Phân tích việc sử dụng tigecyclin trong điều trị nhiễm khuẩn ổ bụng tại khoa hồi sức tích cực, bệnh viện bạch mai

So sánh hiệu quả của phác đồ sử dụng tigecyclin với phác đồ không sử dụng tigecyclin trong điều trị nhiễm khuẩn ổ bụng tại Khoa Hồi sức tích cực .... Kết quả từ một số nghiên cứu cho thấ

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

TẠ THỊ ANH ĐÀO

PHÂN TÍCH VIỆC SỬ DỤNG TIGECYCLIN TRONG ĐIỀU TRỊ NHIỄM KHUẨN Ổ BỤNG TẠI KHOA HỒI SỨC TÍCH CỰC, BỆNH VIỆN BẠCH MAI

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI – 2018

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

LỜI CẢM ƠN

Trước hết, em xin gửi lời cảm ơn chân thành và bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới

hai người thầy: PGS TS Nguyễn Hoàng Anh và TS Vũ Đình Hòa là những người

đã trực tiếp hướng dẫn và chỉ bảo em trong suốt quá trình làm khóa luận

Em xin trân trọng cảm ơn GS TS Nguyễn Gia Bình – Trưởng Khoa Hồi sức

tích cực – Bệnh viện Bạch Mai, người đã hướng dẫn, định hướng và tạo điều kiện tốt nhất cho em trong quá trình thực hiện nghiên cứu tại bệnh viện

Em xin gửi lời cảm ơn đến ThS DS Đỗ Thị Hồng Gấm – Tổ Dược lâm sàng –

Khoa Dược – Bệnh viện Bạch Mai, chị đã giúp đỡ e m rất nhiều và cũng là người luôn động viên em trong những lúc khó khăn để em có thể hoàn thành nghiên cứu một cách tốt nhất

Em xin gửi lời cảm ơn đến PGS TS Đào Xuân Cơ, BS Mai Văn Cường, BS Ngô Minh Biên và các bác sĩ tại Khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai đã chỉ

dạy và quan tâm giúp đỡ em trong quá trình thực hiện khóa luận

Em xin gửi lời cảm ơn đến PGS TS Trần Nhân Thắng – Trưởng Khoa Dược

– Bệnh viện Bạch Mai và các anh chị dược sĩ đang làm việc tại Khoa Dược – Bệnh viện Bạch Mai đã giúp đỡ em trong quá trình thực hiện khóa luận

Em xin gửi lời cảm ơn đến DS Nguyễn Thị Tuyến – Trung tâm DI & ADR

Quốc gia đã hướng dẫn và giúp đỡ em trong quá trình thực hiện khóa luận

Em cũng xin gửi lời cảm ơn đến Ban Giám Hiệu trường Đại học Dược Hà Nội cũng như tất cả thầy cô trong Trường Đại học Dược Hà Nội, đặc biệt là Bộ môn Dược Lâm sàng cùng Khoa Dược, phòng Kế hoạch Tổng hợp – Bệnh viện Bạch Mai đã tạo điều kiện cho em được hoàn thành khóa luận này

Cuối cùng, xin dành lời cảm ơn đến bố mẹ, những người thân trong gia đình và bạn bè – những người luôn sát cánh bên em, luôn khích lệ, động viên và là điểm tựa tinh thần vững chắc cho em trong suốt quá trình thực hiện khóa luận này

Hà Nội, ngày 07 tháng 05 năm 2018

Sinh viên

Tạ Thị Anh Đào

MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

ĐẶT VẤN ĐỀ 1

Chương 1: TỔNG QUAN 3

1.1 Tổng quan về dược lý lâm sàng của tigecyclin 3

1.1.1 Cấu trúc hóa học, cơ chế tác dụng của tigecyclin 3

1.1.2 Đề kháng tigecyclin 4

1.1.3 Đặc điểm dược động học và dược lực học của tigecyclin 4

1.1.4 Chỉ định, liều dùng và thời gian dùng 7

1.1.5 Tác dụng không mong muốn 7

1.1.6 Tương tác thuốc 8

1.2 Tổng quan về nhiễm khuẩn ổ bụng 9

1.2.1 Định nghĩa và phân loại 9

1.2.2 Dịch tễ 10

1.2.3 Căn nguyên gây bệnh 10

1.2.4 Mục tiêu điều trị 11

1.2.5 Phác đồ điều trị kháng sinh 12

1.2.6 Vị trí và hiệu quả của tigecyclin trong điều trị nhiễm khuẩn ổ bụng có biến chứng… 16

1.2.7 Các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị nhiễm khuẩn ổ bụng của tigecyclin 17

1.3 Chương trình quản lý sử dụng tigecyclin trong bệnh viện 17

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 21

2.1 Đối tượng nghiên cứu 21

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu của mục tiêu 1 21

2.1.2 Đối tượng nghiên cứu của mục tiêu 2 21

2.2 Phương pháp nghiên cứu 21

2.2.1 Phương pháp nghiên cứu của mục tiêu 1 21

2.2.2 Phương pháp nghiên cứu của mục tiêu 2 22

2.2.3 Một số tiêu chí đánh giá, xác định trong nghiên cứu 27

2.3 Phương pháp xử lí số liệu 29

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 30

3.1 Mức độ và xu hướng tiêu thụ kháng sinh tigecyclin tại Bệnh viện Bạch Mai trong giai đoạn 2016-2017 30

3.1.1 Mức độ và xu hướng tiêu thụ tigecyclin toàn viện giai đoạn 2016-2017 30

3.1.2 Mức độ và xu hướng tiêu thụ tigecyclin của các Khoa Lâm sàng, Trung tâm hoặc Viện trực thuộc Bệnh viện Bạch Mai trong giai đoạn 2016-2017 32

3.2 Tình hình sử dụng tigecyclin trong điều trị nhiễm khuẩn ổ bụng tại Khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai 34

3.2.1 Đặc điểm chung của bệnh nhân trong nhóm sử dụng tigecyclin 35

3.2.2 Đặc điểm vi sinh của bệnh nhân trong nhóm sử dụng tigecyclin 38

3.2.3 Đặc điểm sử dụng thuốc 43

3.2.4 Đặc điểm về hiệu quả, an toàn của tigecyclin 46

3.2.5 So sánh hiệu quả của phác đồ sử dụng tigecyclin với phác đồ không sử dụng tigecyclin trong điều trị nhiễm khuẩn ổ bụng tại Khoa Hồi sức tích cực 47

Chương 4: BÀN LUẬN 56

4.1 Mức độ và xu hướng tiêu thụ kháng sinh tigecyclin tại Bệnh viện Bạch Mai trong giai đoạn 2016-2017 56

4.2 Tình hình sử dụng tigecyclin trong điều trị nhiễm khuẩn ổ bụng tại Khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai 57

4.3 Một số hạn chế của nghiên cứu 65

KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 66 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

Chữ viết tắt Ý nghĩa

ALP Alkaline phosphatase

ALT Alanine transaminase

APACHE II Acute Physiology and Chronic Health Evaluation II

AST Aspartate transaminase

CA-IAIs Nhiễm khuẩn ổ bụng mắc phải cộng đồng

(Community-acquired Intra-abdominal Infections) cIAIs Nhiễm khuẩn ổ bụng có biến chứng

(Complicated Intra-abdominal Infections) CLSI Clinical and Laboratory Standards Institute

cSSSIs Nhiễm khuẩn da, cấu trúc da có biến chứng

(Complicated Skin and Skin-Structure Infections) DDD Liều xác định trong ngày (Defined daily dose)

ESBL Enzym beta-lactam phổ rộng (Extended-spectrum beta-lactamases) HA-IAIs Nhiễm khuẩn ổ bụng mắc phải bệnh viện

(Healthcare-associated Intra-abdominal Infections) HSTC Hồi sức tích cực

IDSA Hội Truyền nhiễm Hoa Kỳ (Infections diseases Society of America) INR Chỉ số bình thường hóa Quốc tế (International Normalized Ratio) MRSA Staphylococcus aureus kháng methicillin

(Methicillin resistant Staphylococcus aureus)

NKOB Nhiễm khuẩn ổ bụng

SHEA Hội dịch tễ học trong Hệ thống chăm sóc sức khỏe Hoa Kỳ

(Society for Heathcare Epidemiology of America) SIS Hội Nhiễm khuẩn Ngoại khoa (The Surgical Infection Society) SOFA Sequential Organ Failure Assessment

tARN ARN vận chuyển (transfer acid ribonucleic)

WSES Hội Phẫu thuật Cấp cứu Thế giới

(The World Society of Emergency Surgery)

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 1.1: Điểm gãy nhạy cảm của tigecyclin theo CLSI và EUCAST 6

Bảng 1.2: Kháng sinh dùng trong CA-IAIs mức độ nhẹ-trung bình và nặng 14

Bảng 1.3: Kháng sinh dùng trong HA-IAIs mức độ nhẹ-trung bình và nặng 15

Bảng 2.1: Thông số AST/ALT/ALP và billirubin xác định biến cố gan mật 29

Bảng 3.1: Số liều DDD/100 ngày nằm viện của từng Khoa lâm sàng, Trung tâm hoặc Viện trực thuộc Bệnh viện Bạch Mai trong 2 năm 32

Bảng 3.2: Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu 36

Bảng 3.3: Bảng phân bố bệnh lý ổ bụng trong mẫu nghiên cứu 38

Bảng 3.4: Đặc điểm vi sinh trong mẫu nghiên cứu 39

Bảng 3.5: Đặc điểm về phác đồ chứa tigecyclin 44

Bảng 3.6: Đặc điểm về chế độ liều 45

Bảng 3.7: Đặc điểm về hiệu quả, an toàn 46

Bảng 3.8: Đặc điểm chung của bệnh nhân, mức độ nặng của bệnh, tác nhân gây bệnh và phác đồ phối hợp giữa nhóm bệnh và nhóm chứng trước khi ghép cặp 49

Bảng 3.9: Số lượng bệnh nhân trong hai nhóm sau khi thực hiện PSM 51

Bảng 3.10: Đặc điểm chung của bệnh nhân, mức độ nặng của bệnh, tác nhân gây bệnh và phác đồ phối hợp giữa nhóm bệnh và nhóm chứng sau khi ghép cặp 52

Bảng 3.11: Hiệu quả điều trị nhiễm khuẩn ổ bụng giữa nhóm bệnh và nhóm chứng 54

Bảng 3.12: Kết quả phân tích đa biến về tỷ lệ điều trị thành công 55

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

Hình 1.1: Mô tả cấu trúc của minocyclin và tigecyclin 3

Hình 2.1: Quy trình so sánh hiệu quả điều trị giữa nhóm bệnh và nhóm chứng 26

Hình 3.1: Tình hình tiêu thụ kháng sinh tigecyclin của toàn viện 30

Hình 3.2: Mức độ tiêu thụ tigecyclin theo từng tháng trong giai đoạn 2016-2017 31

Hình 3.3: Xu hướng tiêu thụ tigecyclin toàn viện trong giai đoạn 2016-2017 31

Hình 3.5: Xu hướng tiêu thụ tigecyclin của 5 đơn vị 34

Hình 3.6: Sơ đồ lựa chọn bệnh án sử dụng tigecyclin 35

Hình 3.7: Độ nhạy cảm với kháng sinh của bốn chủng Escherichia coli 41

Hình 3.8: Độ nhạy cảm với kháng sinh của bốn chủng Klebsiella pneumoniae 41

Hình 3.9: Độ nhạy cảm với kháng sinh của tám chủng Pseudomonas aeruginosa 42

Hình 3.10: Độ nhạy cảm với kháng sinh của năm chủng Acinetobacter baumannii 42

Hình 3.11: Kết quả lựa chọn quần thể nghiên cứu bệnh chứng 48

Hình 3.12: Phân phối của điểm xác suất trong quần thể nghiên cứu 51

ĐẶT VẤN ĐỀ

Nhiễm khuẩn ổ bụng là nguyên nhân phổ biến thứ hai gây tử vong do nhiễm khuẩn tại các đơn vị hồi sức tích cực [10] Căn nguyên vi khuẩn chủ yếu gây nhiễm

khuẩn ổ bụng là các vi khuẩn họ Enterobacteriaceae như: Escherichia coli và Klebsiella

pneumoniae [37] Tuy nhiên, hiện nay tỷ lệ kháng kháng sinh của các chủng vi khuẩn

này ngày một gia tăng Kết quả từ một số nghiên cứu cho thấy, Enterobacteriaceae được phân lập từ bệnh nhân nhiễm khuẩn ổ bụng có biến chứng kháng ampicillin/sulbactam

ở mức cao tại Trung Quốc và Ấn Độ với tỷ lệ lần lượt là 72,6% và 71,2% [29], [30] Tại Việt Nam, báo cáo của tác giả Đoàn Mai Phương (2017) chỉ ra các tỷ lệ đề kháng trung

bình của Escherichia coli và Klebsiella pneumoniae ở cả ba miền với kháng sinh

cephalosporin thế hệ 3 là 42,2% và 44,8% [3] Đồng thời, các vi khuẩn này có khả năng sinh enzym beta-lactam phổ rộng (ESBL) với tỷ lệ tương đối cao trên khắp cả nước Cụ

thể, tỷ lệ Escherichia coli sinh ESBL tại ba miền Bắc, Trung, Nam lần lượt là 47,3%,

64% và 36,8% [3] Hơn nữa, các căn nguyên chính gây nhiễm khuẩn ổ bụng kháng carbapenem cũng đã xuất hiện và ngày càng gia tăng [3], trong khi đây là nhóm kháng

sinh dự trữ để điều trị các chủng Enterobacteriaceae sinh ESBL

Trong tình hình vi khuẩn đa kháng ngày có xu hướng gia tăng, việc quản lý và điều trị nhiễm khuẩn ổ bụng đang trở thành một thách thức lớn đối với các bác sĩ và nhân viên y tế Liệu pháp điều trị kháng sinh không phù hợp là một trong những nguyên nhân liên quan đến tử vong và làm tăng thời gian nằm viện [8] Điều này đặt ra nhu cầu quan trọng cho việc phát triển các kháng sinh mới có hiệu quả chống lại các vi khuẩn kháng thuốc cũng như quản lý kháng sinh mới để tránh xuất hiện đề kháng với các kháng sinh mới này

Tigecyclin là kháng sinh đầu tiên thuộc nhóm glycylcyclin được đưa vào sử dụng trong lâm sàng [5], [26], [61] Kháng sinh này có phổ rộng tác dụng trên nhiều loại vi khuẩn gây bệnh bao gồm các vi khuẩn Gram dương và Gram âm cũng như vi khuẩn kị

khí, vi khuẩn không điển hình và nhiều vi khuẩn đa kháng thuốc như Enterobacteriaceae

sinh ESBL và các chủng kháng carbapenem [16], [17] Năm 2005, Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã cấp phép lưu hành tigecyclin với chỉ định nhiễm khuẩn da, cấu trúc da có biến chứng và nhiễm khuẩn ổ bụng có biến chứng [23] Đây cũng là 2 chỉ định được Cơ quan Dược phẩm Châu Âu (EMA) phê duyệt vào năm 2006

[19] Đến năm 2009, FDA tiếp tục chấp thuận việc bổ sung chỉ định dùng tigecyclin trong điều trị viêm phổi mắc phải cộng đồng [22]

Mặc dù đã được sử dụng ở nhiều nước trên thế giới trong nhiều năm qua nhưng tigecyclin chỉ mới được phê duyệt tại Việt Nam vào năm 2014 [2] và được đưa vào sử dụng tại Bệnh viện Bạch Mai từ năm 2016 Với mục đích cung cấp bức tranh ban đầu

về tình hình sử dụng tigecyclin, chúng tôi tiến hành nghiên cứu “Phân tích việc sử dụng tigecyclin trong điều trị nhiễm khuẩn ổ bụng tại Khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai” với các mục tiêu chính như sau:

1 Khảo sát tình hình tiêu thụ tigecyclin tại Khoa Hồi sức tích cực và trong toàn bệnh viện Bạch Mai giai đoạn 2016 – 2017

2 Phân tích tình hình sử dụng tigecyclin trong điều trị nhiễm khuẩn ổ bụng tại Khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai giai đoạn 2016 – 2017

Kết quả nghiên cứu hy vọng là tiền đề cho những nghiên cứu đánh giá sử dụng thuốc sau này và góp phần nâng cao chất lượng sử dụng kháng sinh trong thực hành lâm sàng cũng như hạn chế xuất hiện đề kháng với tigecyclin

Chương 1: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan về dược lý lâm sàng của tigecyclin

Glycylcyclin là nhóm kháng sinh mới được nghiên cứu và phát triển từ năm 1993 Nhóm kháng sinh này có cấu trúc tương tự tetracyclin, được thiết kế để chống lại vi khuẩn kháng tetracyclin [17] Tigecyclin là kháng sinh đầu tiên thuộc nhóm glycylcyclin được đưa vào sử dụng [17], [26], [61] Năm 2005 và 2006, FDA và EMA lần lượt cấp phép lưu hành tigecyclin với tên thương mại là Tygacil® [19], [23] Ban đầu, kháng sinh này được phê duyệt với chỉ định nhiễm khuẩn da, cấu trúc da có biến chứng và nhiễm khuẩn ổ bụng có biến chứng Đến năm 2009, FDA tiếp tục chấp thuận việc bổ sung chỉ định điều trị viêm phổi mắc phải cộng đồng của tigecyclin [22]

1.1.1 Cấu trúc hóa học, cơ chế tác dụng của tigecyclin

Cấu trúc của tigecyclin bắt nguồn từ minocyclin và được gắn thêm một chuỗi tert-butyl-glycylamido vào carbon 9 theo cấu hình D của khung tetracyclin [17], [61] Tigecyclin có công thức hóa học là C29H39N508 và trọng lượng phân tử là 585,65 [17]

Fue mới

Hình 1.1: Mô tả cấu trúc của minocyclin và tigecyclin

Tương tự tetracyclin, tigecyclin gắn với tiểu đơn vị 30S của ribosom vi khuẩn, nên ức chế gắn tARN-aminoacyl vào vị trí trên ribosom dẫn đến ức chế tổng hợp protein [26], [70]

Tỷ lệ vi khuẩn đề kháng với tetracyclin ngày càng gia tăng trong nhiều thập kỉ qua [61] Các gen đề kháng tetracyclin bao gồm gen tet (gen kháng tetracyclin) và otr (gen kháng oxytetracyclin) Khi mang các gen này, vi khuẩn có khả năng bảo vệ ribosom bằng cách phân giải tetracyclin từ các vị trí liên kết với ribosom của thuốc (ví dụ tet [M], tet [O], otr [A]) và bơm tống thuốc thông qua hoạt động vận chuyển tetracyclin tích cực

ra khỏi tế bào vi khuẩn (ví dụ tet [A], tet [B], otr [B]) [17], [61] Kết quả thực nghiệm cho thấy tigecyclin có ái lực gắn cao hơn với các vị trí liên kết trên ribosom so với

tetracyclin Nghiên cứu trên các chủng Escherichia coli chứa gen tet (M) và tet (O) chỉ

ra tigecyclin và các glycylcyclin khác có hiệu lực gắn với các tiểu đơn vị ribosom và duy trì hiệu quả chống vi khuẩn cao gấp 5 lần so với minocyclin hoặc tetracyclin [17]

Rõ ràng, việc gắn nhóm thế ở cacbon 9 của khung tetracyclin làm tăng ái lực liên kết với ribosom Đồng thời, sự có mặt của nhóm thế cồng kềnh này cũng gây cản trở thải tigecyclin ra khỏi tế bào vi khuẩn [17], [61] Do đó, tigecyclin không bị ảnh hưởng bởi hầu hết các cơ chế kháng kháng sinh phổ biến [61]

1.1.2 Đề kháng tigecyclin

Tigecyclin có phổ tác dụng rộng trên nhiều vi khuẩn Gram dương và Gram âm Tuy nhiên, hiện nay đề kháng kháng sinh này đã xuất hiện Các căn nguyên đề kháng

nhiều nhất là Acinetobacter baumannii và họ Enterobacteriaceae, đặc biệt là các chủng

đa kháng thuốc Trong một nghiên cứu, trên 82 bệnh nhân phân lập được A baumannii

đa kháng thuốc, có 66% các chủng phân lập kháng với tigecyclin, 12% các chủng phân lập là trung gian và chỉ có 22% các chủng phân lập nhạy cảm với tigecyclin [56]

Nguyên nhân chủ yếu làm giảm độ nhạy cảm với tigecyclin là do sự đột biến hệ thống bơm tống thuốc [73] Cụ thể, sự biểu hiện quá mức của mepA (bơm tống thuốc

MATE) có thể góp phần làm giảm tính nhạy cảm của Staphylococcus aureus với

Thể tích phân bố của tigecyclin lớn, dao dộng từ 7,2 đến 8,6 l/kg [50], [72] Kháng sinh này phân bố rộng rãi vào các mô và thời gian tồn tại trong huyết thanh rất ngắn [17] Thuốc có khả năng xâm nhập và đạt nồng độ cao tại phổi, mật và dịch não tủy [17], [72] Tỉ lệ liên kết với protein huyết tương của tigecyclin dao động khoảng 71% đến 89% [17]

Tigecyclin hầu như không bị chuyển hóa qua trung gian cytochrome P450 (CYP450), chỉ có dưới 30% thuốc được chuyển hóa dưới dạng các chất liên hợp với glucuronic, epimer của tigecyclin và N-acetyl-9 aminominocyclin [17], [72] Các chất liên hợp này chủ yếu được tìm thấy với nồng độ thấp trong phân, nước tiểu và huyết thanh [72]

Tigecyclin được bài tiết vào mật, do đó thải trừ chủ yếu qua phân ở dạng không biến đổi (59%) Ngoài ra, thuốc được bài tiết một phần nhỏ qua nước tiểu (33%) [17], [57] Do đó, thuốc có ưu điểm không phải hiệu chỉnh liều trong trường hợp suy thận

Độ thanh thải trung bình của tigecyclin dao động từ 0,2 đến 0,3 l/h/kg [57], [72], với khoảng 8% đến 11% thuốc được bài tiết trong nước tiểu dưới dạng không chuyển hóa sau 48 giờ [72] Thời gian bán thải (t1/2) của tigecyclin là khoảng 42 giờ [17]

1.1.3.2 Dược lực học

Tigecyclin có tác dụng trên nhiều vi khuẩn mắc phải tại cộng đồng và bệnh viện [16], [17]

Hầu hết các vi khuẩn Gram dương điển hình như Staphylococcus aureus,

Enterococcus spp., Streptococcus pneumoniae đều nhạy cảm với tigecyclin [17], [25]

Bên cạnh đó, nhiều loại vi khuẩn Gram âm cũng nhạy cảm với kháng sinh này bao gồm

Escherichia coli, Haemophilus influenzae và Moraxella catarrhalis [17], [25] Các vi

khuẩn kị khí như: Clostridium innocuum, Clostridium perfringens, Bacteroides

uniformis, Bacteroides vulgatus, Bacteroides fragilis, đều được tigecyclin tiêu diệt

[17], [25] Đặc biệt, tigecyclin có hoạt tính chống lại vi khuẩn không điển hình

(Mycoplasma, Legionella và Chlamydia) và các vi khuẩn đa kháng như Staphylococcus

aureus kháng methicillin, Staphylococcus aureus kháng oxacillin, Staphylococcus aureus kháng vancomycin, Acinetobacter baumannii, các Enterobacteriaceae sinh

ESBL và các chủng kháng carbapenem [16], [17], [25]

Ngược lại, Pseudomonas aeruginosa có khả năng đề kháng tigecyclin tự nhiên Các căn nguyên như Proteus spp., Morganella và Providencia spp thường ít nhạy cảm với tigecyclin so với các chi khác của họ Enterobacteriaceae [16], [25] Bên cạnh đó,

đề kháng thu được cũng được phát hiện ở một vài vi khuẩn bao gồm K pneumoniae,

Enterobacter aerogenes và Enterobacter cloacae [25]

Điểm gãy nhạy cảm của tigecyclin với các vi khuẩn được CLSI và EUCAST đề xuất như trong bảng 1.1 [19], [21]

Bảng 1.1: Điểm gãy nhạy cảm của tigecyclin theo CLSI và EUCAST

Chủng vi khuẩn Điểm gãy của tigecyclin, µg/ml

* Chú thích: S: nhạy cảm, I: trung gian, R: kháng

Mặc dù tigecyclin được coi là một kháng sinh kìm khuẩn, nhưng kháng sinh này thể hiện hoạt tính kháng khuẩn đặc hiệu đối với một số vi khuẩn trong nhiều nghiên cứu [24], [66] Với nồng độ 1,0 mcg/ml, tigecyclin làm giảm số lượng vi khuẩn

Streptococcus pneumoniae kháng quinolon là 6,6 log10 trong 24 giờ [17]

Tigecyclin được xác định có tác dụng hậu kháng sinh (PAE) phụ thuộc vào nồng

độ Trong nghiên cứu trên các chủng E coli, K pneumoniae và Enterobacter cloacae,

PAE trung bình không có sự khác biệt giữa các loại vi khuẩn lần lượt là 1,5; 2,3 và 4,3

giờ ở nồng độ 1 lần, 4 lần và 10 lần MIC [66] PAE của tigecyclin với S aureus và E

faecalis lần lượt là trên 3 giờ và từ 1 đến 4,5 giờ ở nồng độ > 8 lần MIC [41], [63] Ở

chuột bạch, PAE của tigecyclin là 8,9 giờ đối với S pneumoniae và 4,9 giờ đối với E

coli ở liều 3 mg/kg [79] Một số nghiên cứu in vitro cho thấy có ít hoặc không có tác

dụng hiệp đồng hay đối kháng khi phối hợp tigecyclin với amikacin, ampicillin/sulbactam, azithromycin, ciprofloxacin, colistin, levofloxacin, minocyclin, gentamicin, imipenem, piperacillin/tazobactam, polymyxin B, quinupristin/dalfopristin, rifampin hoặc vancomycin [51], [59], [60]

Thông số dược động học/dược lực học dự đoán tốt nhất hiệu quả của tigecyclin

là tỷ lệ thời gian nồng độ thuốc trên MIC so với khoảng cách đưa liều Gần đây hơn, dựa trên tác dụng hậu kháng sinh kéo dài và t1/2 dài của tigecyclin, các nhà nghiên cứu chỉ ra tỷ lệ AUC/MIC cũng có thể là một thông số dược động học quan trọng trong dự đoán kết cục lâm sàng [49], [50] Phân tích dữ liệu trên 71 bệnh nhân nhiễm khuẩn ổ bụng cho thấy 94% bệnh nhân đạt AUC/MIC > 6,96 không còn các dấu hiệu và triệu

chứng nhiễm khuẩn ổ bụng và không cần tiếp tục sử dụng kháng sinh Những bệnh nhân này có khả năng đáp ứng lâm sàng gấp 5,7 lần và có khả năng đáp ứng vi sinh gấp 10,0 lần so với những bệnh nhân còn lại [58] Tuy nhiên, cần có thêm nghiên cứu xác định AUC/MIC có phải là thông số đáng tin cậy dự đoán hiệu quả điều trị của tigecyclin hay không

1.1.4 Chỉ định, liều dùng và thời gian dùng

Tigecyclin được các Cơ quan Quản lý Dược phẩm trên thế giới phê duyệt cho một số chỉ định bao gồm nhiễm khuẩn da và cấu trúc da có biến chứng, ngoại trừ nhiễm khuẩn bàn chân trong đái tháo đường, nhiễm khuẩn ổ bụng có biến chứng và viêm phổi mắc phải cộng đồng [19], [22], [23]

Liều dùng của tigecyclin cho người lớn được khuyến cáo là liều nạp 100 mg truyền tĩnh mạch trong vòng 30 đến 60 phút, sau đó là liều duy trì 50 mg truyền tĩnh mạch mỗi 12 giờ [4], [17] Bên cạnh đó, tigecyclin vẫn có thể dung nạp tốt ở liều cao với 200 mg liều nạp và 100 mg mỗi 12 giờ liều duy trì trong một nhóm bệnh nhân có nhiễm khuẩn nặng, đặc biệt trong nhóm viêm phổi liên quan đến thở máy do vi khuẩn Gram âm đa kháng thuốc, chế độ liều cao có khả năng mang lại hiệu quả lâm sàng tốt hơn so với chế độ liều khuyến cáo [15]

Do đặc tính dược động học, tigecyclin không cần hiệu chỉnh liều ở những bệnh nhân suy thận kể cả bệnh nhân thẩm tách máu [19], [78] hoặc những bệnh nhân bị xơ gan Child-Pugh A và B [17], [19] Ở những bệnh nhân xơ gan Child-Pugh C, liều nạp khuyến cáo là 50mg và liều duy trì là 25 mg mỗi 12 giờ [17] Tigecyclin cũng không cần hiệu chỉnh liều theo tuổi, giới tính hoặc chủng tộc [17], [55]

Thời gian điều trị khuyến cáo cho nhiễm khuẩn da, cấu trúc da có biến chứng và nhiễm khuẩn ổ bụng có biến chứng đều từ 5 đến 14 ngày [19], [22] Với viêm phổi mắc phải cộng đồng, thời gian điều trị khuyến cáo từ 7 đến 14 ngày [4], [22] Tuy nhiên, thời gian điều trị cũng nên được lựa chọn theo mức độ nghiêm trọng và vị trí nhiễm khuẩn, cũng như đáp ứng lâm sàng và vi sinh [4], [22]

1.1.5 Tác dụng không mong muốn

Tigecyclin có khả năng dung nạp tốt trên phần lớn bệnh nhân [77] Các tác dụng không mong muốn thường gặp là buồn nôn, nôn và tiêu chảy được báo cáo trong nhiều thử nghiệm lâm sàng [19], [61], [77], [81] Trong đó, buồn nôn và nôn là nguyên nhân chủ yếu dẫn tới việc không dung nạp, thậm chí ngưng sử dụng tigecyclin Bốn thử

nghiệm lâm sàng chỉ ra tỷ lệ bệnh nhân buồn nôn và nôn khi sử dụng tigecyclin là 1,3%

và 1% [61] Các triệu chứng này xảy ra thường xuyên hơn ở bệnh nhân được chỉ định với mức liều cao và ở những bệnh nhân nữ dưới 50 tuổi [77] Ở một nghiên cứu trên người tình nguyện khỏe mạnh, nhóm bệnh nhân có thời gian truyền ngắn (30 phút) có

tỷ lệ buồn nôn, nôn giảm nhẹ so với nhóm có thời gian truyền dài (60 phút) [81] Thử nghiệm lâm sàng pha III cho thấy việc chỉ định đồng thời tigecyclin cùng thức ăn giúp bệnh nhân dung nạp tigecyclin tốt hơn [77]

Các tác dụng không mong muốn trên gan như tăng AST/ALT/ALP và tăng bilirubin máu đã được phát hiện trong một vài nghiên cứu trước đây [5], [13], [64] Trong nghiên cứu của Babinchak và cộng sự [5], tỷ lệ tăng AST là 2,9%, tăng ALT là 3,3% và tỷ lệ phải ngừng tigecyclin do tăng bilirubin chỉ có 0,1% bệnh nhân Trong một nghiên cứu khác về tigecyclin, tỷ lệ tăng AST, ALT và bilirubin lần lượt là 6,2%, 3,1%

và 21,6% [13]

Bên cạnh đó, một số tác dụng không mong muốn khác cũng được báo cáo trong các giai đoạn thử nghiệm lâm sàng cho tới giai đoạn hậu marketing bao gồm viêm đường tĩnh mạch, tăng tiểu cầu, hạ đường huyết, phát ban [19], [61]

1.1.6 Tương tác thuốc

Tương tác thuốc đáng chú ý của tigecyclin là tương tác với warfarin Trên những bệnh nhân đang dùng warfarin, việc sử dụng tigecyclin có thể làm tăng nguy cơ chảy máu Nghiên cứu của Raible chỉ ra các thông số dược động học của tigecyclin không thay đổi khi dùng đồng thời với warfarin Ngược lại, AUC của warfarin tăng mặc dù tác dụng chống đông máu của warfarin không thay đổi Tuy nhiên, kết quả này cho thấy cần theo dõi thận trọng giá trị INR thường xuyên (ví dụ, hai lần mỗi tuần) và đánh giá dấu hiệu chảy máu sau khi bắt đầu sử dụng tigecyclin ở bệnh nhân đang dùng warfarin [65]

Ngoài ra, tigecyclin có cấu trúc bắt nguồn từ minocyclin nên tương tác thuốc xảy

ra với minocyclin cũng có thể xảy ra với tigecyclin Minocyclin được ghi nhận làm giảm nhu cầu insulin ở bệnh nhân đái tháo đường, giảm hiệu quả của thuốc tránh thai đường uống, và làm tăng nồng độ urê máu ở bệnh nhân suy thận đang dùng thuốc lợi tiểu, do

đó nên thận trọng khi sử dụng tigecyclin trên những bệnh nhân dùng đồng thời những thuốc này Tuy nhiên, khác với minocyclin, tigecyclin không có tương tác tạo phức với các thuốc kháng acid, chất bổ sung canxi, chất bổ sung sắt, thuốc nhuận tràng có chứa

magiê, cholestyramin, hoặc colestipol do tigecyclin chỉ được dùng đường tiêm tĩnh mạch [17]

Ngoài ra, kết quả từ nghiên cứu tương tác giữa tigecyclin và digoxin cho thấy tigecyclin không làm thay đổi nhiều các thông số dược động học của digoxin, do đó việc dùng chung với tigecyclin không làm thay đổi hiệu quả dược lý của digoxin Các nhà nghiên cứu kết luận rằng tigecyclin và digoxin có thể dùng đồng thời và không cần hiệu chỉnh liều [82] Hơn nữa, tigecyclin hầu như không chuyển hóa qua CYP450, do đó thuốc không bị ảnh hưởng bởi các chất cảm ứng hoặc ức chế enzym CYP450 ở gan [17], [19]

1.2 Tổng quan về nhiễm khuẩn ổ bụng

1.2.1 Định nghĩa và phân loại

Nhiễm khuẩn ổ bụng bao gồm rất nhiều bệnh lý khác nhau Vị trí nhiễm khuẩn

có thể nằm trong khoang phúc mạc hoặc khoang sau phúc mạc Nhiễm khuẩn trong khoang phúc mạc có thể lan tỏa hoặc khu trú thành một hoặc nhiều ổ áp xe Các ổ áp xe này được hình thành trong các hốc, chẳng hạn như vùng chậu hoặc khoang Morrison Ngoài ra, nhiễm khuẩn còn được hình thành trong nội tạng, như áp xe gan, áp xe tụy hoặc áp xe thận [47]

Nhiễm khuẩn ổ bụng thường được phân loại theo hai cách khác nhau Theo nguyên nhân gây bệnh, nhiễm khuẩn này được phân loại thành nhiễm khuẩn ổ bụng mắc phải cộng đồng và nhiễm khuẩn ổ bụng mắc phải bệnh viện [47], [69] Hội Phẫu thuật Cấp cứu Thế giới (WSES 2017) đưa ra định nghĩa nhiễm khuẩn ổ bụng mắc phải bệnh viện là nhiễm khuẩn xuất hiện sau 48 giờ kể từ khi thực hiện can thiệp đầu tiên tại bệnh hoặc nhiễm khuẩn ở những bệnh nhân nhập viện trong vòng 90 ngày trước đó hoặc nằm tại các cơ sở chăm sóc dài hạn, sử dụng biện pháp chăm sóc y tế tích cực tại nhà (tiêm tĩnh mạch, băng bó vết thương), các liệu pháp xâm lấn tại các phòng khám ngoại trú (chạy thận nhân tạo, hóa trị, xạ trị) trong vòng 30 ngày trước đó [69] Phân loại theo mức độ nặng, nhiễm khuẩn ổ bụng được chia thành nhiễm khuẩn ổ bụng không biến chứng và nhiễm khuẩn ổ bụng có biến chứng WSES 2017 và Hội Truyền nhiễm Hoa

Kỳ (IDSA 2010) đưa ra khái niệm nhiễm khuẩn ổ bụng không biến chứng là quá trình lây nhiễm chỉ liên quan đến một cơ quan duy nhất và không dẫn đến viêm phúc mạc; trong khi đó, nhiễm khuẩn ổ bụng có biến chứng là quá trình lây nhiễm lan rộng ra ngoài

cơ quan và gây ra viêm phúc mạc khu trú (hình thành ổ áp xe) hoặc viêm phúc mạc lan tỏa [69], [71] Tuy nhiên, một số trường hợp không thể phân loại rõ ràng [47]

Theo cơ chế bệnh sinh, viêm phúc mạc được chia làm ba loại bao gồm viêm phúc mạc nguyên phát, viêm phúc mạc thứ phát và viêm phúc mạc thì ba [47], [69] Trong

đó, viêm phúc mạc nguyên phát là nhiễm trùng do vi khuẩn theo đường máu hoặc đường bạch huyết vào khoang phúc mạc và không làm mất tính toàn vẹn của đường tiêu hóa Viêm phúc mạc thứ phát là nhiễm trùng phúc mạc cấp tính do mất tính toàn vẹn của đường tiêu hóa hoặc do nhiễm khuẩn nội tạng, đây là dạng viêm phúc mạc phổ biến nhất Cuối cùng, viêm phúc mạc thì ba là nhiễm trùng tái phát của khoang phúc mạc sau viêm phúc mạc nguyên phát hoặc thứ phát [47], [69]

sở y tế trên toàn thế giới trong khoảng thời gian 4 tháng, ghi nhận 4553 bệnh nhân nhiễm khuẩn ổ bụng có biến chứng Tỷ lệ tử vong chung trong nghiên cứu này là 9,2% [68] Kết quả nghiên cứu chỉ ra nguyên nhân phổ biến gây viêm phúc mạc là viêm ruột thừa với 34,2%, viêm túi mật với 18,5% Ngoài ra, một số bệnh lý ổ bụng khác cũng được ghi nhận bao gồm thủng dạ dày-tá tràng (11%), thủng ruột già (5,9%), thủng ruột non (5,4%), viêm túi thừa (5,2%), thủng ruột sau chấn thương (2,5%), viêm vùng chậu (1,1%) và một số nguyên nhân khác [68]

1.2.3 Căn nguyên gây bệnh

Căn nguyên chính gây nhiễm khuẩn ổ bụng có biến chứng là trực khuẩn đường

ruột, với tỷ lệ 68,3%-89,5% [37] Trong đó, Escherichia coli và Klebsiella pneumoniae

là vi khuẩn phổ biến nhất, Enterobacter spp được phân lập ở mức thấp hơn Bên cạnh các vi khuẩn họ Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa cũng là căn nguyên gây

bệnh được phân lập ở nhiều khu vực khác nhau trên toàn cầu, trong khi tỷ lệ

Acinetobacter baumannii gây bệnh trong nhiễm khuẩn này ở châu Á cao hơn các khu

vực khác [37]

Viêm phúc mạc nguyên phát thường hay gặp ở trẻ em mắc hội chứng thận hư hoặc xơ gan sau hoại tử và người lớn mắc xơ gan cổ chướng [47], [69] Trước năm 1970,

Streptococcus pneumoniae và liên cầu nhóm A là căn nguyên chủ yếu gây bệnh trên trẻ

em Sau năm 1970, tỷ lệ liên cầu giảm, trong khi trực khuẩn Gram âm và tụ cầu khuẩn Gram dương chiếm ưu thế và có tỷ lệ gia tăng [47] Trên những bệnh nhân xơ gan, căn

nguyên phổ biến là Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Streptococcus pneumoniae

và một số loại liên cầu khác [32], [47]

Trong viêm phúc mạc thứ phát, vi khuẩn được phân lập nhiều nhất là Escherichia

coli, tiếp theo là Bacteroides fragilis (vi khuẩn kỵ khí phổ biến nhất) Một số căn nguyên

khác được phân lập với tỷ lệ thấp hơn bao gồm Candida spp., Enterococcus spp.,

Clostridium spp và Pseudomonas aeruginosa [32], [47]

Trong viêm phúc mạc thì ba, những căn nguyên được phân lập thường xuyên

nhất bao gồm các chủng Staphylococci (thường là MRSA) và Enterococcus spp.,

Candida spp., hoặc Pseudomonas aeruginosa [32]

Tỷ lệ kháng kháng sinh của các vi khuẩn được phân lập từ bệnh nhân nhiễm khuẩn ổ bụng có biến chứng ngày một gia tăng Kết quả từ một số nghiên cứu cho thấy,

Enterobacteriaceae được phân lập từ bệnh nhân nhiễm khuẩn ổ bụng có biến chứng

kháng ampicillin/sulbactam ở mức cao tại Trung Quốc và Ấn Độ với tỷ lệ lần lượt là 72,6% và 71,2% [29], [30] Bên cạnh đó, dữ liệu nghiên cứu SMART từ năm 2005 đến

2010 trên các bệnh nhân nhiễm khuẩn ổ bụng cho thấy khu vực Châu Á-Thái Bình

Dương có tỷ lệ vi khuẩn sinh ESBL cao nhất là E coli, K pneumoniae và K oxytoca

[6] Ngoài ra, trong dữ liệu năm 2010 từ nghiên cứu COMPACT II, tỷ lệ kháng với ít

nhất một loại carbapenem của P aeruginosa và A baumannii lần lượt là 29,8% và

73,0% [34]

1.2.4 Mục tiêu điều trị

Thời gian điều trị và việc kiểm soát nguồn nhiễm khuẩn đầy đủ là yếu tố quan trọng trong việc điều trị bệnh nhân nhiễm khuẩn ổ bụng Kiểm soát nguồn nhiễm khuẩn muộn hoặc không đầy đủ có thể gây hậu quả nghiêm trọng đến kết quả điều trị, đặc biệt

là ở những bệnh nhân nặng Nguyên tắc chung của kiểm soát nguồn nhiễm khuẩn là thực hiện càng sớm càng tốt [69], [71] Kiểm soát nguồn nhiễm khuẩn bằng cách thực hiện can thiệp để loại bỏ nguồn lây nhiễm, giảm lượng vi khuẩn và phục hồi chức năng sinh

lý bình thường của tổ chức bị tổn thương [44], [45] Mục tiêu chính của can thiệp này

bao gồm xác định nguyên nhân của viêm phúc mạc, thoát dịch trong ổ bụng, và kiểm soát nguồn gốc của nhiễm khuẩn ổ bụng Can thiệp có thể bằng phẫu thuật xâm lấn như

mổ phanh hoặc nội soi hoặc can thiệp ít xâm lấn như dẫn lưu ổ bụng [69]

Bệnh nhân nhiễm khuẩn ổ bụng không biến chứng có thể được điều trị bằng cách phẫu thuật hoặc chỉ dùng kháng sinh Trong khi, bệnh nhân nhiễm khuẩn ổ bụng có biến chứng thường cần cả kiểm soát nguồn nhiễm khuẩn và điều trị kháng sinh [69]

1.2.5 Phác đồ điều trị kháng sinh

Sử dụng kháng sinh là một phần không thể thiếu trong điều trị nhiễm khuẩn ổ bụng Lựa chọn kháng sinh không hợp lý có thể ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị Trên bệnh nhân nhiễm khuẩn ổ bụng, cần lựa chọn phác đồ kháng sinh kinh nghiệm dựa trên tình trạng lâm sàng của bệnh nhân, nguy cơ nhiễm vi khuẩn kháng thuốc và dịch tễ học kháng thuốc tại khu vực [69]

Đối với những bệnh nhân nhiễm khuẩn ổ bụng mắc phải cộng đồng acquired intraabdominal infections - CA-IAIs), ưu tiên sử dụng kháng sinh có phổ hẹp

(community-Tuy nhiên, trên bệnh nhân CA-IAI nghi ngờ nhiễm Enterobacteriaceae sinh ESBL, cần

lựa chọn kháng sinh có phổ rộng hơn như các kháng sinh nhóm carbapenem Đối với những bệnh nhân nhiễm khuẩn ổ bụng mắc phải bệnh viện (healthcare-associated intraabdominal infections - HA-IAIs), ưu tiên các kháng sinh có phổ tác dụng rộng và

có tác dụng trên trực khuẩn mủ xanh [69], [71]

Ở những bệnh nhân nhiễm khuẩn ổ bụng không biến chứng như viêm ruột thừa không biến chứng và viêm túi mật không biến chứng, điều trị kháng sinh sau phẫu thuật

có thể không cần thiết [69] Trong trường hợp cần sử dụng, có thể lựa chọn kháng sinh

dự phòng có phổ tác dụng hẹp, tuy nhiên chỉ nên dùng trong 24 giờ [71] Ở những bệnh nhân nhiễm khuẩn ổ bụng có biến chứng đã kiểm soát nguồn nhiễm khuẩn đầy đủ, nên lựa chọn phác đồ kháng sinh dùng trong thời gian ngắn từ 3 đến 5 ngày [69] và nên bắt đầu điều trị kháng sinh sớm trong 24 giờ kể từ lúc nhập viện [71]

Theo hướng dẫn điều trị của WSES 2017 và SIS/IDSA 2010 [69], [71], bệnh nhân nhiễm khuẩn ổ bụng mắc phải tại cộng đồng được khuyến cáo sử dụng kháng sinh theo mức độ nặng, trình bày trong bảng 1.2

Đáng chú ý, tỷ lệ E coli kháng quinolon phân lập được ngày càng cao, do đó không nên sử dụng quinolon điều trị nhiễm khuẩn ổ bụng trừ khi tỷ lệ E coli tại cơ sở

còn nhạy cảm với quinolon trên 90% [71]

Theo khuyến cáo của WSES 2017 và hướng dẫn quản lý kháng sinh trong nhiễm khuẩn ổ bụng Châu Á 2014, bệnh nhân nhiễm khuẩn ổ bụng mắc phải tại bệnh viện được khuyến cáo dùng phác đồ kháng sinh phối hợp có phổ rộng chống lại Gram âm và

vi khuẩn đa kháng Phác đồ cụ thể được trình bày trong bảng 1.3 [37], [69]

Khuyến cáo sử dụng phác đồ phối hợp kháng sinh điều trị nhiễm khuẩn ổ bụng

có căn nguyên vi khuẩn đa kháng Cụ thể, phác đồ phối hợp kháng sinh chứa

ceftazidim/avibactam điều trị nhiễm khuẩn do Klebsiella pneumoniae sinh

carbapenemase và phác đồ phối hợp kháng sinh chứa ceftolozan/tazobactam điều trị

nhiễm khuẩn do Pseudomonas aeruginosa đa kháng Ở những bệnh nhân có tiền sử dị

ứng beta-lactam, khuyến cáo sử dụng phác đồ phối hợp chứa amikacin [69]

Khi xác định được vi khuẩn gây bệnh, cần thử độ nhạy cảm của vi khuẩn với các kháng sinh để định hướng cho việc lựa chọn kháng sinh điều trị Kháng sinh phù hợp là kháng sinh cho kết quả nhạy cảm với vi khuẩn và ưu tiên kháng sinh có phổ hẹp nhất [69], [71]

Bảng 1.2: Kháng sinh dùng trong CA-IAIs mức độ nhẹ-trung bình và nặng

Mức độ CA-IAIs WSES 2017 [69] SIS/IDSA 2010 [71]

Nhẹ-trung bình Đơn độc:

Amoxicillin/clavulanat Moxifloxacin

Ertapenem

Tigecyclin

Đơn độc:

Ticarcillin/acid clavulanic Cefoxitin

Moxifloxacin Ertapenem

Tigecyclin

Phối hợp:

Ceftriaxon + metronidazol Cefotaxim + metronidazol Ciprofloxacin + metronidazol

Phối hợp:

Cefazolin, cefuroxim, ceftriaxon, cefotaxim, ciprofloxacin hoặc levofloxacin phối hợp với metronidazol

Piperacillin/tazobactam Imipenem/cilastatin Doripenem

Meropenem

Đơn độc:

Piperacillin/tazobactam Imipenem/cilastatin Doripenem

Meropenem Phối hợp:

Cefepim + metronidazol

Phối hợp:

Cefepim, ceftazidim, ciprofloxacin hoặc levofloxacin phối hợp với metronidazol

Bảng 1.3: Kháng sinh dùng trong HA-IAIs mức độ nhẹ-trung bình và nặng

Mức độ

HA-IAIs

WSES 2017 [69] Hướng dẫn quản lý kháng sinh trong

nhiễm khuẩn ổ bụng Châu Á 2014 [37]

Lựa chọn ban đầu: Meropenem, imipenem,

imipenem/cilastin, doripenem hoặc piperacillin/tazobactam Lựa chọn thay thế:

Tigecyclin, moxifloxacin hoặc

ertapenem Phối hợp:

Lựa chọn ban đầu:

Cefepim hoặc levofloxacin hoặc ciprofloxacin + metronidazol

Lựa chọn ban đầu:

Imipenem/cilastatin Doripenem

Meropenem Phối hợp:

Ceftolozan/tazobactam + metronidazol

Ceftazidim/avibactam + metronidazol +

vancomycin hoặc teicoplanin hoặc

linezolid hoặc daptomycin

Phối hợp

Lựa chọn ban đầu:

Meropenem hoặc imipenem/cilastin hoặc doripenem + vancomycin hoặc linezolid

Tigecyclin + aztreonam hoặc

ciprofloxacin hoặc levofloxacin Lựa chọn thay thế:

Tigecyclin + levofloxacin hoặc

ciprofloxacin

Carbapenem hoặc tigecyclin

hoặc polymyxin B hoặc colistin

± aminoglycosid

Carbapenem + tigecyclin hoặc

polymyxin B hoặc colistin

1.2.6 Vị trí và hiệu quả của tigecyclin trong điều trị nhiễm khuẩn ổ bụng có biến chứng

Một số thử nghiệm lâm sàng chứng minh tigecyclin có hiệu quả trong điều trị nhiễm khuẩn da, cấu trúc da có biến chứng (cSSSIs) và nhiễm khuẩn ổ bụng có biến chứng (cIAIs) [17], [70] Kháng sinh này được dung nạp tương đối tốt ngoại trừ các tác dụng không mong muốn trên đường tiêu hóa như buồn nôn, nôn và tiêu chảy [77], [81]

Đây là kháng sinh có phổ tác dụng rất rộng bao gồm cả Staphylococcus aureus kháng methicillin, Enterococcus kháng vancomycin và Enterobacteriaceae sinh ESBL,

do đó kháng sinh này có thể hiệu quả trong điều trị nhiễm khuẩn do các tác nhân này gây ra [16], [17], [25] Tỷ lệ thành công lâm sàng cao (trên 90%) đã được ghi nhận đối với bệnh nhân cIAIs nhiễm các vi khuẩn đa kháng điều trị bằng tigecyclin đơn độc hoặc phối hợp [27] Kết quả trên là bằng chứng cho thấy tigecyclin là lựa chọn điều trị hiệu quả với các bệnh nhiễm khuẩn phức tạp gây ra bởi vi khuẩn đa kháng trên đối tượng bệnh nhân nặng

Một nghiên cứu đánh giá sử dụng tigecyclin chỉ ra tỷ lệ hiệu quả về lâm sàng trong viêm phúc mạc thứ phát là 88%, trong viêm phúc mạc thì ba là 78% và trong các nhiễm khuẩn ổ bụng khác là 42% [8] Kết quả từ một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nghiên

có đối chứng so sánh hiệu quả của tigecyclin và ceftriaxon phối hợp metronidazol trong điều trị nhiễm khuẩn ổ bụng có biến chứng cho thấy tỷ lệ điều trị thành công ở nhóm tigecyclin cao hơn nhóm đối chứng, lần lượt là 81,8% và 79,4% (sự khác biệt giữa hai nhóm là 1,6; CI 95%: [(-6,4)-9,6]) [64] Ngoài ra, kết quả từ một tổng quan hệ thống cũng đã cho thấy không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về tỷ lệ điều trị thành công khi so sánh tigecyclin với imipenem/cilastatin, vancomycin, linezolid, levofloxacin, ceftriaxon trong điều trị cIAIs [11]

Trong phác đồ điều trị nhiễm khuẩn ổ bụng có biến chứng, tigecyclin có thể dùng đơn độc hoặc phối hợp trong cả phác đồ kinh nghiệm và phác đồ thay thế Trong đó, phác đồ đơn độc được khuyến cáo sử dụng trên bệnh nhân nhiễm khuẩn mức độ nhẹ đến trung bình, trong khi phác đồ phối hợp được khuyến cáo trên bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng [37], [69], [71]

1.2.7 Các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị nhiễm khuẩn ổ bụng của

tigecyclin

Trong một nghiên cứu các yếu tố ảnh hưởng lên khả năng đáp ứng lâm sàng khi điều trị bằng tigecyclin trên những bệnh nhân nhiễm khuẩn ổ bụng của Bhavnani, Rubino và cộng sự, cho thấy sáu yếu tố độc lập dự đoán khả năng thành công lâm sàng

bao gồm cân nặng nhỏ hơn 94 kg, không phân lập ra Pseudomonas aeruginosa, điểm

APACHE II nhỏ hơn 13, không phải chủng tộc gốc Tây Ban Nha, có chẩn đoán viêm ruột thừa hoặc viêm túi mật có biến chứng và tỷ số AUC/MIC ≥ 3,1 [9]

Khi bệnh nhân chỉ có một yếu tố bất lợi là tỷ số AUC/MIC nhỏ hơn 3,1, xác suất thành công lâm sàng là 0,855 Khi bệnh nhân có một trong năm yếu tố bất lợi còn lại, xác suất thành công lâm sàng cao hơn, dao dộng từ 0,938 (có chẩn đoán áp xe ổ bụng,

áp xe gan hoặc viêm phúc mạc do thủng tạng,…) đến 0,968 (có cân nặng ≥ 94 kg) Tác động của hai yếu tố bất lợi đến khả năng thành công lâm sàng cũng được các tác giả nghiên cứu Cụ thể, xác suất thành công lâm sàng khi có hai trong sáu yếu tố bất lợi dao động từ 0,16 đến 0,751 Trong đó, khi tỷ số AUC/MIC nhỏ hơn 3,1 kết hợp với một yếu

tố bất lợi khác thì xác suất thành công lâm sàng thấp nhất, từ 0,16 (tỷ số AUC/MIC nhỏ hơn 3,1 kết hợp với chẩn đoán áp xe ổ bụng, áp xe gan hoặc viêm phúc mạc do thủng tạng, ) đến 0,481 (tỷ số AUC/MIC nhỏ hơn 3,1 kết hợp với cân nặng ≥ 94 kg) [9]

1.3 Chương trình quản lý sử dụng tigecyclin trong bệnh viện

Gần đây, các nỗ lực tối ưu hóa sử dụng kháng sinh trong thực hành lâm sàng

đã được đề cập đến trong chương trình “Quản lý sử dụng kháng sinh” (Antimicrobial stewardship - AMS) AMS bao gồm tất cả các khía cạnh của việc sử dụng kháng sinh như quyết định điều trị và lựa chọn thuốc phù hợp, với mức liều tối ưu kết hợp với giám sát bệnh nhân chặt chẽ trong thời gian sử dụng thuốc Chương trình này đang ngày càng trở thành một phần không thể thiếu trong thực hành điều trị của tất cả các bệnh viện Mục đích của chương trình nhằm cải thiện hiệu quả điều trị, hạn chế kháng thuốc và giảm chi phí chăm sóc sức khỏe [33]

IDSA/SHEA và Bộ Y tế Việt Nam (QĐ 772/QĐ-BYT ngày 04/3/2016) khuyến cáo một số nhiệm vụ chính của AMS như sau [1], [7]:

- Xây dựng hướng dẫn sử dụng kháng sinh tại bệnh viện; xây dựng danh mục kháng sinh cần hội chẩn khi kê đơn, danh mục kháng sinh cần duyệt trước khi sử dụng,

hướng dẫn điều trị cho một số bệnh nhiễm khuẩn thường gặp tại bệnh viện, xây dựng quy trình quy định kiểm soát nhiễm khuẩn

- Thực hiện các biện pháp can thiệp dựa vào các hướng dẫn đã xây dựng để cải thiện việc sử dụng kháng sinh và hiệu quả điều trị

- Tối ưu hóa liều dùng theo các thông số dược động học: Sử dụng các thông số dược động học để chỉnh liều hoặc hướng dẫn cách dùng phù hợp để tối ưu hóa hiệu quả diệt khuẩn và giảm nguy cơ kháng thuốc

- Đánh giá sau can thiệp và phản hồi thông tin

Tigecyclin là kháng sinh thuộc danh mục kháng sinh cần phê duyệt trước khi sử dụng tại bệnh viện Với vai trò là kháng sinh dự trữ, kháng sinh này được chỉ định trong những trường hợp nặng, đe dọa tới tính mạng người bệnh và chỉ được chỉ định khi các kết quả kháng sinh đồ cho thấy vi khuẩn đa kháng với các thuốc khác và không còn lựa chọn nào khác [1] Do đó, việc quản lý sử dụng tigecyclin đặc biệt quan trọng để giảm thiểu nguy cơ đề kháng

Nghiên cứu theo dõi xu hướng kháng kháng sinh (SMART) là hệ thống giám sát toàn cầu về tình trạng kháng kháng sinh của vi khuẩn Dữ liệu từ các nghiên cứu SMART cho thấy mức độ kháng kháng sinh khác nhau giữa các khu vực địa lý và cao nhất ở Châu Á-Thái Bình Dương [42], [67] Kết quả mới nhất từ nghiên cứu SMART cũng chỉ

ra rằng tỷ lệ vi khuẩn E coli sinh ESBL phân lập từ nhiễm khuẩn ổ bụng ở khu vực

Châu Á-Thái Bình Dương tăng rất cao từ năm 2002 đến năm 2010 (từ khoảng 14,5%

tăng lên 40,4%) [28], [31], [36] Sự gia tăng Enterobacteriaceae sinh ESBL là một vấn

đề đáng lo ngại khi điều trị nhiễm khuẩn do các vi khuẩn này gây ra [40], [62] Các vi

khuẩn Enterobacteriaceae sinh ESBL có khả năng đề kháng với kháng sinh

cephalosporin phổ rộng Tỷ lệ đề kháng với cephalosporin phổ rộng (ceftazidim và

ceftriaxon) của Enterobacteriaceae thu được từ bệnh nhân nhiễm khuẩn ổ bụng ở khu

vực Châu Á - Thái Bình Dương gia tăng đáng kể từ năm 2002 đến năm 2010 (từ khoảng 20% tăng lên khoảng 40%) [31] Bên cạnh đó, trong dữ liệu năm 2010 từ nghiên cứu

COMPACT II, tỷ lệ kháng với ít nhất một loại carbapenem của P aeruginosa và A

baumannii lần lượt là 29,8% và 73,0% [34] Ở một nghiên cứu khác, trên 82 bệnh nhân

phân lập được A baumannii đa kháng thuốc, có 66% các chủng kháng với tigecyclin,

12% các chủng là trung gian và chỉ có 22% các chủng nhạy cảm với tigecyclin Với một

kháng sinh mới và đóng vai trò kháng sinh dự trữ như tigecyclin, tỷ lệ đề kháng này là đáng lo ngại [56]

Đề kháng kháng sinh đã dần tăng lên trong hai thập kỷ qua và hiện đang lan rộng khắp thế giới Việc sử dụng kháng sinh không thích hợp có thể làm tăng sự xuất hiện các vi khuẩn kháng kháng sinh Một số biện pháp được đề xuất nhằm giảm thiểu nguy

cơ đề kháng này bao gồm [39]:

- Sử dụng kháng sinh thận trọng dựa trên các hướng dẫn của các chương trình quản

lý kháng sinh

- Tối ưu hóa liều dùng, cách dùng dựa trên dược động học/dược lực học của thuốc

- Sử dụng kháng sinh dựa trên xét nghiệm vi sinh và độ nhạy cảm của vi khuẩn

- Sử dụng kháng sinh dựa trên đáp ứng lâm sàng của bệnh nhân và hiệu quả tác động trên vi khuẩn cũng như bằng phát triển kháng sinh mới

Chương trình quản lý các kháng sinh dự trữ đã được triển khai tại nhiều nước trên thế giới [43] Một nhóm tham gia chương trình bao gồm 2 bác sĩ về bệnh truyền nhiễm và 3 dược sĩ tại đơn vị hồi sức tích cực Nhóm nghiên cứu đã đánh giá việc sử dụng của 8 kháng sinh mục tiêu: aztreonam, caspofungin, daptomycin, ertapenem, linezolid, meropenem, tigecyclin và voriconazol Tổng cộng 510 đơn kháng sinh đã được xem xét, trong đó 323 đơn (63%) là phù hợp, còn lại 37% đơn là không phù hợp Phân tích đa biến cho thấy, việc thực hiện chương trình AMS làm giảm có ý nghĩa (giảm

50%) tỷ lệ phát triển nhiễm khuẩn Clostridium difficile Chi phí dùng kháng sinh mỗi

ngày của bệnh nhân giảm 13,3% (từ 10,16 đô la còn 8,81 đô la) Ngân sách dùng cho kháng sinh giảm 15,2%, giúp tiết kiệm tổng cộng 228911 đô la Mặc dù chương trình AMS không làm giảm tỷ lệ tử vong trong vòng 30 ngày sau khi xuất viện và tỷ lệ tử vong trong vòng 30 ngày kể từ lúc nhập viện [43] Với các bệnh nhân nhiễm khuẩn ổ bụng và viêm phổi bệnh viện, việc tuân thủ các hướng dẫn kê đơn có thể giảm thiểu việc lựa chọn kháng sinh mới [39]

Với xu hướng đề kháng kháng sinh của vi khuẩn ngày một tăng lên, chương trình

“Quản lý sử dụng kháng sinh” là cần thiết để hạn chế tình trạng đáng lo ngại này, đặc biệt là đối với kháng sinh mới và là kháng sinh dự trữ như tigecyclin Bên cạnh đó, chương trình “Quản lý sử dụng kháng sinh” còn nhằm cải thiện hiệu quả điều trị và giảm thiểu chi phí chăm sóc sức khỏe Tuy nhiên, để chương trình được phát triển và mang lại hiệu quả, cần có sự nỗ lực phối hợp của nhiều người tham gia trong nhiều lĩnh vực,

bao gồm cả bác sĩ, dược sĩ, nhà nghiên cứu, nhà lãnh đạo và toàn thể người dân [33], [39]

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.1 Đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu của mục tiêu 1

Số lượng tiêu thụ tigecyclin (tính theo gram) và số ngày nằm viện của bệnh nhân tại các khoa lâm sàng và toàn viện trong từng tháng giai đoạn 2016-2017

Tiêu chuẩn loại trừ: Số lượng tiêu thụ tigecyclin (tính theo gram) và số ngày nằm viện của bệnh nhân tại khoa Nhi trong từng tháng giai đoạn 2016-2017

2.1.2 Đối tượng nghiên cứu của mục tiêu 2

Hồ sơ bệnh án của bệnh nhân nội trú tại Khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai có chẩn đoán nhiễm khuẩn ổ bụng trong thời gian từ tháng 01/2016 đến tháng 10/2017 thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ sau:

Tiêu chuẩn lựa chọn: có sử dụng phác đồ kháng sinh chứa tigecyclin hoặc phác

đồ kháng sinh không chứa tigecyclin (các thuốc nhóm beta-lactam)

Tiêu chuẩn loại trừ: Bệnh án của bệnh nhân có thời gian dùng thuốc ít hơn 48 giờ, trẻ em dưới 18 tuổi, phụ nữ có thai, cho con bú

2.2 Phương pháp nghiên cứu

2.2.1 Phương pháp nghiên cứu của mục tiêu 1

2.2.1.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu hồi cứu phân tích định lượng số liều DDD/100 ngày nằm viện của tigecyclin tại các khoa lâm sàng và toàn viện theo từng tháng trong giai đoạn 2016-2017

2.2.1.2 Thu thập số liệu

Số liệu tiêu thụ tigecyclin của các Khoa lâm sàng, Trung tâm, Viện trực thuộc và của toàn bệnh viện giai đoạn 2016-2017 được truy xuất theo từng tháng từ phần mềm quản lý thuốc của khoa Dược

Số liệu thống kê về số ngày nằm viện của các Khoa lâm sàng, Trung tâm, Viện trực thuộc và của toàn bệnh viện giai đoạn 2016-2017 được truy xuất theo từng tháng từ phần mềm quản lý bệnh nhân của Phòng kế hoạch tổng hợp

2.2.1.3 Chỉ tiêu nghiên cứu

- Đặc điểm tiêu thụ tigecyclin của toàn viện và từng khoa lâm sàng trong giai đoạn 2016-2017

- Xu hướng tiêu thụ tigecyclin của toàn viện và từng khoa lâm sàng trong giai đoạn 2016-2017

2.2.1.4 Tiêu chí đánh giá

Số liều DDD/100 ngày nằm viện theo từng tháng được sử dụng để đánh giá mức

độ và xu hướng tiêu thụ tigecyclin của từng khoa lâm sàng và toàn viện trong giai đoạn 2016-2017

Trong đó, số liều DDD/100 ngày nằm viện được tính theo công thức:

DDD/100 ngày nằm viện = Tổng số gram sử dụng trong 1 tháng × 100

DDD × số ngày nằm viện

Giá trị DDD của tigecyclin được tham khảo từ cơ sở dữ liệu của Trung tâm Hợp tác về Phương pháp Thống kê dược, Tổ chức Y tế Thế giới (WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology - WHOCC)

Giá trị DDD của tigecyclin được xác định là 0,1 g [52]

2.2.2 Phương pháp nghiên cứu của mục tiêu 2

2.2.2.1 Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu hồi cứu dữ liệu hồ sơ bệnh án nội trú của các bệnh nhân thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ, được thu thập từ Phòng lưu trữ hồ sơ bệnh án – Phòng

Kế hoạch tổng hợp, Bệnh viện Bạch Mai

Thông tin trong bệnh án được lấy theo mẫu phiếu thu thập thông tin bệnh án (Phụ lục 1) để khảo sát các tiêu chí đã định trước

2.2.2.2 Phương pháp thu thập số liệu

- Thu thập thông tin trên bệnh án có chẩn đoán nhiễm khuẩn ổ bụng sử dụng tigecyclin:

Từ phần mềm kê đơn GHMS của Khoa Hồi sức tích cực, tra được danh sách bệnh nhân sử dụng tigecyclin trong khoảng thời gian nghiên cứu Sau đó tra mã lưu trữ và tiến hành tìm kiếm bệnh án tại kho hồ sơ bệnh án Các bệnh án không có chẩn đoán nhiễm khuẩn ổ bụng hoặc nằm trong tiêu chuẩn loại trừ và các bệnh án không tiếp cận được tại kho hồ sơ sẽ bị loại bỏ khỏi nghiên cứu

- Thu thập thông tin trên bệnh án có chẩn đoán nhiễm khuẩn ổ bụng không sử dụng tigecyclin (sử dụng các thuốc nhóm beta-lactam):

Từ sổ ghi chép danh sách bệnh nhân ra vào khoa theo từng tháng nằm tại Khoa Hồi sức tích cực trong trong khoảng thời gian nghiên cứu, thu được danh sách bệnh nhân

có nhiễm khuẩn ổ bụng Sau đó tra mã lưu trữ và tiến hành tìm kiếm bệnh án tại kho hồ

sơ bệnh án Các bệnh án không dùng thuốc nhóm beta-lactam hoặc nằm trong tiêu chuẩn loại trừ và các bệnh án không tiếp cận được tại kho hồ sơ sẽ bị loại bỏ khỏi nghiên cứu

2.2.2.3 Nội dung và chỉ tiêu nghiên cứu

a Đặc điểm bệnh nhân, đặc điểm vi sinh, đặc điểm sử dụng thuốc và hiệu quả điều trị của nhóm bệnh nhân sử dụng tigecyclin trong phác đồ điều trị

 Đặc điểm bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu:

- Đặc điểm chung: tuổi, giới, cân nặng, thời gian nằm viện, thời gian điều trị tại khoa HSTC, tiền sử nhập khoa HSTC, tỷ lệ bệnh nhân dùng kháng sinh lớn hơn

72 giờ trước khi dùng tigecyclin, tỷ lệ bệnh nhân có can thiệp phẫu thuật trước khi dùng tigecyclin, thời gian sử dụng tigecyclin, tỷ lệ bệnh nhân sử dụng 1, 2

và 3 phác đồ kháng sinh chứa tigecyclin, kết quả điều trị

- Tình trạng bệnh nhân tại thời điểm bắt đầu sử dụng tigecyclin:

+ Điểm APACHE II, điểm SOFA, điểm Charlson

+ Chức năng thận của bệnh nhân: độ thanh thải creatinin theo công thức Cockroft-Gault

+ Tỷ lệ bệnh nhân có xơ gan Child-Pugh C

+ Tình trạng sốc nhiễm khuẩn hoặc suy đa tạng của bệnh nhân

- Đặc điểm bệnh lý nhiễm khuẩn:

+ Tỷ lệ bệnh nhân nhiễm khuẩn ổ bụng có biến chứng

+ Tỷ lệ bệnh nhân viêm phúc mạc nguyên phát, thứ phát và viêm phúc mạc thì ba

+ Tỷ lệ các loại bệnh lý ổ bụng

 Đặc điểm vi khuẩn phân lập trong mẫu nghiên cứu:

- Tỷ lệ bệnh nhân được làm xét nghiệm nuôi cấy vi khuẩn với bệnh phẩm ổ bụng

- Tỷ lệ các loại bệnh phẩm ổ bụng

- Tỷ lệ bệnh nhân có xét nghiệm nuôi cấy vi khuẩn dương tính với bệnh phẩm ổ bụng

- Tỷ lệ bệnh nhân phân lập được từng loại vi khuẩn từ bệnh phẩm ổ bụng

- Tỷ lệ bệnh nhân được làm kháng sinh đồ sau khi cấy ra vi khuẩn

- Độ nhạy cảm của một số vi khuẩn Gram âm gây bệnh chính với tigecyclin (nếu

có) và một số kháng sinh được thử

 Đặc điểm sử dụng tigecyclin gồm các tiêu chí sau:

- Các loại phác đồ kháng sinh được sử dụng (ban đầu hoặc thay thế, đơn độc hoặc phối hợp)

- Chế độ liều, cách dùng kháng sinh tigecyclin

- Số bệnh nhân đổi kháng sinh phối hợp sau khi có kết quả kháng sinh đồ; tỷ lệ các kháng sinh phối hợp trên những bệnh nhân này

Trong đó, phác đồ tigecyclin thay thế được xác định là phác đồ được sử dụng sau khi bệnh nhân đã dùng các kháng sinh khác ít nhất 2 ngày sau khi vào khoa HSTC Phác

đồ tigecyclin phối hợp được xác định là phác đồ có sử dụng các kháng sinh khác cùng với tigecyclin ít nhất 2 ngày

 Đặc điểm về hiệu quả, an toàn của tigecyclin:

- Tỷ lệ thay đổi phác đồ: không dùng phác đồ chứa tigecyclin nữa (sau ít nhất là

2 ngày điều trị với kháng sinh này)

- Tỷ lệ điều trị thành công sau khi kết thúc điều trị với tigecyclin

- Tỷ lệ điều trị thành công tại ngày thứ 5 và sau khi kết thúc điều trị với tigecyclin trên những bệnh nhân có thời gian điều trị lớn hơn 5 ngày

- Tỷ lệ nặng, xin về/tử vong trong vòng 7, 14 ngày và thời điểm kết thúc điều trị

kể từ lúc bắt đầu sử dụng tigecyclin

- Tỷ lệ bệnh nhân gặp biến cố trên gan mật trong thời gian điều trị với tigecyclin

b So sánh hiệu quả của phác đồ sử dụng tigecyclin với phác đồ không sử dụng tigecyclin (các thuốc nhóm beta-lactam) trong điều trị nhiễm khuẩn ổ bụng

 Xác định nhóm bệnh và nhóm chứng: Thực hiện ghép cặp bệnh nhân trong quần thể đối chứng (nhóm không sử dụng tigecyclin) với các bệnh nhân trong nhóm bệnh (nhóm sử dụng tigecyclin) với tỷ lệ 2 đối chứng: 1 bệnh bằng phương pháp ghép cặp điểm xác xuất Các biến số được đưa vào trong

mô hình ghép cặp gồm: tuổi, cân nặng, giới tính, điểm APACHE II, điểm Charlson, nhiễm khuẩn ổ bụng có suy đa tạng/sốc nhiễm khuẩn, phân lập

ra Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter

baumannii, Escherichia coli, phác đồ phối hợp với colistin, phác đồ phối

hợp với amikacin [9]

 Tiến hành so sánh hiệu quả điều trị nhiễm khuẩn ổ bụng với nhóm không

sử dụng tigecyclin trên các bệnh án đã được ghép cặp (tiêu chí đánh giá giống với tigecyclin)

Tiến trình thực hiện được trình bày như trong hình 2.1

 Chỉ tiêu nghiên cứu:

+ Tỷ suất chênh giữa nhóm bệnh nhân dùng tigecyclin và nhóm bệnh nhân không dùng tigecyclin về tỷ lệ điều trị thành công sau khi kết thúc điều trị

+ Tỷ suất chênh giữa nhóm bệnh nhân dùng tigecyclin và nhóm bệnh nhân không dùng tigecyclin về tỷ lệ điều trị thành công tại ngày thứ 5 và sau khi kết thúc điều trị trên nhóm bệnh nhân có thời gian điều trị lớn hơn 5 ngày

+ Tỷ suất chênh giữa nhóm bệnh nhân dùng tigecyclin và nhóm bệnh nhân không dùng tigecyclin về tỷ lệ điều trị thành công sau khi kết thúc điều trị trên nhóm bệnh nhân

có điểm APACHE II < 13 hoặc ≥ 13, nhóm bệnh nhân nhiễm khuẩn ổ bụng có biến chứng, nhóm bệnh nhân sử dụng phác đồ phối hợp

Hình 2.1: Quy trình so sánh hiệu quả điều trị giữa nhóm bệnh và nhóm chứng

2.2.3 Một số tiêu chí đánh giá, xác định trong nghiên cứu

Cách tính điểm APACHE II [35], điểm SOFA [80], điểm Charlson [12], thang Child-Pugh [18]: trình bày chi tiết trong phụ lục 2

Phân loại nhiễm khuẩn ổ bụng [69]:

- Nhiễm khuẩn ổ bụng không biến chứng là quá trình lây nhiễm chỉ liên quan đến một cơ quan duy nhất và không dẫn đến viêm phúc mạc

- Nhiễm khuẩn ổ bụng có biến chứng là quá trình lây nhiễm lan rộng ra ngoài cơ quan và gây ra viêm phúc mạc khu trú (hình thành ổ áp xe) hoặc viêm phúc mạc lan tỏa

Phân loại viêm phúc mạc [69]:

- Viêm phúc mạc nguyên phát là nhiễm trùng do vi khuẩn theo đường máu hoặc đường bạch huyết vào khoang phúc mạc mà không làm mất tính toàn vẹn của đường tiêu hóa

- Viêm phúc mạc thứ phát là dạng viêm phúc mạc phổ biến nhất, là nhiễm trùng phúc mạc cấp tính do mất tính toàn vẹn của đường tiêu hóa hoặc do nội tạng bị nhiễm khuẩn

- Viêm phúc mạc thì ba là nhiễm trùng tái phát của khoang phúc mạc sau viêm phúc mạc nguyên phát hoặc thứ phát

Chức năng thận ban đầu: được đánh giá bằng độ thanh thải creatinin theo công

thức Cockroft-Gault:

ClCr =(140 − tuổi) × cân nặng

0,818 × SCr (μmol/L) × 0,85 (với nữ) (mL/phút)

Đánh giá đáp ứng lâm sàng: Hiệu quả điều trị nhiễm khuẩn ổ bụng được đánh giá

bởi 1 bác sĩ lâm sàng của Khoa HSTC, tiêu chí đánh giá cụ thể như sau:

 Thời điểm đánh giá: Đánh giá sớm (tại ngày thứ 5 kể từ lúc bắt đầu điều trị với tigecyclin) và đánh giá tại thời điểm kết thúc điều trị với tigecyclin

 Điều trị thành công: Được định nghĩa là cải thiện hoặc chữa khỏi Chữa khỏi khi đáp ứng tất cả các tiêu chí sau:

o Tất cả các dấu hiệu/triệu chứng ban đầu đều khỏi và không xuất hiện triệu chứng nhiễm trùng mới (hết buồn nôn, nôn; hết đau bụng; hết cứng thành bụng; không có phản ứng thành bụng và cảm ứng phúc mạc; hết sốt (≤ 37 độ); có nhu động ruột; nhịp tim; nhịp thở; WBC;

CRP; PCT đều trở về ngưỡng bình thường và không còn dịch ổ bụng/apxe nếu có siêu âm/CT ổ bụng)

o Không cần can thiệp phẫu thuật hoặc dẫn lưu lại

Cải thiện khi đáp ứng tất cả các tiêu chí sau:

o Hết cứng thành bụng và có nhu động ruột

o Một trong các triệu chứng lâm sàng hoặc cận lâm sàng sau có xu hướng cải thiện: đỡ sốt (> 37 độ và ≤ 38.3 độ); nhịp tim, nhịp thở giảm so với lúc đầu (giảm > 20%); WBC (4000-12000 tế bào/mm3), CRP giảm > 70%, PCT giảm > 80% so với lúc đầu

o Giảm liều vận mạch nếu ban đầu bệnh nhân có sốc nhiễm khuẩn hoặc cần dùng thuốc vận mạch

o Giảm lượng dịch dẫn lưu, dịch tồn dư dạ dày so với lúc đầu

o Không cần can thiệp phẫu thuật hoặc dẫn lưu lại

 Điều trị thất bại: Khi có 1 trong các trường hợp sau:

o Khi kết thúc điều trị mà không khỏi hoặc cải thiện (như đánh giá ở trên) đòi hỏi có sự can thiệp bổ sung (phẫu thuật hoặc dẫn lưu) hoặc phải chuyển sang dùng kháng sinh khác

o Tử vong do nhiễm trùng xảy ra sau 48 giờ điều trị

o Bệnh nhân phải ngừng tigecyclin sau khi nhận được ít nhất 8 liều trong

5 ngày do các bất lợi liên quan đến thuốc (buồn nôn, nôn, biến cố trên gan mật…) và phải đổi sang dùng kháng sinh mới hoặc can thiệp phẫu thuật

o Có vi khuẩn ban đầu vẫn tồn tại hoặc bội nhiễm (xuất hiện thêm vi khuẩn mới được phân lập từ nơi nhiễm trùng) (nếu bệnh nhân được nuôi cấy vi sinh sau khi kết thúc điều trị với tigecyclin)

Đánh giá biến cố gan mật: Bệnh nhân được xác định là gặp biến cố trên gan mật

khi bệnh nhân có tăng AST/ALT/ALP hoặc bilirubin trong thời gian điều trị với tigecyclin Chi tiết được trình bày trong bảng 2.1 [75]

Bảng 2.1: Thông số AST/ALT/ALP và billirubin xác định biến cố gan mật

≥ 3 lần (*)

≥ 5 lần GHBTT và < 10 lần GHBTT

≥ 2 lần (*)

≥ 10 lần GHBTT ≥ 1.5 lần (*) Bilirubin < 1 lần GHBTT > 2 lần GHBTT

≥ 1 lần GHBTT và < 2 lần GHBTT

≥ 2 lần (*)

≥ 2 lần GHBTT và < 3 lần GHBTT

≥ 1.5 lần (*)

≥ 3 lần GHBTT > (*)

(*): giá trị của các thông số trước khi bắt đầu điều trị với tigecyclin

GHBTT: Giới hạn bình thường trên

2.3 Phương pháp xử lí số liệu

- Dữ liệu được quản lý và xử lý trên phần mềm Microsoft Excel 2007 và SPSS 23

- Xu hướng tiêu thụ tigecyclin của toàn bệnh viện và các khoa được đánh giá thông qua các thông số của test kiểm định Mann- Kendall Nếu S > 0 và giá trị p < 0,05 thì kết luận xu hướng tăng, nếu S < 0 và p < 0,05 thì kết luận xu hướng giảm, các trường hợp p ≥ 0,05 được kết luận không có xu hướng

- Các biến liên tục có phân phối chuẩn được mô tả bằng giá trị trung bình ± độ lệch chuẩn Các biến liên tục có phân phối không chuẩn được mô tả bằng trung vị, khoảng tứ phân vị Các biến phân hạng hoặc định danh được mô tả theo số lượng

và tỷ lệ %

- Phương pháp ghép cặp giữa nhóm bệnh và nhóm chứng được thực hiện dựa trên ghép cặp điểm xác suất PSM (propensity score matching) [76]

- Hồi quy logistic: Để tính tỷ suất chênh OR và khoảng tin cậy 95% Ngưỡng thống

kê được xác định là 0,05 Mô hình hồi quy đa biến được áp dụng để điều chỉnh ảnh hưởng của các biến số nhiễu

Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Mức độ và xu hướng tiêu thụ kháng sinh tigecyclin tại Bệnh viện Bạch Mai trong giai đoạn 2016-2017

3.1.1 Mức độ và xu hướng tiêu thụ tigecyclin toàn viện giai đoạn 2016-2017

Tình hình tiêu thụ kháng sinh tigecyclin của toàn Bệnh viện Bạch Mai theo từng năm thông qua số liều DDD/100 ngày nằm viện được biểu diễn trong hình 3.1

Hình 3.1: Tình hình tiêu thụ kháng sinh tigecyclin của toàn viện

trong giai đoạn 2016-2017 Nhận xét:

Số liều DDD/100 ngày nằm viện của tigecyclin năm 2017 giảm so với năm 2016

Cụ thể giá trị này ở mức khoảng 0,034 DDD/100 ngày nằm viện vào năm 2016, và

khoảng 0,027 DDD/100 ngày nằm viện vào năm 2017

Xu hướng tiêu thụ của tigecyclin theo từng tháng trong giai đoạn 2016-2017 được trình bày trong hình 3.2 và 3.3

Nhận xét:

Số liều DDD/100 ngày nằm viện theo từng tháng giai đoạn 2016-2017 dao động lớn, từ 0-0,1 liều Xu hướng tiêu thụ tigecyclin được thể hiện cụ thể thông qua kết quả kiểm định Mann-Kendall Theo đó, mức độ tiêu thụ tigecyclin không có xu hướng thay đổi với các chỉ số tương ứng là S = -39; p = 0,844 Mức độ tiêu thụ tigecyclin trong từng năm 2016 và năm 2017 cũng không thể hiện xu hướng qua phân tích Mann-Kendall

0 0.005 0.01 0.015 0.02 0.025 0.03 0.035 0.04

Hình 3.2: Mức độ tiêu thụ tigecyclin theo từng tháng trong giai đoạn 2016-2017

Năm 2017

S = -24; p = 0,116 Không có xu hướng

Giai đoạn 2016-2017

S = -39; p = 0,844 Không có xu hướng

Hình 3.3: Xu hướng tiêu thụ tigecyclin toàn viện trong giai đoạn 2016-2017

và theo từng năm sử dụng phân tích Mann-Kendall

0 0.02 0.04 0.06 0.08 0.1

3.1.2 Mức độ và xu hướng tiêu thụ tigecyclin của các Khoa Lâm sàng, Trung tâm hoặc Viện trực thuộc Bệnh viện Bạch Mai trong giai đoạn 2016-2017

Số liều DDD/100 ngày nằm viện của từng Khoa lâm sàng, Trung tâm hoặc Viện trực thuộc Bệnh viện Bạch Mai trong 2 năm được trình bày trong bảng 3.1

Bảng 3.1: Số liều DDD/100 ngày nằm viện của từng Khoa lâm sàng, Trung tâm hoặc

Viện trực thuộc Bệnh viện Bạch Mai trong 2 năm

DDD/100 ngày nằm viện

DDD/100 ngày nằm viện

2 Khoa Thận-Tiết niệu 0,037 7 TT Dị ứng và MDLS 0,008

3 Khoa Cấp cứu 0,032 8 Khoa Gây mê hồi sức 0,007

Nhận xét:

Kết quả khảo sát mức độ tiêu thụ của từng đơn vị điều trị trong bệnh viện cho thấy, kháng sinh tigecyclin đã được sử dụng trong 10 Khoa lâm sàng, Trung tâm hoặc Viện Trong đó, có 5 đơn vị có mức độ tiêu thụ cao hơn 0,02 DDD/100 ngày nằm viện

đó là Khoa Hồi sức tích cực, Khoa Thận-Tiết niệu, Trung tâm Chống độc, Khoa Cấp cứu và Khoa Ngoại Đặc biệt, Khoa Hồi sức tích cực có số liều trên 2 DDD/100 ngày nằm viện Điều này thể hiện rõ rệt qua xu hướng tiêu thụ kháng sinh tigecyclin theo từng tháng trong giai đoạn 2 năm của 5 đơn vị này so với toàn viện được trình bày trong hình 3.4