưu nhược điểm

nhất định Tuy nhiên không có phác đồ nào là tối ưu cho tất cả các trường hợp[10],[11]

Khoa Hồi sức tích cực Bệnh viện Bạch Mai hiện nay đang áp dụng phác

đồ chống đông sử dụng heparin không phân đoạn điều chỉnh theothời gian thromboplastin từng phần hoạt hóa (APTT) Tuy nhiên chưa có nghiên cứu nào đánh giá hiệu quả của phác đồ này Vì vậy chúng tôi thực hiện đề tài này nhằm 2 mục tiêu:

1 Nhận xét hiệu quả phác đồ chống đông bằng heparin không phân đoạn trong kỹ thuật tim phổi nhân tạo tại giường (ECMO) của KhoaHồi sức tích cựcBệnh viện Bạch Mai

2 Nhận xét một số tác dụng không mong muốnkhi sử dụng heparin theo phác đồ trên

Chương 1 TỔNG QUAN

trao đổi oxy(oxygenator) của hệ thống tuần hoàn ngoài cơ thể hơn là ở trong

phổi, nó rất có hiệu quả trong việc loại bỏ CO2,duy trì PaO2 và pH trong giới hạn bình thường nhằm hỗ trợ cho phổi trong thời gian tổn thương nă ̣ng Khi oxy hóa máu đầy đủ, mục tiêu củathông khí nhân tạo là giữ cho phế nang mởmà không gây hư tổn thêm cho phổi tổn thương

1.1.1.2 VA-ECMO

VA-ECMOlà phương thức hỗ trợ cho tim, máu được lấy ra từ nhĩ phải

và các tĩnh mạch gần nhĩ phải qua các canuyn đặt vào tĩnh mạch đùi hoặc tĩnh mạch cảnh, sau đó máu được trả về động mạch chủ qua các canuyn đặt vào động mạch cảnh, động mạch nách hoặc động mạch đùi (hình 1.2) VA-ECMOnhư là cầu nối giữa tim và phổi do vậy khác với VV-ECMO trong VA-ECMOkhông bị dòng tuần hoàn quẩn.Ở bệnh nhân VA-ECMO cung lượng tim được sinh ra bởi dòng máu phổi và dòng máu của động mạch chủ trong quá trình ECMO Chức năng tim có thể thay đổi từ không có đến có một phần trong các giai đoạn khác nhau của ECMO

Hình 1.2: Tuần hoàn VA-ECMO

Gaffney AM, wildhirt SM et al, extracoporeal life support.BMJ: 2010; 341:982-986

1.1.2 Tuần hoàn ECMO và thiết bị

Về cơ bản, tuần hoàn ECMO bao gồm ống thông, hệ thống dây ECMO, bơm và màng trao đổi oxy

1.1.2.1 Bơm

Hầu hết các loại máy ECMO sử dụng hai loại bơm: bơm cơ học và bơm

ly tâm Bơm ly tâm gồm có cánh quạt hình nón làm bằng nhựa trơn nhẵn, bơm có thể quay nhanh đến 3000 vòng/phút đẩy máu đi bằng lực ly tâm Bơm

ly tâm có thể tạo áp lực đến 900mmHg Lưu lượng máu phụ thuộc vào tiền

gánh và hậu gánh do đó không có mối tương quan nào cố định giữa tốc độ máu và lưu lượng máu Trong trường hợp thiếu dịch, áp lực âm hút vào trở nên âm hơn trong khi tốc độ bơm vẫn hằng định tuy nhiên tốc độ dòng máu sẽ giảm Bơm có thể hoạt động nếu có ít khí trong đó nhưng sẽ bị bất hoạt nếu

có 30- 50 ml khí trong dây ECMO

Hình 1.3: Bơm cơ học máy Terumo

Bơm cơ học có chiều dài của ống 1/4 đến 5/8 inch (đường kính trong)

1.1.2.2 Màng trao đổi oxy

Từ những năm 1980 đến đầu năm 2000, các trung tâm thường sử dụng màng silicone hoặc màng trao đổi oxy bằng sợi rỗng polypropylence trong tuần hoàn ECMO Hiện nay, thế hệ mới nhất của màng trao đổi oxy bằng sợi rỗng được làm bằng polymethylpentene (PMP) Không giống như màng được làm bằng sợi polypropylence, màng PMP tách hoàn toàn giai đoạn máu và khí Màng PMP được sử dụng rộng rãi ở Châu Âu, Úc và Newzeland và gần đây cũng đã được chấp thuận tại Mỹ Màng PMP có nhiều ưu điểm hơn các loại màng khác như dễ sử dụng, tuổi thọ màng lâu hơn, giảm nguy cơ tan máu, giảm nguy cơ giảm tiểu cầu cũng như trao đổi oxy tốt hơn Sự phát triển

về công nghệ kỹ thuậtđã giúp bao phủ lớp chất liệu sinh học tương thích trên

màng giúp hạn chế nguy cơ hình thành huyết khối và giảm nguy cơ gây phản ứng viêm

Hiện tại Khoa HSTC sử dụng một trong hai vòng tuần hoàn và màng trao đổi oxy đó là màng CAPIOX EBS của hãng Terumo và màng Quadrox

ID Adult của Maquet, chúng có đặc tính như sau:

CAPIOXEBS Quadrox ID Adult

Chất liệu Polymethylpentene Polymethylpentene Thể tích dịch mồi dây quả 470 ml 250 ml

Dòng máu tối đa 7 lít /phút 7 lít/phút

Hiệu quả diện tích màng trao đổi khí 2,5m2 1,8 m2

Tốc độ vòng quay tối đa 3000 vòng/phút

Hình 1.4: Màng ECMO (hãng Terumo)

1.1.2.3 Ống thông ECMO

Ống thông được thiết kế để sao cho đảm bảo lưu lượng dòng máu lớn nhất nhưng lại gây tổn thương tế bào máu ít nhất.Chất liệu làm ống thông phải dẻo và không bị biến dạng Ống thông cản tia X nên có thể kiểm tra lại vị trí trên XQ[12]

Hình 1.5:ống thông đường vào tĩnh mạch

Hình 1.6: ống thông đường vào động mạch

Lớp ngoài của ống thông: máu tiếp xúc với vật liệu nhân tạo sẽ hoạt hóa quá trình đông máu và hệ thống bổ thể, hệ thống Kalikrein-kinnin, bạch cầu

và tiểu cầu Do đó lớp áo ngoài của ống thông cần ngăn ngừa hình thành fibrin ở ngoài ống thông và hình thành cục máu đông Một số lượng nhỏ huyết khối có thể ảnh hưởng đến dòng chảy đặc biệt khi ống thông đặt vào mạch máu nhỏ, hẹp hoặc khi lỗ bên hút máu ra của ống thông bị bít tắc sẽ ảnh hưởng đến dòng máu hút ra [13] Ống thông hiện đại có lớp áo sinh học làm giảm sự hoạt hóa của quá trình tắc mạch Lớp áo heparin làm giảm quá trình viêm nhưng lại làm tăng nguy cơ giảm tiểu cầu do heparin (HIT) do vậy ống thông có lớp áo bivalirudin [14],[15] và para - methoxyethylamphetamine được ra đời để thay thế, ống thông này vừa làm giảm được phản ứng viêm thông qua bradykinin, bạch cầu đơn nhân đồng thời cũng khắc phục được quá trình giảm tiều cầu so với ống thông có lớp áo là heparin Tiếp đến những lớp

áo sinh học mới hơn đã ra đời được phát triển để tương thích hơn với lớp nội mạc mạch máu Khoa HSTC hiện đang dùng ống thông của hãng Terumo và Maquet có đặc tính như vậy

1.2 Cơ chế đông máu trong ECMO

1.2.1 Sinh lý quá trình đông cầm máu

Cầm máu là quá trình ngăn cản sự chảy máu Khi mạch máu bị tổn thương, quá trình cầm máuphải đáp ứng nhanh chóng, khu trú tại vùng tổn thương và được kiểm soát hết sức chặt chẽ.Quá trình cầm máu được thực hiện qua các giai đoạn: co mạch, hình thành nút tiểu cầu,đông máu, tan cục máu đông và hình thành mô xơ để cầm máu vĩnh viễn[16],[17],[18],[19]

1.2.1.1 Co mạch

Ngay sau khi mạch máu bị tổn thương, thành mạch sẽ co lại làm hạn chế chảy máu rakhỏi thành mạch Sựco mạch tại chỗ có thể kéo dài nhiều phút hoặc thậm chí đến vài giờ Trong thời gian này sẽdiễn ra sự hình thành nút tiểu cầu và đông máu

 Tiểu cầu giải phóng các yếu tố hoạt động

Sau khi kết dính với collagen, tiểu cầu sẽ được hoạt hoá Nó phình to

ra, thò các chângiả và giải phóng một lượng lớn ADP, thromboxan A2, serotonin

 Kết tụ tiểu cầu

ADP và thromboxan A2 vừa được giải phóng ra sẽ hoạt hoá các tiểu cầu ở gần và làmchúng dính vào lớp tiểu cầu ban đầu gọi là kết tụ tiểu cầu

Rồi lớp tiểu cầu đến sau này lạigiải phóng các chất hoạt động làm hoạt hoá và dính thêm lớp tiểu cầu khác Cứ như vậy,các lớp tiểu cầu kế tiếp nhau dính vào tổn thương càng lúc càng nhiều tạo nên nút tiểu cầu Quá trình kết tụ tiểu cầu có vai trò quan trọng của các glycoprotein IIb, IIIa và các yếutố fibrinogen, fibronectin…[16],[17],[18],[19]

1.2.1.3 Quá trình đông máu huyết tương

Quá trình đông máu huyết tương là một chuỗi các phản ứng xảy ra liên tiếp theo kiểu bậc thang mà sản phẩm của phản ứng trước là chất xúc tác cho phản ứng sau và được chia thành 3 giai đoạn như sau:

 Giai đoạn thành lập phức hợp prothrombinase

- Con đường ngoại sinh

Con đường này được khởi phát bởi yếu tố III (thromboplastin tổ chức, thành phầngồm có phospholipid và lipoprotein) được giải phóng từ bề mặt các tế bào tổ chức tổnthương ngoài thành mạch Yếu tố III sẽ hoạt hoá yếu tố VII Rồi yếu tố VII hoạt hóa (VIIa)cùng với thromboplastin tổ chức và Ca2+hoạt hoá tiếp yếu tố X.Yếu tố Xa kếthợp với phospholipid (từ tổ chức hoặc tiểu cầu) và yếu tố Va cùng với sự có mặt Ca2+ tạonên phức hợp prothrombinase

Thời gian tạo nên phức hợp prothrombinase theo con đường ngoại sinh xảy ra rấtnhanh, khoảng 15 giây

- Con đường nội sinh

Con đường này được khởi phát khi bản thân máu bị tổn thương hoặc máu tiếp xúc vớilớp collagen (được lộ ra do tế bào nội mạc tổn thương) Điều này dẫn đến sự hoạt hoá yếu tố XII và tiểu cầu hoạt hóa giải phóng phospholipid tiểu cầu Yếu tố XIIa sẽ hoạt hoá yếu tốXI, phản ứng này cần có kininogen và kallikrein Yếu tố XIa lại hoạt hoá yếu tố IX Yếu tốVIIa trong con đường ngoại sinh cũng tham gia hoạt hoá yếu tố IX Yếu tố IXa cùng

vớiyếu tố VIIIa (được hoạt hoá bởi thrombin) và phospholipid tiểu cầu sẽ hoạt hoá yếu tố X.Yếu tố Xa kết hợp với phospholipid (từ tổ chức hoặc tiểu cầu)

và yếu tố Va cùng sự có mặtCa2+ tạo nên phức hợp prothrombinase

Thời gian tạo nên phức hợp prothrombinase theo con đường nội sinh xảy ra chậm hơn,khoảng 1 - 6 phút

Sơ đồ 1.1: Sơ đồ quá trình đông máu

 Giai đoạn thành lập thrombin

Sau khi hình thành, prothrombinase sẽ cùng với một lượng lớn Ca2+ chuyểnprothrombin thành thrombin chỉ sau vài giây Tiểu cầu cũng đóng vai trò quan trọng trongviệc chuyển prothrombin thành thrombin

Trong phức hợp prothrombinase, yếu tố Xa là một enzym phân giải protein thực sự,nó chuyển prothrombin thành thrombin Một khi thrombin được hình thành, nó sẽ hoạt hoáyếu tố V và yếu tố VIII Hai yếu tố này càng thúc đẩy tác dụng của yếu tố Xa tạo nên sựđiều hoà ngược dương tính

Tổn thương

thành mạch

Hoạt hóa

do tiếp xúc Đường nội sinh

Đường ngoại sinh

Co mạch

Hóa ứng động tiểu cầu

Thrombin cũng là một enzym phân giải protein, nó cũng có thể tác động lên chínhprothrombin để tăng tạo thrombin Ngoài ra, nó còn thúc đẩy quá trình hoạt hoá các yếu tốIX, X, XI, XII và sự kết tụ tiểu cầu

Như vậy, một khi thrombin đã hình thành, nó sẽ khởi phát quá trình điều hoà ngượcdương tính làm nhiều thrombin được tạo ra hơn nữa và quá trình đông máu tiếp tục pháttriển rất mạnh cho đến khi có một cơ chế ngăn chặn lại

 Giai đoạn thành lập fibrin và cục máu đông

Thrombin sẽ cùng với Ca2+ nhanh chóng chuyển fibrinogen thành các phân tử fibrin đơn phân Các fibrin đơn phân này nối với nhau tạo thành các sợi fibrin để từ đó hình thành mạng lưới fibrin Mạng lưới này giam giữ các hồng cầu, tiểu cầu, huyết tương tạo nên cục máu đông

Sau khi hình thành được khoảng 20 - 60 phút, cục máu đông sẽ co lại

và tiết ra mộtchất dịch gọi là huyết thanh

Tiểu cầu bị giam giữ trong cục máu đông đóng vai trò quan trọng trong việc co cụcmáu này nhờ vào các protein co rút như thrombosthenin, actin và myosin Các tiểu cầu nàycòn tiếp tục tiết yếu tố ổn định fibrin làm tăng cường các cầu nối giữa các sợi fibrin kế cận.Ngoài ra, sự co cục máu này còn được thúc đẩy bởi thrombin và Ca2+

được tiết ra từ cáckho dự trữ trong tiểu cầu Cuối cùng, cục máu đông trở thành một khối nhỏ và đặc hơn[16],[17],[18],[19]

1.2.1.4 Giai đoạn tan cục máu đông – hình thành mô xơ

Sau khi cục máu đông hình thành, quá trình sau đó sẽ diễn tiến theo hai cách sau:

 Tổ chức sẹo hình thành ngay trong cục máu đông

Các cục máu đông hình thành tại vết thương nhỏ của thành mạch sẽ bị xâm lấn bởi cácnguyên bào xơ, hình thành nên tổ chức liên kết giúp liền sẹo vết thương để cầm máu vĩnh viễn

 Tan cục máu đông

Các cục máu đông lớn hơn sẽ bị tan ra dưới tác dụng của hệ thống tan máu, sau đó tổchức sẹo mới hình thành Quá trình tan máu liên quan đến yếu

tố plasminogen.Plasminogen là một yếu tố tan máu chưa hoạt động có mặt trong huyết tương, do gansản xuất

Hiện tượng tan cục máu đông diễn ra như sau: khi cục máu đông hình thành, plasminogen cũng bị giam giữ bên trong nó Dưới tác dụng của yếu tố hoạt hoá plasminogen tổ chức (t - PA), plasminogen sẽ chuyển thành plasmin

có tác dụng tiêu protein Plasmin sẽ tiêu huỷ các sợi fibrin cũng như một số yếu tố đông máu khác (I, II, V, VIII, XII) và làm cục máu đông tan ra

1.2.2 Cơ chế đông máu trong ECMO

Hoạt hóa hệ thống đông máu trong ECMO xảy ra theo hai cơ chế: cơ chế phụ thuộc vào vật liệu và không phụ thuộc vật liệu

- Hoạt hóa hệ thống đông máu phụ thuộc vào vật liệu:

+ Sự tiếp xúc giữa máu và bề mặt các vật liệu như canuyn, dây, màng ECMO sẽ hoạt hóa hệ thống đông máu Khi máu tiếp xúc với chất liệu lạ, các protein của máu sẽ kết dính lên bề mặt vật liệu và tạo ra một lớp protein trên

bề mặt của hệ tuần hoàn và màng ECMO Thành phần chủ yếu của lớp protein là fibrinogen, albumin và γ globulin Khi fibrinogen gắn vào bề mặt vật liệu, nó sẽ kích hoạt tiểu cầu dính vào các vị trí gắn của fibrinogen Mặt khác, các tế bào máu như fibroblast, bạch cầu và hồng cầu cũng tham gia vào lớp bề mặt protein này Fibrinogen được cho là protein đầu tiên của lớp bề mặt này (hình 1.7)

Hình 1.7: Phản ứng của máu với màng ECMO

Reynolds MM The artificial endothelium Organogenesis 2011; 7: 42-9

+ Đồng thời hệ thống đông máu sẽ được kích hoạt qua con đường nội sinh: Khi máu tiếp xúc với bề mặt vật liệu sẽ dẫn đến hoạt hóa yếu tố XII (Hageman factor), yếu tố XII hoạt hóa dẫn đến hoạt hóa tiền kallikrein, kininogen trọng lượng phân tử cao và yếu tố XI, tiếp theo là hoạt hóa yếu tố

IX, X và prothombin (yếu tố II) để tạo thành thrombin (sơ đồ 1.1).Hoạt hóa hệ

thống đông máu phụ thuộc vào bản chất của vật liệu, vì vậy hiện nay bề mặt của các thiết bị ECMO đều được phủ lớp tương thích sinh học để hạn chế quá trình phản ứng này Các biện pháp tương thích sinh học bề mặt hiện nay phần lớn dựa trên liên kết bề mặt của phân tử heparin Lớp nội mạc tự nhiên của vật liệu có chứa heparin gọi là glycosaminoglycans (GAGs), góp phần vào tính chất chống đông của lớp nội mạc, giảm hoạt hóa hệ thống đông máu và ngăn ngừa sự bám dính của tiểu cầu cũng như đảm bảo số lượng tiểu cầu[20],[21]

- Hoạt hóa hệ thống đông máu không thuộc vào vật liệu:

+ Yếu tố mô và sản sinh thrombin: việc sản xuất ra thrombin do vật liệu tiếp xúc với máu ít hơn nhiều so với thrombin sản xuất ra trong quá trình chạy tuần hoàn ngoài cơ thể[22] Thực tế yếu tố quyết định kích hoạt sản sinh ra

thrombin là yếu tố mô (TF) Yếu tố mô giải phóng ra do phá hủy lớp nội mạc tế bào và sự giải phóng yếu tố này tăng cao trong quá trình phẫu thuật Trong phẫu thuật tim với hệ thống tuần hoàn ngoài cơ thể, tế bào máu nhỏ từ trung thất rất giàu yếu tố mô, yếu tố này tái xâm nhập vào máu và đi vào hệ tuần hoàn là nhân tố chính để hình thành thrombin [23],[24],[25] Gần đây hệ thống hoạt hóa đông máu được làm sáng tỏ, ban đầu một lượng nhỏ thrombin được hình thành sau khi yếu tố mô được giải phóng Tiếp theo thrombin hoạt hóa tiểu cầu qua các receptors PAR (giai đoạn khuếch đại) dẫn đến một lượng lớn thrombin được hình thành trên bề mặt tiểu cầu Cuối cùng dẫn đến fibrinogen chuyển thành fibrin (đơn phân) và được ổn định thành các lưới fibrin bởi yếu tố XIII [26] Không giống như trong phẫu thuật, trong khi chạy ECMO các chuỗi phản ứng hoạt hóa đông máu trên bị giới hạn bởi không có mặt liên tục của yếu

tố mô hòa tan và yếu tố mô liên kết Do đó lượng thrombin hình thành ít hơn Trong chạy ECMO không hình thành thrombin cấp tính như trong mổ tim có dùng hệ thống tuần hoàn ngoài cơ thể nhưng quá trình chạy ECMO thường kéo dài từ vài ngày đến vài tuần lại tạo điều kiện hình thành thrombin mạn tính Thêm vào đó, các yếu tố như phản ứng viêm, nhiễm trùng sẽ kích hoạt bạch cầu giải phóng ra yếu tố mô

+ Hệ thống ly giải fibrin: khi thrombin được hình thành sẽ đến giai đoạn tiền tan huyết khối, phản ứng sinh lý này sẽ hoạt hóa hệ thống phân giải fibrin, plasminogen được chuyển thành plasmin thông qua giải phóng chất hoạt hóa plasminogen của mô từ tế bào nội mạc và urokinase từ đại thực bào của tuần hoàn và fibroblast hoặc streptokinase của vi khuẩn Plasmin sẽ tiêu huỷ các sợi fibrin và giải phóng ra các sản phẩm giáng hóa của fibrin Trong quá trình chạy ECMO, hậu quả của việc hình thành thrombin mạn tính, quá trình tăng phân hủy fibrin có thể xảy ra và là một trong những nguyên nhân dẫn đến chảy máu [27]

1.3 Các phương pháp chống đông sử dụng trong ECMO

Dùng chống đông trong ECMO để kiểm soát hình thành fibrin, hạn chế nguy cơ huyết khối và kéo dài tuổi thọ màng trao đổi oxy Hầu hết các trung tâm đều sử dụng heparin không phân đoạn để chống đông trongECMO[6],[7]

1.3.1 Heparin không phân đoạn

1.3.1.1 Nguồn gốc

- Heparin được phân lập năm 1916 bởi McLean

- Heparin được sản xuất từ tế bào Mast

- Heparin là một mucopolysaccharid được tạo thành từ một lượng cân bằng D-glucosamin và acid uranic, trọng lượng phân tử từ 3.000 – 30.000 kD trong đó có 40 phân tử glucose (hình 1.8) [28],[29]

- Heparin chứa một số nhóm sulphat nên nó mang điện tích âm

Hình 1.8: Cấu trúc heparin

1.3.1.2 Cơ chế tác dụng

- Tác dụng chống đông của heparin nhờ gắn vào antithrombin III và làm tăng tác dụng của antithrombin III lên khoảng 1000 lần Phức hợp heparin - antithrombin III ức chế nhiều yếu tố đông máu như thrombin, yếu

tố Xa, IIa, IXa, VIIa, XIa và XIIa (sơ đồ 1.2)[30]

Sơ đồ 1.2: Cơ chế tỏc dụng chống đụng của heparin

- Heparin làm giảm kết dớnh của tiểu cầu với cỏc tế bào nội mạch và tạoliờnkếtvới bề mặt vật liệu của hệ tuần hoàn ngoài cơ thể để giảm hoạt húa

hệ thống đụng mỏu, ngăn ngừa sự bỏm dớnh của tiểu cầu lờn bề mặt vật liệu

do đú ngăn ngừa hỡnh thành cục mỏu đụng trong màng trao đổi oxy

+ Tiờm dưới da: liều khởi đầu cần cao hơn 10% so với liều tiờm tĩnh mạch

- Thời gian bỏn thải ngắn, phụ thuộc liều:

+ Liều100 UI/kg, thời gian bỏn thải là 1 giờ

+ Liều 400 UI/kg, thời gian bỏn thải là 2,5 giờ

+ Liều 800 UI/kg, thời gian bỏn thải là 5 giờ

Đ-ờng nội sinh

Đ-ờng ngoạisinh

Co mạch

Hoá ứng động tiểu cầu

Đường ngoại sinh

Co mạch

Húa ứng động tiểu cầu

+ Với liều trong ECMO thời gian bán thải khoảng 30 phút [31]

+ Thời gian bán thải kéo dài trong suy thận và bệnh lý mạn tính

- Thải trừ chủ yếu qua gan, một phần qua thận ở dạng không chuyển hóa

- Một đơn vị heparin là lượng heparin có thể chống đông được 1ml huyết tương cừu (được chống đông bằng citrate sau và đó bù canxi) trong 1 giờ

- Đối kháng đặc hiệu bởi protamine sulfate

+ Cơ chế tác dụng: protamine sulfate là một protein đơn giản có trọnglượng phân tử thấp, chứa nhiều arginin và có tính base mạnh Khi dùng đơn độc, thuốc có tác dụng chống đông máu yếu Nhưng khi có mặt heparin (chất chống đông máu có tính acid mạnh) có sự tạo thành một phức hợp bền vững không có hoạt tính và tác dụng chống đông máu của cả hai chất đều mất, do protamin gây phân ly phức heparin – antithrombin III

+ Liều lượng và cách sử dụng: protamine sulfate được dùng để tiêm tĩnhmạch chậm hoặc truyền nhỏ giọt tĩnh mạch với tốc độ 5 mg/phút (không vượt quá 50 mg trong khoảng 10 phút) Liều protamine dùng tùy thuộc vào liều heparin, đường dùng và thời gian kể từ khi bắt đầu dùng heparin Cứ 1 mg protamine trung hòa xấp xỉ 100 IU heparin còn lại trong cơ thể Tuy nhiên mỗi lần không tiêm quá 50 mg protamine Vì nồng độ của heparin ở trong máu giảm rất nhanh nên liều dùng của protamine cũng phải giảm nhanh theo thời gian đã trải qua kể từ khi tiêm heparin Ví dụ nếu sau khi tiêm heparin tĩnh mạch được 30 - 60 phút thì chỉ cần dùng 1/2 liều protamine qui định Nếu sau 2 giờ thì chỉ cần dùng 1/4 liều protamine qui định Nếu tiêm heparin sâu dưới da, 1mg protamine sulfate trung hòa khoảng 100 IU heparin; liều khởi đầu 25 - 50

mg, tiêm tĩnh mạch chậm và tiếp theo truyền nhỏ giọt để trung hòa trong 8 -16 giờ Phải điều chỉnh liều protamine sulfate theo thời gian thromboplastin từng phần hoạt hóa(APTT) Protamine sulfate cũng là một chất chống đông có tác dụng lên tiểu cầu, fibrinogen và một số yếu tố đông máu khác Vì vậy thuốc có thể gây chảy máu thêm nếu dùng quá liều cần thiết [30],[31],[32]

1.3.1.4.Các xét nghiệmtheo dõi đông máu khi dùng heparin trong ECMO:

- Thời gian đông máu hoạt hóa-Activated Clotting Time (ACT)[33]:

+ Xét nghiệm ACT được giới thiệu đầu tiên bởi Hattersley vào năm

1966và đưa vào sử dụng lâm sàng vào giữa năm 1970 Nó được dùng để theo dõi đông máu khi dùng liều cao heparin không phân đoạn trong quá trình thông tim; tim phổi nhân tạo trong phẫu thuật tim, mạch máu; ECMO và lọc máu

+ Nguyên lý: Xét nghiệm được thực hiện ngay tại giường bệnh, lấy máutoàn phần sau màng trao đổi oxy cho vào ống nghiệm chứa kaolin (hoạt hóa yếu tố tiếp xúc) nhưng không chứa yếu tố thay thế yếu tố 3 tiểu cầu (cephalin)

+ Khi dùng heparin ACT kéo dài

+ Ưu điểm của xét nghiệm ACT:

• Có thể thực hiện ngay tại giường bệnh

• Cho kết quả nhanh chỉ sau vài phút

• Chi phí thấp hơn so với xét nghiệm APTT

• Một lợi thế của xét nghiệm ACT so với APTT là theo dõi được heparinở liều cao (>1UI/ml) trong trường hợp can thiệp mạch; tim phổi nhân tạo trong phẫu thuật tim, mạch máu còn APTT thường bị kéo dài vượt quá mức đo được

+ Nhược điểm có nhiều yếu tố làm sai lệch kết quả xét nghiệm:

• Số lượng tiểu cầu và chức năng tiểu cầu giảm Đây là nhược điểm lớnnhất vì ở bệnh nhân chạy ECMO thường có giảm tiểu cầu do tiểu cầu bị tiêu thụ trong quá trình chạy ECMO và heparin cũng làm giảm tiểu cầu

• Các trường hợp có điều trị hạ thân nhiệt

• Thiếu hụt các yếu tố đông máu như các yếu tố: VIII, IX, X, XI, XII

- Thời gian thromboplastin từng phần hoạt hóa- Activated Partial Thromboplasin Time (APTT)[34]:

+ Nguyên lý: là thời gian phục hồi calci của huyết tương citrate hóa saukhi ủ với một lượng thừa kaolin (hoạt hóa yếu tố tiếp xúc) và cephalin (thay thế yếu tố 3 tiểu cầu)

+ Kết quả: Trị số bình thường: APTT 25-35s, APTT bệnh/chứng (rAPTT)từ 0,8-1,2 APTT kéo dài khi rAPTT > 1,25, thường gặp trong giảm đông đường đông máu nội sinh do thiếu hụt yếu tố đông máu (hemophilia…) hoặc do chất kháng đông lưu hành (lupus ban đỏ, điều trị heparin…)

+ Ưu điểm:

• Đánh giá chính xác các yếu tốcủa đường đông máu nội sinh

• Điều kiện hoạt hóa yếu tố tiếp xúc cũng như số lượng, chất lượng tiểu cầu trong mẫu kiểm tra không ảnh hưởng đến kết quả xét nghiệm[33]

+ Nhược điểm:

• Thường phải thực hiện tại một phòng thí nghiệm trung tâm, mặc dù đã

có thiết bị đầu giường nhưng chưa được áp dụng rộng rãi

• Cho kết quả chậm hơn xét nghiệm ACT tối thiểu phải sau 30-60 phút

• Bị kéo dài vượt quá mức đo được ở nồng độ heparin >1UI/ml[33]

- Các xét nghiệm đông máu khác

+ Thời gian prothrombin-Prothrombin time (PT)

• Nguyên lý:Máu chống đông bằng natri citrat sẽ được phát động quá trình đông máu theo con đường ngoại sinh khi hồi phục canxi và có mặt thromboplastin Dưạ vào đặc tính này, người ta khảo sát thời gian đông của huyết tương sau khi cho thừa thromboplastin, canxi để đánh giá các yếu tố đông máu đường ngoại sinh (phức hệ prothrombin: II, V, VII, X)

• Kết quả: PT có thể biểu thị bằng thời gian (giây) hoặc bằngphần trăm (%), chỉ số INR (International Normalized Ratio)

 Bình thường: PT trong khoảng từ 11-13 giây, PT%: 70-140%

 PT% giảm khi dưới 70%, giảm nặng khi dưới 40%; gặp trong cáctrường hợp suy giảm đường đông máu ngoại sinh: suy chức năng gan, thiếu vitamin K, điều trị thuốc kháng vitamin K

+ Định lượng fibrinogen theo phương pháp Clauss:

• Nguyên lý:Cho thrombin vào huyết tương, huyết tương sẽ đông và thời gian đông tuỳ thuộc vào lượng fibrinogen Dựa trên cơ sở đó người ta pha dung dịch fibrinogen chuẩn ở các nồng độ khác nhau rồi cho thêm thrombin Kết quả lần xét nghiệm này sẽ tạo được một đường cong nồng độ fibrinogen - thời gian.Huyết tương bệnh nhân được pha loãng và xét nghiệm thời gian đông với

thrombin rồi đối chiếu đường cong chuẩn sẽ biết nồng độ fibrinogen

• Kết quả:

 Bình thường từ 2-4 g/l

 Khi < 2g/l: Giảm nhẹ

 Khi <1g/l: Giảm nặng gặp trong các bệnh lý như DIC, suy gan nặng…

 Fibrinogen tăng khi >4 g/l; gặp trong các tình trạng viêm nhiễm

+ Định lượng D-dimer:

• Nguyên lý: Sử dụng phương pháp miễn dịchgắn hạt latex

• Kết quả: Trị số bình thường< 240 ng/ml, tăng rất cao khi >2400 ng/ml

- Xét nghiệm phân tích tế bào máu ngoại vi:

Đánh giá kết quả: Các chỉ số dựa theo tiêu chuẩn hằng số sinh học người Việt Nam 2003 và Diagnostics Hematology 1998

1.3.1.5.Lựa chọn xét nghiệm để theo dõi khi sử dụng heparin không phân đoạn trong ECMO

- Cả APTT và ACT đều hữu ích cho việc theo dõi điều trị heparin trong ECMO

- Xét nghiệm ACT được sử dụng thường xuyên hơn do ACT sử dụng đượctrong các trường hợp đòi hỏi phải truyền liều heparin cao (>1UI/ml) trong khi đó APTT thường kéo dài vượt mức đo được ACT thường được

thực hiện ngay tại giường, cho kết quả nhanh và chi phí thấp hơn nhiều so với một APTT thực hiện bởi một phòng thí nghiệm trung tâm và cho kết quả muộn ít nhất sau 30-60 phút [33]

- Hiện nay khoa HSTC Bệnh viện Bạch Mai không có máy xét nghiệmACT tại giường nên chúng tôi sử dụng xét nghiệm APTT để theo dõi

và điều chỉnh liều heparin trong ECMO

1.3.1.6 Biến chứng của heparin trong ECMO

+ Vị trí chảy máu và xử trí:

• Chảy máu ở vị trí đặt ống thông và phẫu thuật: Đây là vị trí thườngchảymáu nhất,trong trường hợp rỉ máu xung quanh ống thông có thể liên quan đến mạch máu nhỏ bị đụng dập, rách do vậy cần xử trí bằng băng ép cầm máu, nếu như vẫn còn chảy máu cần phải khâu lại

• Chảy máu tiêu hóa: Khi có các chấn thương nhẹcũng có thể chảy máu niêm mạc hầu họng,dạ dày, trực tràng Chảy máu đường tiêu hóa cũng có thể xuất phát từ tổn thương như viêm thực quản, loét dạ dày Cần nội soi tiêu hóa

để chẩn đoán và cầm máu

• Chảy máu đường thở:Những thủ thuật như hút đờm, nội soi phế quản cóthể gây chảy máu khí quản, chảy máu phổi Cần nội soi phế quản để chẩn đoán và cầm máu

• Chảy máu đường tiết niệuhoặc bàng quang:Đặt ống thông tiểu cũng có thể liên quan đến làm chảy máu

• Chảy máu não: Xuất huyết não là biến chứng nguy hiểm gây tử vong,tần suất gặp biến chứng này khoảng 1,6-18,9% Do vậy việc theo dõi các xét nghiệm đông máu và số lượng tiểu cầu sát sao để có những điều chỉnh kịp thời [35] Tổ chức hỗ trợ tuần hoàn ngoài cơ thể có báo cáo thống kê tỉ lệ xuất huyết não ở BN chạy VA-ECMO là 2% và tỉ lệ tử vong do biến chứng này là 92% Trong khi đó ở BN chạy VV-ECMO tỉ lệ gặp xuất huyết não là 4% và tỉ lệ sống sót là 21% Ngoài xuất huyết não thì tắc mạch não gặp1-8%, chẩn đoán dựa vào kết quả chụp CT-sọ não

• Chảy máu dưới da và vị trí tiêm truyền

+ Điều trị biến chứng chảy máu bằng protamine sulphate với liều 1mg cho mỗi 100 UI heprin ước lượng còn lại trong cơ thể Tuy nhiên nếu quá liều protamine sulphate cũng có thể gây chảy máu [28],[30],[36]

- Giảm tiểu cầu do heparin (HeparinInduced Thrombocytopenia - HIT)

là một biến chứng hiếm gặp nhưng nguy hiểm xảy ra sau khi sử dụng heparin, trong đó bệnh nhân biểu hiện giảm số lượng tiểu cầu < 150 G/l hoặc giảm

≥50% so với số lượng tiểu cầu ban đầu, có thể có hoặc không các biến chứng huyết khối[37]

+ Dựa vào cơ chế miễn dịch, chia làm hai loại giảm tiểu cầu do heparin

[38]:

• HIT týp I: Xảy ra trong vòng 1-4 ngày sau sử dụng heparin, HIT týp I làmột rối loạn không qua cơ chế miễn dịch và xảy ra do tác dụng trực tiếp của heparin đối với hoạt hóa tiểu cầu Giảm tiểu cầu thường nhẹ (số lượng tiểu cầu > 100 G/l), không tiến triển và không gây ra xuất huyết hoặc huyết khối HIT týp I dần hồi phục mà không cần ngừng heparin và số lượng tiểu cầu trở về bình thường trong vòng vài ngày mà không cần điều trị đặc hiệu

• HIT týp II: Là một rối loạn do cơ chế miễn dịch xảy ra điển hình

5-14 ngày sau khi sử dụng heparin và có thể gây ra các biến chứng huyết khối

đe dọa tính mạng, có thể dẫn đến phản ứng huyết khối toàn thân (cả tĩnh mạch

và động mạch)

+ Trong thực hành lâm sàng khi nói đến HIT, chúng ta đề cập đến HIT týpIIgây ra bởi các kháng thể kháng phức hợp heparin và yếu tố tiểu cầu 4 (platelet factor 4 heparin – PF4-heprin) kháng thể này sẽ gắn lên tiểu cầu làm hoạt hóa tiểu cầu Các kháng thể này hiện diện gần như ở tất cả bệnh nhân có chẩn đoán lâm sàng HIT, tuy nhiên các kháng thể này cũng hiện diện ở nhiều bệnh nhân sử dụng heparin nhưng không có biểu hiện lâm sàng HIT Ngoài

ra, kháng thể này còn gắn lên và hoạt hóa tế bào nội mạch gây đông máu trong lòng mạch Kháng thể được tạo thành ở 20-30% trường hợp sử dụng heparin trong ECMO nhưng chỉ khoảng 5% bệnh nhân được chẩn đoán là HIT Chẩn đoán HIT khi tiểu cầu < 100 G/l hoặc giảm ≥50% sau dùng heparin 5- 14 ngày và xét nghiệm kháng thể PF4-heprin(+) Khi có giảm tiểu cầu do heparin thì cần phải dừng heparin ngay, không được truyền tiểu cầu vì

nó có thể kết hợp với kháng thể và gây tắc mạch[38],[39],[40]

Tóm lại heparin không phân đoạn có các ưu và nhược điểm sau:

Ưu điểm:

+ Hiệu quả chống đông tốt trong thời gian ngắn

+ Thời gian bán thải ngắn

+ Theo dõi tiện lợi bằng APTT

+ Có chất đối kháng hiệu quả là protamine

+ Giá rẻ, có nhiều kinh nghiệm sử dụng trên lâm sàng

Nhược điểm:

+ Chảy máu

+ Không thể dự đoán thời gian bán thải và dược động học

+ Hoạt hóa tiểu cầu, HIT

+ Phụ thuộc Antithrombin III

1.3.1.6.Một số phác đồ sử dụng heparin trong ECMO

- Hầu hết các trung tâm đều sử dụng heparin không phân đoạn để chống đông trongECMO Heparin được truyền liên tục trước màng ECMO (hình 1.9), tuy nhiên mỗi trung tâm đều có một protocol sử dụng chống đông khác nhau Liều heparin trong quá trình chạy ECMO rất dao động.Liều thấp nhất của heparin để đạt hiệu quảchống đông không được xácđịnh và heparin

có thể dừng sử dụng nếu nguy cơ chảy máu lớn.Một số bệnh nhân có xuất huyết nặng có thể chạy ECMO an toànmặc dù không sử dụng chống đông và trong tình huống này khôngnên để tốc độ dòng ECMO quá thấp kéo dài (dưới

2 l/phút) Về cơ bản truyền heparin kéo dài liên tục dẫn đến tình trạng tiêu thụ antithrombin và làm độ nhạy của heparin giảm hơn do vậy phải tăng liều heaprin Khi antithrombin bình thường thì cần phải giảm liều heparin Tiêu thụ tiểu cầu chắc chắn sẽ không tránh được trong quá trình chạy ECMO do vậy giảm tiểu cầu cũng làm tăng độ nhạy của heparin[2],[6],[7],[11]

Hình 1.9 Sử dụng heparin trong ECMO

Am J Clin Pathol December 2010 vol 134 no 6 950-954

Máu ra Máu về

Bơm máu

Heparin

Màng trao đổi oxy

- Các trung tâm thường lựa chọn xét nghiệm ACT hoặc APTT để theo dõi và điều chỉnh liều heparin như sau: bolus heparin ban đầu 50-100 đơn vị/kg sau đó làm xét nghiệm ACT, khi ACT <300 giây thì duy trì heparin liều 10-20 UI/kg/giờ Sau đó theo dõi ACT 1 giờ/lần để giữ ACT từ 180-220 giây Nếu sử dụng APTT để theo dõi heparin thì mục tiêu duy trì APTT 50-60 giây [2]

- Hướng dẫn sử dụng chống đông trong ECMO của Bệnh viện Royal Adelaide[41]:

+ Hệ thống dây dẫn và canuyn được đuổi khíbằng dung dịch nước

muối sinh lý có pha heparin (10000UI trong 1 lít muối sinh lý)

+ Sau khi đã hoàn thành đặt canuyn ECMO qua da, sử dụng liều heparin bolus 70 UI/kg để duy trì ACT > 200

+ Bắt đầu ECMO: Truyền heparin với liều12UI/kg/giờ khi thời gian

ACT sau khi đặt canuyn<200s Làm xét nghiệm ACTmỗi 2 giờ trong 24 giờ đầu và truyền heparin điều chỉnh theo bảng 1.1 Mục tiêu ACTở bệnh nhân có tiểu cầu >80 G/l là150-180s Nên ngừng sử dụng chốngđông ở bệnh nhân có tiểu cầu < 80 G/l

Bảng 1.1 Điều chỉnh liều heparin theo xét nghiệm ACT

ACT sau màng Heparin bolus Điều chỉnh liều Heparin

>250 - - Ngừngtruyền heparin trong 1giờ

- Kiểm tra ACT 1giờ/1 lần

- Khi ACT < 200s sử dụng lại heparin nhưnggiảm 300UI/giờ so vớiliều cũ 200-250 - -Giảm heparin 200 UI/giờ

180-200 - -Giảm heparin 100 UI/giờ

150-180 - -Không thay đổi

130-150 - - Tăng heparin 100 UI/giờ

<130 1000 đơn vị -Tăng heparin200 UI/giờ

Sau 24 giờ, sử dụng xét nghiệm APTT để theo dõi sử dụng chống đông (mục tiêu: 55- 75s), ở một số bệnh nhân APTT kéo dài và vượt giới hạn có thể xảy ra APTT và ACT nên được kiểm tra mỗi 6 giờ và liều heparin được điều chỉnh theo APTT Kiểm tra fibrinogen và D-dimer hàng ngày [2],[7]

- Phác đồ của Protti và cộng sự (2016): Nếu BN có rAPTT< 1,5 thì tiến hành bolus heparin trước khi đặt canuyn với liều 70 UI/kg, nếu rAPTT ≥ 1,5 bolus heparin với liều 50 UI/kg Khi vào ECMO duy trì heparin với liều 18 UI/kg/h, sau điều chỉnh liều heparin để duy trì rAPTT trong khoảng 1,5 - 2 theo bảng 1.2[42]:

Bảng 1.2 Điều chỉnh liều heparin theo xét nghiệm APTT bệnh/chứng

rAPTT Bolus

(UI/kg)

Dừng truyền (phút)

Điều chỉnh tốc độ (%)

Xét nghiệm lại rAPTT (giờ)

- Trường hợp CVVH điều trị kết hợp với ECMO [43]:

+ Kết nối trực tiếp hệ thống CVVH với hệ thống ECMO (hình 1.10) + Không cần dùng thêm heparin cho hệ thống CVVH

- Các chất ức chế thrombin trực tiếp khác được dùng ở bệnh nhân HITnhư argatroban (0,1-0,4 mg/kg/ph), trong khi danaparoid và lepirudin đã được sử dụng trong quá khứnhưng hiện nay không còn được sử dụng[47]

1.3.3 Một số nghiên cứu về sử dụng heparin trong ECMO

- Nghiên cứu của Aubron và cộng sự (2016) ở 149 bệnh nhân ECMO với liều heparin trung bình là 19,2 UI/kg/h, đích APTT là 50-70s Kết quả tỉ

lệ tắc màng là 10,7%; biến chứng chảy máu xảy ra ở 60% số bệnh nhân trong

Màng trao đổi oxy

Bơm máu

đó tỉ lệ chảy máu chân canuyn ECMO là 37%, chảy máu não là 2,2%; biến chứng chảy máu là tăng nguy cơ tử vong[8]

- Nghiên cứu của Panigada và cộng sự (2016) với liều heparin trung bình là 16 UI/kg/h, đích APTT là 50-60s thì tỉ lệ chảy máu là 57% trong đó chảy máu nặng chiếm 23%, có một bệnh nhân chảy máu não gây tử vong (3%)[48]

- Trong nghiên cứu hồi cứu 61 bệnh nhân ECMO của Chang và cộng sự năm 2016, heparin được sử dụng nhằm duy trì đích ACT là 180 -220s, nếu

có chảy máu khó kiểm soát đích ACT là 130-150s Kết quả tỉ lệ tắc màng là 11,5%, biến chứng chảy máu chiếm 55,7%[49]

- Trong một phân tích hồi cứu ở 265 bệnh nhân của Lubnow và cộng sự (2014), heparin được duy trì liên tục để đạt đích APTT của nhóm không có nguy cơ chảy máu là 60s và nhóm có nguy cơ thấp và 40-50s, nhóm nguy cơ cao không sử dụng heparin Kết quả tỉ lệ tắc màng là 6%[50]

- Weingart và cộng sự (2015) khi nghiên cứu 192 bệnh nhân ECMO đã chứng minh không có sự khác biệt về hiệu quả chống đông màng giữa nhóm bệnh nhân có APTT trung bình ≥ 53s và nhóm có APTT trung bình < 53s Tuy nhiên tỉ lệ chảy máu và lượng chế phẩm máu phải truyền của nhóm có APTT trung bình ≥ 53s cao hơn so với nhóm có APTT trung bình < 53s (p < 0,05), từ đó khuyến cáo đích APTT nên duy trì ở mức 50s để giảm tỉ lệ chảy máu và nhu cầu truyền máu[10]

Chương 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân vào nghiên cứu

Bao gồm các bệnh nhânđiều trị bằng kỹ thuật VV-ECMO và VA-ECMO được áp dụng phác đồ chống đông bằng heparin của Khoa Hồi sức tích cực -Bệnh viện Bạch Mai từ tháng 01 năm 2014 đến tháng 08 năm 2016

2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ

Các bệnh nhân mà hồ sơ bệnh án không đầy đủ thông tin về: Kết quả xét nghiệm đông máu và liều heparin sử dụng

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Thiết kế và địa điểm nghiên cứu

- Thiết kế nghiên cứu: Quan sát mô tả hồi cứu

- Địa điểm nghiên cứu: Khoa Hồi sức tích cực - Bệnh viện Bạch Mai

2.2.2 Cỡ mẫu

Lựa chọn cỡ mẫu thuận tiện

2.2.3 Phác đồ chống đông của Khoa Hồi sức tích cực

 Phân nhóm nguy cơ chảy máu trước khi chạy ECMO

- Dựa trên lâm sàng:

Nhóm có nguy cơ chảy máu cao: bệnh nhân đang có chảy máu, chảy máu nặng trong vòng 48h hoặc phẫu thuật trong vòng 24h

- Dựa vào xét nghiệm đông máu:

+ Nhóm nguy cơ chảy máu cao:

APTT>60s hoặc INR>2,5 hoặc TC<60 G/l

+ Nhóm nguy cơchảy máu thấp:

40s<APTT<60s hoặc 1,5<INR<2,5 hoặc 60<TC<150G/l