Bg hoa duoc 1 phan 2 6051

Tính chất: Bột kết tinh màu trắng; dễ biến màu do không khí, ánh sáng.. Tính chất: Bột kết tinh màu trắng; biến màu chậm do không khí, ánh sáng.. Thuốc d/c phenylethylamine còn đang sử d

Ch-ơng 10 Thuốc tác dụng hệ thần kinh thực vật

A Thuốc hoạt tính giao cảm

I Hệ thần kinh giao cảm: Có hai loại thụ thể chính:  và 

1 Thụ thể : Có hai kiểu, khi kích thích cho hiệu qủa khác nhau:

+ Kích thích 1 gây co cơ trơn, tăng tiết (n-ớc bọt, mồ hôi )

+ Kích thích 2: ức chế giải phóng nor-adrenalin tiền synap, giảm đáp ứng

adrenegic hậu synap

2 Thụ thể : Gồm 1 và 2; khi kích thích cho hiệu qủa:

+ Kích thích 1: Tăng hoạt động tim-mạch; tiêu lipid (lipolyse)

+ Kích thích 2: Giãn cơ trơn nội tạng, phế quản, mạch máu; tiêu glucid

Dopamin: Hormon hoạt tính giao cảm ở ngoại vi, điều hòa giãn mạch

Vì vậy dopamin và các chất kích thích thụ thể dopaminic đ-ợc dùng chống co mạch nội tạng

Một số chất tác dụng trên thụ thể dopaminic TKTW

II Thuốc tác dụng giống giao cảm (sympathomimetics)

Tác dụng: Kích thích các kiểu thụ thể giao cảm cho hiệu quả khác nhau

1- Thuốc hoạt tính 1 :

Tác dụng: Gây co mạch máu làm tăng huyết áp, tản máu tụ

Chỉ định chung:

- Hạ huyết áp, loạn nhịp tim, sung huyết mắt và mũi

- Phối hợp với thuốc giãn phế quản trị hen

- Tiêm kèm thuốc gây tê bề mặt, co mạch, kéo dài thời gian tê

Tác dụng KMM:

Gây tăng huyết áp hoặc giảm nhịp tim quá mức

Sợ ánh sáng (giãn đồng tử), ra mồ hôi nhiều, buồn tiểu tiện

Dùng kéo dài gây tái phát sung huyết, viêm niêm mạc mũi

Chống chỉ định: Ng-ời cao tuổi, bệnh tim-mạch, phì đại tuyến tiền liệt

2- Thuốc hoạt tính 1 : Kích thích hoạt động tim Tiêu lipid

Chỉ định chung:

- Khôi phục nhịp tim Tiêm IV hoặc trực tiếp vào cơ tim

Chú ý: Giải pháp kích thích điện tim nên đi tr-ớc dùng thuốc

- Chống béo phì (tiêu lipid)

Tác dụng KMM: Tăng HA, rung tim, thiếu oxy do cơ tim tăng tiêu thụ

Chống chỉ định: Suy mạch vành, loạn nhịp tim, c-ờng giáp

3- Thuốc hoạt tính 2 :

Tác dụng:

- Giãn cơ trơn và phế quản (chống hen); gây toan huyết lactic

- Giãn mao mạch cơ vân và nội tạng

- Tăng phân giải glycogen gan  tăng mức glucose/máu

Chỉ định chung: Hen phế quản; rối loạn vận mạch; qúa liều insulin

Tác dụng KMM: Rung cơ vân, hạ huyết áp gây tăng nhịp tim

Chống CĐ/ thận trọng: Đái tháo đ-ờng, mang thai, loạn nhịp tim

(Xem chất điển hình salbutamol)

Bảng 10 1 Thuốc hoạt tính giao cảm và hiệu lực trên các thụ thể

W

Dopa

- Có chất tác động trên thụ thể dopaminic và seretoninergic

Phân loại: Phân loại thuốc theo hoạt tính thụ thể sẽ không thực tế

Thuận lợi nhất là phân loại theo cấu trúc hóa học:

- Nhóm 1: Dẫn chất 3,4-dihydroxyphenyl ethylamin

- Nhóm 2: Dẫn chất 3,5- dihydroxyphenyl ethylamin

- Nhóm 3: Dẫn chất 4(3)-hydroxyphenyl ethylamin

- Nhóm 4: Dẫn chất phenylethylamin

- Nhóm 5: Thuốc cấu trúc khác

Nhóm 1 Thuốc dẫn chất 3, 4-dihydroxyphenyl ethylamin

Công thức chung:

Danh mục thuốc: Bảng 10.2

- Thiên nhiên: Adrelanin, noradrelanin

- Tổng hợp: Dobutamin,…

Bảng 10.2 Thuốc d/c 3,4-dihydroxyphenyl ethylamin (N.1)

Tên chất Hoạt tính / Chỉ định Liều dùng (NL)

Dopamine(*)

R1 = R2 = R3 = -H

- Giãn mạch, lợi tiểu

- CĐ: suy tim cấp

- CĐ: co thắt phế quản (hen)

- Hít khí dung 1%: 3-7 l/24 h

Ghi chú: (*) = Gọi chung các chất thiên nhiên là "catecholamin"

Liên quan cấu trúc-tác dụng:

- Tối thiểu phải có 2 nhóm -OH gắn vào nhân phenyl:

(3)-hydroxy là cần; thêm (4)-hydroxy sẽ tăng hoạt tính

- Phần mạch thẳng cấu trúc L-l- (hoặc L--) mới có hoạt tính

4

3 2 1

Điều chế: Ng-ng tụ 1,2-dihydrobenzen (catechol) (I) với cloroacetyl clorid (II) tạo cloroacetyl

catechol (III); tiếp phản ứng với methylamin tạo methylaminoace-tyl catechol (IV); khử hóa (IV) bằng H, tạo adrenalin racemic

Tách lấy đồng phân tả tuyền bằng kết tinh với acid D-tartric

Hoạt tính: Dạng tả tuyền hiệu lực cao hơn đồng phân hữu tuyền

Chế phẩm d-ợc dụng: Adrenaln hydroclorid (tartrat, sulfat…)

Adrenaline tartrat

Tên khác: Adrenaline bitartrat C9H13NO3 C4H6O6 ptl: 333,30

Tính chất: Bột kết tinh màu trắng xám nhạt; dễ chuyển màu do ánh sáng, KK

Dễ tan trong n-ớc; tan trong ethanol; không tan trong ether, cloroform

Dung dịch bền ở pH 3,6-4,2; thêm chất chống oxy hóa và tránh ánh sáng

Nhiệt độ, ion kim loại (Cu++, Zn++, Fe3+…) xúc tác phân hủy adrenalin

[]D20 = -50o đến -53o (4%/HCl 1M)

Hóa tính, định tính:

- Với FeCl3: Màu xanh lục, chuyển nhanh sang màu hồng

- Bị oxy hóa: diphenol  orthoquinon (adrenocrom (a) màu hồng):

- Phân biệt với noradrenalin:

Tác dụng với 2,5-diethoxytetrahydrofuran 1%/acid acetic khan và

4-dimethylaminobenzaldehyd 2%/ HCl đặc-acid acetic khan:

+ Adrenalin cho màu vàng (không phản ứng)

+ Nor-adrenalin cho màu hồng đậm

Định l-ợng: Acid-base/ acid acetic khan; HClO4 0,1M; đo điện thế

Tác dụng: Adrenalin là hormon tố tuỷ th-ợng thận

CH3OH

NH

CH2CH HO

HO

H 2 O

] [

1 3

HO

HO ClOC CH 2 Cl (II)

(I)

C CH 2 Cl O

(III)

HO

HO O

C HO

HO

CH 2 N Me (IV)

CH CH 2 NMe OH

Hoạt tính  và  mạnh; liều đáp ứng  < liều đáp ứng 

Tác dụng co mạch > giãn mạch:

Liều cao làm tăng sức cản mạch, tăng HA  không dùng trợ HA

Liều thấp, adrenalin tác dụng co tiểu mạch, chống sung huyết

Giảm tích n-ớc ở thủy tinh thể  giảm nhãn áp

Chỉ định và liều dùng (tính theo adrenalin base):

- Dị ứng cấp (shock): Ng-ời lớn, tiêm IV chậm 100-250 g/lần

Trẻ em, tiêm 5-10 g/kg; có thể tiêm nhắc lại sau 5-15 phút

- Tiêm cùng thuốc tê: Pha lẫn thuốc tê với tỷ lệ 1/10.000 đến 1/20.000

Tác dụng KMM: Hạ mức kali/máu Tra mắt gây rối loạn thị giác

Bảo quản: Trong chân không, tránh ánh sáng

Nor-adrenaline Tên khác: Norepinephrine; Levarterenol

Bột kết tinh màu trắng xám nhạt; biến màu nhanh do KK, ánh sáng

Dễ tan trong n-ớc; khó tan trong ethanol; tan trong acid và kiềm

[]D25  -37o3 (HCl rất loãng)

- Hấp thụ UV: MAX 279 nm (50 mg/1000 ml HCl 0,1 M)

- Phân biệt với adrenalin bằng phản ứng màu (xem adrenalin)

Định l-ợng: Acid-base/acid acetic khan; HClO4 0,1 M; đo thế

Tác dụng: Hormon tủy th-ợng thận

Hoạt tính 1 và 1 mạnh Trong điều trị chỉ sử dụng hoạt tính 1

Hoạt tính 1 mạnh nh-ng chỉ gây tăng nhịp tim nhẹ

Thời hạn tác dụng:  2 phút

Chỉ định: Liều dùng tính theo noradrenalin: 2 g  1 g noradrenalin)

- Cấp cứu hạ huyết áp, ngừng tim Truyền liên tục, tốc độ phù hợp:

HO

HO

OH H

NH2

COOH

COOH

OH H

.

1 3 4

NL, truyền d.d 8 mg/lít glucose 5%: tốc độ 0,03-0,15 g/kg/phút

- Tiêm cùng thuốc gây tê gây co mạch: Dung dịch 0,0033%

Tác dụng KMM: Xem thuốc hoạt tính 1

Noradrenalin kích ứng mạnh chỗ tiêm nên chỉ truyền d.d rất loãng

Bảo quản: Trong chân không, tránh ánh sáng

Tính chất: Bột kết tinh màu trắng; dễ biến màu do không khí, ánh sáng

Tan trong methanol; tan nhẹ trong n-ớc, ethanol []D20 =  0,5o

Định tính: Sắc ký hoặc phổ IR, so với chuẩn

Hấp thụ UV: MAX 223 và 281 nm (methanol)

Định l-ợng: Acid-base/acid formic + anhydrid acetic; HClO4 0,1 M; đo thế

Tác dụng:

- Hoạt tính 1: Tăng lực bóp cơ tim; tăng dẫn truyền nút A-V và nội tâm thất

Liều cao gây tăng nhịp tim Liều thấp tăng l-ợng máu tống ra

- Hoạt tính  và 2 yếu: Giãn mạch nhẹ giảm sức cản ngoại vi t1/2 2 phút

Chỉ định: Cấp cứu suy tim cấp do Shock, nhồi máu cơ tim

Liều dùng: Tính ra dobutamine base: 1,12 mg  1 mg dobutamine base

Ng-ời lớn, truyền liên tục dung dịch 0,25-5 mg/ml glucose 5%

Tác dụng KMM: Tăng huyết áp và nhịp tim

T-ơng tác thuốc: Thuốc chẹn bêta đối kháng tác dụng với dobutamin

Bảo quản: Đựng trong chân không; tránh ánh sáng

Tự tìm hiểu: Dopamin HCl, Isoproterenol HCl

Nhóm 2 Thuốc dẫn chất 3, 5-dihydroxyphenyl ethylamin

Công thức chung:

Danh mục thuốc:

Xem bảng 10.3

Bảng 10.3 Thuốc d/c 3,5-dihydroxyphenyl ethylamin (N 2)

Tên chất Tác dụng, chỉ định Liều dùng

5

3 2 1

- Cấu trúc diphenol tính khử mạnh, không bền trong không khí, ánh sáng

- Hoạt tính 2 chọn lọc giãn cơ trơn (phế quản, tử cung )

Terbutaline sulfate

Công thức: Xem công thức (b) trên

(C12H19NO3)2 H2SO4 ptl: 548,6

Tên KH: Di[2-(1,1-dimethylethylamino)-1-(3,5-dihydroxyphenyl)ethanol] sulfat

Tính chất: Bột kết tinh màu trắng xám, mùi chua dấm nhẹ, vị hơi đắng

Bị biến màu dần ngoài ánh sáng, không khí

Dễ tan trong n-ớc (1 g/1,5 ml); tan nhẹ trong ethanol

Hấp thụ UV: MAX 276 và 280 nm (7 mg/ 100 ml HCl 0,1 M)

Định tính:

- Phổ IR hoặc sắc ký, so với chuẩn

- Với các chất oxy hóa: FeCl3, HNO3 cho màu hồng tối

- Phản ứng ion SO42-

Định l-ợng: Acid-base/ acid acetic khan; HClO4 0,1 M; đo thế

Phát huy tác dụng nhanh, thích hợp cấp cứu hen PQ

Chỉ định:

- Hen phế quản: Ng-ời lớn, trẻ em xịt họng khí dung liều 250 g/4-6 h

- Nghẽn hô hấp: Tiêm d-ới da, IM hoặc IV chậm

Ng-ời lớn: 250-500 g/lần; 2-4 lần/24 h

Trẻ em > 2 tuổi: 10 g/kg/lần; tối đa 300 g/lần

- Đau đẻ: Truyền d.d 10-100 g/ml dịch pha trong glucose 5%

Sau truyền uống duy trì: 2,5-5 mg/lần; 3 lần/24 h

Chú ý: Theo dõi nhịp tim th-ờng xuyên; không để v-ợt qúa 135 nhịp/phút

2

H 2 SO 4

OH H

OH

CH(Me)2NH

CH2CH HO

HO

Metaproterenol

Tác dụng KMM: Run tay, tăng nhịp tim; tăng đ-ờng huyết, phù phổi

Thận trọng: T-ơng tự salbutamol (xem d-ới đây)

Bảo quản: Tránh tiếp xúc ánh sáng, không khí

Nhóm 3 Thuốc dẫn chất 3(4)-hydroxyphenyl ethylamin

Công thức chung:

Danh mục thuốc:

Xem bảng 10.4

Bảng 10.4 Thuốc d/c 3(4)-hydrophenyl ethylamin (N 3)

Tên chất Tác dụng, chỉ định Liều dùng

Ritodrine HCl

(a)

(4-hydroxy-)

- Kích thích chọn lọc 2: Giãn tử cung, phế quản, động mạch nhỏ hệ cơ vân

Salbutamol sulfat

(Albuterol)

(4-hydroxy-)

- Kích thích chọn lọc 2, Giãn cơ trơn nhanh, ngắn

- CĐ: Hen phế quản

- Xịt họng:

NL, TE > 12 tuổi, hít 90-180 g/4-6 h

- CĐ: Xem trong bài

Xem trong bài

(c)

Nhận xét: D/c "4-hydroxy-" hoạt tính trội kích thích 2, giãn cơ trơn

D/c "3-hydroxy-" hoạt tính trội kích thích , tăng huyết áp

Salmeterol xinafoate

Tính chất: Bột kết tinh màu trắng; biến màu chậm do không khí, ánh sáng

Dễ tan trong n-ớc (1 g/4 ml); tan trong ethanol, cloroform, ether

Hấp thụ UV: MAX = 276 nm; E(1%, 1 cm) 55-64 (HCl 0,1 M)

Định tính:

- Với thuốc thử oxy hóa (HNO3, FeCl3): Màu hồng

- Phản ứng ion SO42-

- Các phép thử vật lý: phổ UV; sắc ký

Định l-ợng: Acid-base/acid acetic khan; HClO4 0,1 M ; đo điện thế

Tác dụng: Hoạt tính 2 mạnh; 1 yếu; không hoạt tính 

Phát huy tác dụng nhanh, ngắn hạn

Chỉ định:

- Cấp cứu hen phế quản: Xịt họng khí dung phân liều 100 g/liều

Ng-ời lớn: 2 liều/lần Trẻ em: 1 liều/lần

- Nghẽn đ-ờng hô hấp: Tiêm IM hoặc d.da Ng-ời lớn 500 g/4 h

- Đau đẻ: Truyền chậm salbutamol/glucose 5%, nồng độ 20-200 g/ml

Uống duy trì: 4 mg/lần; 3 lần/24 h

Chú ý: Theo dõi nhịp tim, không để v-ợt qúa 135 nhịp/phút

Dạng bào chế: Viên 4 mg; Khí dung 100 g/liều; Thuốc tiêm

Tác dụng KMM: Run tay; tăng nhịp tim; giãn mạch ngoại vi

Giảm K+/huyết; tăng đ-ờng huyết (do tăng phân giải glycogen gan)

Thận trọng: Mang thai; mức K+/huyết thấp

C-ờng giáp, đái tháo đ-ờng; bệnh tim-mạch

Bảo quản: Tránh tiếp xúc ánh sáng, không khí

NH CH

HO HO

Bột kết tinh màu trắng, vị đắng; biến màu chậm do không khí, ánh sáng

F = 140-145oC Dễ tan trong n-ớc, ethanol

- Kéo dài thời hạn thuốc tê: Pha 2-5 mg vào dung dịch gây tê

- Phối hợp trị cảm sốt: Đi cùng paracetamol chống ngẹt mũi do cảm sốt

Xem viên “ Panadol cold  Flu”

Tác dụng KMM: Chung với các thuốc hoạt tính 

Chống chỉ định: Tăng huyết áp, bệnh mạch vành, đái tháo đ-ờng, huyết khối

Bảo quản: Tránh ánh sáng

Nhóm 4 Thuốc dẫn chất phenylethylamin

Công thức chung:

Danh mục thuốc còn sử dụng: Bảng 10.5

Bảng 10.5 Thuốc d/c phenylethylamine còn đang sử dụng

Tên chất Tác dụng/chỉ định Liều dùng

Hóa tính: Không có 2 nhóm OH phenol  bền với không khí, ánh sáng

Tác dụng: Hoạt tính  yếu;  trung bình

- Gâyco mạch tại chỗ; tiêu lipid chống béo phì

- Kích thích TKTW mức độ khác nhau, nhiều chất gây lệ thuộc, ví dụ:

R3

R2

R1

NHCHCH

CH CH CH 3

OH NHCH 3

Ephedrine

CH CH CH3OH

Amphetamin, dextroamphetamin đã cấm sử dụng

Ephedrin thuộc loại thuốc h-ớng thần đã hạn chế sử dụng

Chỉ định: Uống, nhỏ mũi gây co mạch, chống tụ máu, sung huyết

Tính chất: Bột kết tinh màu trắng, mùi thơm nhẹ; biến màu chậm do ánh sáng

Dễ tan trong n-ớc (1g/1ml); tan trong ethanol; F = 191-196oC

Tác dụng: Co động mạch nhỏ chống sung huyết (mũi, họng)

Kích thích TKTW nhẹ; gây chán ăn

Chỉ định:

- Phối hợp trị nghẽn đ-ờng thở (với thuốc hoạt tính 2):

Ng-ời lớn uống 25 mg/4 h; tối đa 150 mg/24 h

Trẻ em uống 6,25 mg/4 h; tối đa 37 mg/24 h

- Ng-ời béo phì muốn giảm cân: Uống tr-ớc bữa ăn 25 mg/8 h

Tác dụng KMM: Co mạch gây tăng huyết áp; tăng đ-ờng huyết

Chống chỉ định: Trẻ em < 6 tuổi; bệnh đái tháo đ-ờng; bệnh tim-mạch

Bảo quản: Tránh ánh sáng Thuốc h-ớng thần loại IV

Tham khảo: Thuốc d/c phenylethylamin gây lệ thuộc:

Dùng nhiều lần gây cảm giác khoái lạc và lệ thuộc thuốc

1 Amphetamine sulfate

Công thức:

(C9H13N)2 H2SO4 ptl : 368,5

Tên KH: -Methylphenethylamine

Tính chất: Bột kết tinh màu trắng; dễ tan trong n-ớc; tan trong ethanol

Tác dụng: Giống giao cảm, gây co mạch; kích thích TKTW

Dùng nhiều lần gây lệ thuộc Hiện đã cấm sử dụng

Dextroamphetamine sulfate: Đồng phân hữu tuyền của amphetamine

N(Et) 2

CH2 CH Me

NH2

2 H2SO4

H

CH3

C NH2 HClH

COH

Tính chất: Bột kết tinh màu trắng; biến màu khi tiếp xúc ánh sáng

Tác dụng: Gây co mạch; kích thích TKTW Gây lệ thuộc thuốc

Chỉ định: Cần giảm béo Ng-ời lớn uống 25 mg/lần

3 Methylamphetamine (Metamfetamine) hydrochloride

Chỉ định: Cần giảm béo Tuy nhiên đã hạn chế dùng

Liều dùng: Ng-ời lớn uống tr-ớc bữa ăn 15-30 mg/lần/24 h

Không dùng thuốc qúa 1-2 tuần để tránh lệ thuộc

Nhóm 5 Thuốc hoạt tính giống giao cảm cấu trúc khác

Cấu trúc: Khác với cấu trúc adrenalin (bảng 10.6)

- Dẫn chất 2- imidazolin: naphazolin,

3 4 5

Oxymetazoline HCl - Co mao mạch

- CĐ: Ngẹt mũi

- Nhỏ mũi d dịch 0,05%; 2giọt/8 h

Tính chất: Bột kết tinh màu trắng, vị đắng; biến màu chậm do không khí

Dễ tan trong n-ớc, ethanol; tan nhẹ trong cloroform

Tiếp xúc niêm mạc gây co mạch nhanh và kéo dài

Chỉ định: Chỉ dùng cho mũi, mắt; trẻ em trên 7 tuổi và ng-ời lớn:

- Ngẹt mũi: Nhỏ d.d 0,05-0,1%; 1-2 giọt/lần/6 h

- Tụ huyết mắt: Tra dung dịch  0,1%: 1-2 giọt/3-4 h

Chú ý: Lạm dụng (dùng kéo dài) sẽ giảm hiệu qủa

Tác dụng KMM: Trong cơ thể gây ức chế TKTW: Tăng nhịp tim, hạ thân nhiệt, ra mồ

hôi nhiều; buồn ngủ Trẻ em bị ngất, hôn mê

Me

C(Me)3Me

.HCl

Tính chất: Bột kết tinh màu trắng Dễ tan trong n-ớc, ethanol và methanol

Tác dụng: Kích thích 1-adrenergic gây co mạch, chống sung huyết mắt, mũi

D-ợc động học: Tác dụng nhanh sau nhỏ thuốc, duy trì co mạch khoảng 10 giờ

Chỉ định: Chỉ dùng tra mũi, mắt; Ng-ời lớn, trẻ em > 6 tuổi:

- Ngẹt mũi: Nhỏ mũi d.d 0,05%; 2-3 giọt/lần/8-10 h

- Sung huyết mắt: Tra mắt d.d 0,025 %; 3 lần/ngày

Dạng bào chế: Dung dịch nhỏ mũi, mắt 0,05% và 0,1%

Tác dụng phụ: T-ơng tự naphazoline: Uống sẽ ức chế TKTW: gây hạ thân nhiệt,

đánh trống ngực, mất ngủ Cảm giác khô khi tra thuốc vào mũi nhiều lần/ngày

Thận trọng: Tăng huyết áp, bệnh tim, c-ờng giáp

Tính chất: Dạng racemic là chất lỏng trong, không màu, mùi đặc tr-ng; bay hơi chậm

ngay ở nhiệt độ phòng; hấp thụ khí CO2 từ không khí

Hòa lẫn vào ethanol, cloroform, ether mọi tỷ lệ; khó hòa lẫn với n-ớc

Sôi ở 205o C; Khối l-ợng riêng 0,848 - 0,852; Chỉ số khúc xạ 1,4600

Tác dụng: Hoạt tính giao cảm ( dexamphetamin): Co mao mạch

Không kích thích TKTW  ít gây lệ thuộc

Chỉ định: Hít chống nghẹt mũi

Dạng viên hít 250 mg: Nhét 1 viên vào lỗ mũi, 1-2 lần/ngày

Tác dụng KMM: Đau đầu, tái sung huyết; dùng kéo dài gây tăng huyết áp

Thận trong với trẻ em về liều dùng

Bảo quản: Tránh tiếp xúc với không khí, ánh sáng

III Thuốc phong bế thần kinh adrenergic

CH3

CH2

CH3

NHCH

.HCl

Chất đầu tiên: Reserpin là alcaloid Rauwolfia, có tác dụng phong bế TK giao cảm, làm

giảm hoặc mất hiệu lực các catecholamin

Hiện đã có nhiều thuốc tổng hợp hoặc BTH

Phân loại:

- Phong bế thụ thể : Ergotamin, phenoxybenzamin,

- Phong bế thụ thể : Propranolol, nadolol, timolol, atenolol

- Phong bế cả hai thụ thể  và : Labetalol, sotalol, carvedilol

Cơ chế t/d: Đối kháng tranh chấp trên thụ thể tạo hiệu qủa khác nhau

1 thuốc phong bế thụ thể alpha

Chỉ thuốc phong bế 1 đ-ợc ứng dụng (phong bế 2 là tác dụng phụ)

Thuốc đối kháng thụ thể 1 :

- Chọn lọc: Chỉ phong bế thụ thể 1 (Không phong bế 2)

- Không chọn lọc: Phong bế cả hai thụ thể 1 và 2

a Thuốc phong bế không chọn lọc thụ thể  :

Danh mục thuốc: Phenoxybenzamine, phentolamine

Tác dụng: Phong bế các catecholamin đáp ứng trên thụ thể 1, gây:

- Giãn mạch hạ HA, sung huyết (mũi, mắt ); tăng nhịp tim phản hồi

- Tích n-ớc tăng l-u l-ợng tĩnh mạch, gây hạ huyết áp thế đứng

Chỉ định:

- Xanh tím đầu chi, tắc động mạch; viêm tắc huyết khối tĩnh mạch;

hoại tử diabet; u tế bào -a crom (tủy th-ợng thận)

- Phòng tăng huyết áp khi phẫu thuật

- U tế bào -a crom không phẫu thuật (thuốc tác dụng kéo dài)

Tác dụng KMM:

Hạ huyết áp quá mức gây choáng, loạn nhịp tim

Tích n-ớc gây tăng nhãn áp, sung huyết niêm mạc mũi

Chống chỉ định: Thiểu năng thận, xơ cứng mạch vành, suy não

b Thuốc phong bế chọn lọc thụ thể 1

Danh mục thuốc: Indoramin, prazosin và t-ơng tự (bảng 10.7)

Chỉ định: Nh- loại thuốc đối kháng 1 không chọn lọc

Tác dụng KMM, chống CĐ: Nh- thuốc đối kháng 1 không chọn lọc

Tính chất: Bột màu trắng, không mùi; F = 137,5-140oC

Tan trong n-ớc (1 g/25 ml) alcol, cloroform, propylen glycol

Tác dụng: Phong bế thụ thể  không chọn lọc Thời hạn úac dụng 3-5 ngày

Chỉ định: Xem phần chung

Thuận lợi trị u tế bào -a crom không phẫu thuật (do thời hạn t/d kéo dài)

- Ng-ời lớn uống bắt đầu 10 mg/24 h; tăng liều dần tới 1-2 mg/kg/24 h

Phẫu thuật: Truyền 1 mg/kg/24 h, pha trong 200 ml NaCl 0,9%

- Trẻ em: Bắt đầu 0,2 mg/kg/24 h; tăng liều dần tới 10 mg/24 h

Tác dụng KMM; CCĐ: Xem phần chung Tăng nhịp tim quá mức

Tính chất: Bột kết tinh màu trắng Tan ít trong n-ớc; tan trong ethanol

Hấp thụ UV: MAX 247; 330 và 343 nm (HCl/Me-OH)

Tác dụng: Phong bế chọn lọc thụ thể 1:

Giãn mạch ngoại vi làm giảm sức cản mạch ngoài, không tăng nhịp tim

Tăng l-ợng máu tống ra khỏi tâm thất (với ng-ời suy tim)

DĐH: Uống dễ hấp thu; thời hạn tác dụng 6-12 h

Chỉ định: Bắt đầu với liều thấp, tăng dần tới liều duy trì

- Tăng HA; phòng tăng HA khi phẫu thuật tủy th-ợng thận; suy tim:

N O

Ng-ời lớn uống 0,5-1 mg/lần; 3 lần/24 h; tăng tới tối đa 20 mg/24 h

Tên KH: N-1-[2-(Indol-3-yl)ethyl]-4-piperidyl benzamid hydroclorid

Tính chất: Bột màu trắng hoặc vô định hình

Tan nhẹ trong n-ớc, ethanol; tan trong methanol; khó tan trong ether

Tác dụng: Phong bế chọn lọc thụ thể 1 ( prazosin hydroclorid)

ảnh h-ởng nhịp tim và lực bóp cơ tim: < prazosin

Chỉ định: Tăng HA nhẹ và trung bình

Ng-ời lớn uống lúc đầu 25 mg/lần; 2 lần/24 h;

tăng dần (25 mg/2 tuần) tới tối đa 200 mg/24 h, chia 2-3 lần

Tác dụng KMM: T-ơng tự prazosin, mức độ thấp hơn

Bảo quản: Tránh ánh sáng

2 Thuốc phong bế thụ thể bêta

Theo quan sát của Powell và Slater (1958):

Isoprenalin, cấu trúc  dicloroisoprenalin, phong bế giao cảm

R: -H Noradrenalin Dicloro-isoprenalin

-CH3 Adrenalin

-CH(CH3)2 Isoprenalin

Black (1964) đ-a propranolol vào điều trị đau thắt ngực thành công

Còn nhận thấy propranolol có tác dụng hạ huyết áp

 Tiếp tục nghiên cứu các chất kiểu propranolol h-ớng chống tăng HA

* Cấu trúc: Phổ biến thuộc hai loại:

(1) Dẫn chất phenylethanolamin

Cấu trúc chung: Ar-CH(OH)-CH2-NH-R

(phỏng theo cấu trúc catecholamin)

HO

H

CH2

Bảng 10 8 Thuốc dẫn chất phenylethanolamin

 và 

Sotalol

-CH(Me)2

- Phong bế thụ thể  và 

Ghi chú: Đuôi tên thuốc đều là "alol" (Gọi là các alol)

(2) Dẫn chất aryloxypropanolamin

Công thức chung:

Ar-O-CH2-CH(OH)-CH2-NH-R Ar- đa dạng, vì vậy các thuốc chia ra nhiều phân nhóm, với hiệu lực phong bế các

thụ thể 1 và 2 khác nhau

Tác dụng chung:

- Các "alol" cấu trúc gần catecholamin thiên nhiên (adrelanin)

(đặc biệt labetalol có OH gắn para- với nhân phenyl)

Phong bế trên cả hai thụ thể  và 

- Các "olol", với cấu trúc khác xa các catecholamin thiên nhiên:

Trội về phong bế trên thụ thể ; chọn lọc trên thụ thể 1

Phong bế thụ thể 1 tim và cơ tim có ý nghĩa ứng dụng

Phong bế 2 phế quản là tác dụng KMM, cần hạn chế

Cơ chế tác dụng:

Phong bế enzym màng tế bào cơ tim, rút ngắn thời gian mở kênh calci, hạn chế l-ợng ion Ca++ vào nội bào, giãn cơ tim kéo dài

Phong bế cạnh tranh trên thụ thể với chất hoạt tính giao cảm

* Liên quan cấu trúc-tác dụng:

- Mạch nhánh bêta-amino là cần thiết cho tác dụng d-ợc lý

- Nhóm thế vào N (amin) cồng kềnh sẽ tăng tính chọn lọc 1 (tim)

- Vị trí nhóm thế trên phần aryl (Ar-) góp phần quyết định hoạt tính, ví dụ:

Với thuốc dẫn chất aryloxypropanolamin:

+ Nhóm thế ortho- cho hoạt tính cao nhất

+ Một số chất thế para- phong bế chọn lọc 1 (tim)

- Đồng phân tả tuyền hoạt tính cao nhất

Chỉ định chung:

1 Tăng huyết áp động mạch theo cơ chế: giảm tiết renin thận, hạ thấp dần sức cản mạch ngoại vi

C6H5(CH2)2

CH3CH

NH 2

CO OH

SO2

NH CH3

2 Thiểu năng mạch vành, hiệu qủa với các tr-ờng hợp:

- Đau thắt ngực dữ dội và th-ờng xuyên

- Đau thắt định vị và triệu chứng nhồi máu cơ tim

3 Loạn nhịp tim: Kìm hãm tính tự động nút xoang, giảm tần số các nút dẫn truyền xoang-nhĩ và nhĩ thất (A-V)

4 Một số thuốc giảm nhãn áp, dùng điều trị glaucom

5 Chỉ định khác: Đau nửa đầu, c-ờng giáp,…

Bảng 10.9 Thuốc dẫn chất aryloxypropanolamin

HN OC Me

CH2CO

CO(CH2)2OMe

HN

Pr

Ar đa vòng hydrocarbon hoặc dị vòng

- Phong bế điện tim gây sung huyết phổi, suy tim khi làm việc nặng

- Thuốc phong bế bêta không chọn lọc phong bế cả thụ thể 2 gây co thắt phế quản; hạ mức glucose/máu (tăng tiết insulin)

- Uống có thể kích ứng đ-ờng tiêu hóa: buồn nôn và nôn

Chống CĐ chung: Suy tim có nhồi máu; đái tháo đ-ờng;

Hen, bệnh phế quản (với loại phong bế  không chọn lọc)

Tổng hợp các dẫn chất aryloxypropanolamin:

O OC Me Me

Me

Me

HO HO

N SN

OC Me O N H

S

O N H

O

Ph-ơng pháp chung bao gồm: Cho epiclohydrin (I) phản ứng với một phenol, có mặt kiềm với điều kiện thích hợp, nhận đ-ợc hoặc hợp chất epoxyd (a), hoặc clohydrin (b) Tiếp theo phản ứng với một amin t-ơng ứng sẽ cho chế phẩm mong muốn (c), là hợp chất aminoalcol:

a Thuốc phong bế chọn lọc thụ thể 1 :

Bảng 10.10 Một số thuốc phong bế chọn lọc thụ thể 1

Tên thuốc Chỉ định Liều dùng (NL)

Atenolol Tăng HA, loạn nhịp tim U: 25-50 mg/lần/24 h

Betaxolol HCl Glaucom góc mở Tra mắt d.d 0,5%

Esmolol HCl Tăng nhịp thất Tiêm IV:0,5 mg/kg,

thuốc tiêm 2,5 g/10 ml Metoprolol tartrat Tăng HA, đau thắt ngực,

nhồi máu cơ tim

U: 25-100 mg/lần Cấp tính: Tiêm IV

* Đặc điểm chung: Chọn lọc phong bế thụ thể 1 (tim và cơ tim)

Phong bế thụ thể 2 (co thắt phế quản) không đáng kể

Tính chất: Bột kết tinh màu trắng; nóng chảy ở 152-155oC

Tan nhẹ trong n-ớc; tan trong Et-OH, Me-OH; không tan trong ether

Định tính:

Đun sôi trong d.d NaOH  NH3 (thủy phân acetamid)

- Hấp thụ UV: MAX 275 và 282 nm (100 mg/1 lít Me-OH)

- Sắc ký hoặc phổ IR, so với atenolol chuẩn

Định l-ợng:

Acid-base/ acid acetic khan; HClO4 0,1 M ; đo điện thế

Quang phổ UV: Đo ở 275 nm (Me-OH) (viên atenolol)

Tác dụng: Đối kháng chọn lọc 1 Hấp thu 50-60% khi uống; t1/2 6-7 h

Chỉ định: Tăng nhịp tim (lựa chọn), tăng huyết áp

CH(CH3)2NH

CH2OH

Điều chế: Nguyên tắc chung điều chế d/c aryloxypropanolamin

Tính chất: Bột kết tinh màu trắng; biến màu khi tiếp xúc KK, AS

Dễ tan trong n-ớc, Et-OH; khó tan trong dung môi hữu cơ

Hấp thụ UV: MAX 233 và 322 nm (10 mg/lít HCl 0,1 M)

Tác dụng: Phong bế thụ thể 1 chọn lọc

Sản phẩm chuyển hóa diacetolol hoạt tính, t1/2 8-13 h

Thuốc ít vào não  không tác dụng TKTW

Chỉ định: Tăng huyết áp

Ng-ời lớn uống 200 mg/lần; 2 lần/24 h; tối đa 800 mg/24 h

Thiểu năng thận uống 1/2 liều trên

Dạng bào chế: Viên 200 mg

Tác dụng KMM: Chung của thuốc phong bế bêta

Bảo quản: Tránh ánh sáng

b Thuốc phong bế thụ thể  không chọn lọc :

Tác dụng: Phong bế cả hai thụ thể 1 và 2

Chỉ định: Tăng nhịp tim, tăng huyết áp (chung của thuốc chẹn bêta)

Tác dụng KMM: Phong bế thụ thể 2 gây nghẽn đ-ờng thở

Chống chỉ định: Bệnh đ-ờng hô hấp và phổi

ngực, loạn nhịp tim Tối đa 30 mg/24 h

Điều chế: Nguyên tắc chung đ/c dẫn chất aryloxypropalamin

Tính chất: Bột kết tinh màu trắng, vị đắng; bị biến màu trong ánh sáng

Tan trong n-ớc, Et-OH; khó tan trong dung môi hữu cơ

Định tính:

- Hấp thụ UV: MAX 290 và 319 nm (n-ớc-methanol)

- Phổ IR hoặc sắc ký, so với propranolol hydroclorid chuẩn

- Phản ứng ion Cl-

Định l-ợng: Acid-base/ ethanol 96%; NaOH 0,1 M; đo điện thế

Quang phổ UV: Đo ở 290 nm (n-ớc-Me-OH)

Tác dụng: Phong bế thụ thể  không chọn lọc; t1/2 2-5 h

Chỉ đồng phân tả tuyền có hiệu lực

Chỉ định: Loạn nhịp tim (gồm c-ờng giáp), tăng HA, đau thắt ngực:

Ng-ời lớn uống 10-40 mg/lần; 2-4 lần/24 h

Tác dụng KMM:

- Gây nghẽn đ-ờng thở (phong bế 2)

- Thuốc ức chế iodo hóa tyrosin làm giảm hormon tuyến giáp

Chống chỉ định: Hen phế quản và đ-ờng hô hấp bị cản trở; suy giáp

COOH COOH

OH

NH

CH2CH

OH

CH2 CH(CH3)2

Tính chất: Bột kết tinh màu trắng; F  202o C

Tan trong n-ớc, ethanol; tan nhẹ trong cloroform

Hấp thụ UV: MAX 294 nm

Tác dụng: Phong bế  không chọn lọc: Giảm nhãn áp, hạ huyết áp

Phát huy tác dụng nhanh t1/2 4-7 h Thuốc ít thâm nhập TKTW

Chỉ định:

- Tăng huyết áp, đau thắt ngực: Ng-ời lớn uống 10-30 mg/lần; 2 lần/24 h

- Glaucom: Tra mắt dung dịch 0,25-0,5%

Tác dụng KMM: Nh- nói ở phần chung

Bảo quản: Tránh ánh sáng

Đọc thêm: Thuốc phong bế nơron thần kinh giao cảm

(Adrenergic neuron blocking agents)

* Chu trình sinh tổng hợp catecholamin từ tyrosin, enzym đặc hiệu:

Tyrosin DOPA Dopamin Noradrenalin

Noradrenalin giải phóng từ các đầu mút synap khi có các yếu tố tác động:

- Xung điện dẫn truyền thần kinh

- Các chất tác dụng giống giao cảm

Tiếp sau là quá trình tái hấp thu noradrenalin về dự trữ

Thuốc phong bế nơron làm mất đáp ứng giao cảm theo các cơ chế:

(1) Kích thích giải phóng + cản trở tái hấp thu noradrenalin:

 cạn kiệt nguồn catecholamin truyền đạt giao cảm

Chất điển hình: Guanethidine sulfat

(2) Phong bế enzym tyrosin hydroxylase, làm gián đoạn sinh tổng hợp

catecholamin từ tyrosin:  cắt nguồn cung cấp noradrenalin

Chất điển hình: Metyrosine

Tên KH: 1-(2-Perhydroazocin-1-yl) guanidin monosulfat (2:1)

Tính chất: Bột kết tinh màu trắng; không bền với môi tr-ờng F  250oC

Dễ tan trong n-ớc; khó tan trong dung môi hữu cơ

Hóa tính: Tính base; dễ bị thủy phân giải phóng NH3

Tác dụng: Giải phóng, không tái hấp thu noradrenalin synap

enzym

Dopaminbeta oxydase

Giãn cơ, giảm hoạt tính renin huyết t-ơng  Hạ HA

Gây tụt HA mạnh, kéo dài  chỉ áp dụng liều gần đủ

Nên phối hợp với hydralazin để duy trì giao cảm vừa đủ

D-ợc ĐH: Phát huy tác dụng chậm (sau 2-3 ngày), thời hạn tác dụng > 4 ngày

Chỉ định: Tăng huyết áp nặng

Ng-ời lớn uống 10 mg/lần/24 h; tăng10 mg/5-7 ngày, tối đa 200 mg/24 h

Trẻ em uống ban đầu 200 g/kg/24 h

Tác dụng phụ: Qúa liều gây hạ HA qúa mức: mệt mỏi, hoa mắt, ngất…

Chống CĐ: U tế bào -a crom (tủy th-ợng thận), đang dùng thuốc IMAO

Thận trọng: Viêm loét dạ dày, bệnh tim-mạch, đái tháo đ-ờng

Tính chất: Chất rắn màu trắng; F  235oC Tan trong n-ớc

Tác dụng: Phong bế giao cảm theo cùng cơ chế guanethidin

Chỉ định: Tăng huyết áp nhẹ và trung bình (khác với guanethidin)

Ng-ời lớn, uống ban đầu lúc ngủ dậy 5 mg; buổi chiều uống 5 mg

Điều chỉnh liều tăng từ từ đến đạt hiệu qủa; duy trì ở liều 20-75 mg/24 h

Tính chất: Bột kết tinh màu trắng; biến màu do ánh sáng Khó tan trong n-ớc

Tác dụng: Phong bế enzym tyrosin hydroxylase, cản trở s.t.h noradrenalin,

giảm hoạt tính giao cảm, gây hạ huyết áp

Chỉ định:

- Phòng tăng HA đột ngột khi phẫu thuật u th-ợng thận (tế bào -a crom):

Uống tr-ớc phẫu 5-7 ngày: 2-3 g/24 h; chia nhiều lần

- U tế bào -a crom tủy th-ợng thận không phẫu thuật:

Ng-ời lớn uống 250 mg/lần; 4 lần/24 h; tăng 250-500 mg/ngày

Tối đa 4 g /24 h; chia nhiều lần

Tác dụng KMM: Nh-ợc thần; ngoại tháp, ảo giác; khô miệng, đau đầu

II Thuốc tác dụng trên hệ thần kinh phó giao cảm

A Thuốc hoạt tính phó giao cảm

1 Cholin: Là chất truyền đạt thần kinh phó giao cảm

Chức năng: Kích thích hoạt động phó giao cảm Đích tác dụng:

- Nút tận cùng tr-ớc và sau hạch tự động và một số synap TKTW

- Vị trí liên kết thần kinh-cơ vận động

- Tăng tiết các tuyến ngoại tiết

Chế phẩm d-ợc dụng: Acetylcholin clorid

Acetylcholin clorid

Công thức: C7H16ClNO2 ptl: 181,7

[CH3-CO-O-CH2-CH2-N+ (CH3)3] Cl

-Tên khoa học: 2-Acetyloxy-N,N,N-trimethyl ethanaminium clorid

Điều chế: Phản ứng trimethylamin (I) với 2-cloroethylacetat (II):

(Me)3N + Cl-CH2-CH2-OCO-Me  Me-CO-O-CH2-CH2-N+(Me)3 Cl-

(I) (II) Acetylcholin clorid

Tính chất: Bột kết tinh màu trắng, mùi đặc tr-ng, vị đắng mặn

Tan trong n-ớc, ethanol; hầu nh- không tan trong ether

Dễ bị hỏng do nhiệt, kiềm, nhất là dung dịch

Tác dụng: Giải phóng cholin phát huy tác dụng phó giao cảm

Bị enzym cholinesterase phá hủy từ ngoài đích tác dụng

Thời hạn tác dụng ngắn, không có ý nghĩa điều trị toàn thân

Chỉ định: Tạo co đồng tử, giảm nhãn áp sau phẫu thuật mắt

Phát huy tác dụng nhanh, kéo dài 20 phút

Cách dùng: Dùng ống dẫn đ-a trực tiếp acetylcholin vào sâu trong mắt

0,5-2 ml dung dịch 1% (mới pha)/lần

Bảo quản: Tránh ẩm, nhiệt độ cao; tránh tiếp xúc với kiềm

2 Thuốc duy trì hoạt tính cholin

Vị trí nối kết "thần kinh-cơ trơn", tim mạch và các tuyến ngoại tiết

Phân loại: Theo cấu trúc hóa học + hiệu lực tác dụng chia ra 2 nhóm:

Nhóm 1 Các hợp chất amin và ammonium IV:

Physostigmin (amin), neostigmin, ambenonium,

demecarium, edrophonium, pyridostigmin, tacrin

Tác dụng:

Liên kết ion thuận nghịch với enzym; chọn lọc acetylcholinesterase:

Tăng dẫn truyền ở liên kết TK-cơ, cơ trơn; tăng tiết tuyến ngoại tiết

Qua đ-ợc hàng rào máu-não  tác dụng TKTW

Nhóm 2 Hợp chất lân hữu cơ: Echothiophat, isoflurophat

Tác dụng:

Liên kết "ái lực" không thuận nghịch với cholinesterase,

nhạy cảm với butyrylcholinesterase Thời hạn tác dụng dài,

Không ion hóa, dễ qua hàng rào máu-não  tác dụng TW

Bảng 10.12 Thuốc phong bế cholinesterase

Tên chất Tác dụng/ Chỉ định Liều dùng(NL)

* Thuốc ammonium IV

Physostigmin

(benzoat, sulfat )

- Kích thích ngoại tiết, vùng bụng, đồng tử, tăng HA

- CĐ: Qúa liều thuốc TKTW, glaucom

1-2 giọt/lần Edrophonium clorid - Kích thích chỗ liên kết TK-cơ

- CĐ: liệt cơ vđ; giải độc thuốc giãn cơ vân

N(CH+ 3)3Br

CO N

Demecarium bromid Ambenonium clorid

Chỉ định chung: Dùng điều trị toàn thân

- Nh-ợc cơ vận động, đờ hoặc tắc ruột, qúa liều thuốc giãn cơ vận động

- Khô miệng, bí đái (do giảm tiết tuyến ngoại tiết)

- Glaucom và phục vụ phẫu thuật mắt

- Loạn nhịp trên thất kịch phát: Edrophonium clorid

- Giải độc thuốc ức chế TKTW: Physostigmin (amin)

Ghi chú: Nhiều thuốc không đầy đủ các chỉ định trên (tác dụng chọn lọc)

Tác dụng KMM: Do quá liều

- Tăng tiết ngoại tiết: N-ớc bọt, mồ hôi, dịch dạ dày

- Hoa mắt, cồn cào đau bụng, rối loạn đại-tiểu tiện

Khắc phục bằng dùng liều đầy đủ atropin (thuốc antimuscarinic)

- Qúa liều physostigmin và lân hữu cơ gây hội chứng TKTW:

Mất điều hòa phản xạ, lẫn lộn, có thể hôn mê; vặn cơ, rung cơ

Chống chỉ định và thận trọng:

Hen, viêm loét dạ dày, tắc đ-ờng tiết niệu, bệnh tim-mạch,

động kinh, parkinson, rối loạn thị giác, mẫn cảm thuốc

Không dùng thuốc lân hữu cơ cho phụ nữ mang thai và trẻ sơ sinh

* Một số thuốc:

Physostigmin Tên khác: Eserin; Physostol

Nguồn gốc: Alcaloid, chiết suất (1860) từ cây, hạt đậu Cabala (Tây Phi)

Physostigma veneosum – Legominosae (Họ đậu)

Alcaloid toàn phần:  0,1%; gồm physostigmin, geneserin và eseramin

Qui trình chiết suất:

- Tán nhỏ cây và quả đậu Cabala, kiềm hóa bằng Na2CO3; chiết bằng ether hoặc ethanol nóng (phủ lên dịch chiết một lớp dầu parafin để chống oxy hóa)

- Cô đuổi bớt dung môi; lắc dịch chiết cô đặc với H2SO4 loãng để hòa tan chuyển các alcaloid sang lớp n-ớc acid

- Sục khí SO2 khử hóa geneserin, eseramin thành physostigmin:

Kiềm hóa trở lại dịch alcaloid/H2SO4 thu alcaloid base; tinh chế nhiều lần bằng kết tinh phân đoạn, lấy physostigmin base; từ dạng base chế tạo muối sulfat hoặc salicylat physostigmin

Physostigmin Geneserin

135

- Physostigmine salicylat: Bào chế thuốc uống

- Physostigmine sulfat: Pha thuốc tra mắt

Điều chế: Hòa 2 đ-ơng l-ợng physostigmin base vào dung dịch gồm 1 phần acid salicylic

trong 35 phần n-ớc sôi; để yên kết tinh muối salicylat

Tính chất: Bột kết tinh màu trắng – vàng nhạt, không mùi; F  184o C

Chuyển sang màu đỏ khi tiếp xúc với không khí, ánh sáng, pH kiềm

Độ tan trong ethanol, cloroform > n-ớc (1g/90ml); khó tan trong ether

[]D20 = - 90 đến – 94o (n-ớc)

Định tính:

- Hòa chất thử vào ammoniac đặc: màu vàng >

> cô khô, hòa cặn vào ethanol: chuyển màu xanh lơ;

> thêm acid acetic đặc vào dịch ethanol: màu tím;

> pha loãng với n-ớc: huỳnh quang đỏ

- Sắc ký lớp mỏng, so với physostigmin salicylat chuẩn

- Salicylat: Dung dịch n-ớc cho màu tím đỏ với FeCl3 5%

Định l-ợng: Acid-base/CH3COOH-cloroform; HclO4 0,1 M; đo điện thế

Tác dụng: Thuốc phong bế cholinesterase cổ nhất Tác dụng PGC:

- Vùng bụng, ngoại tiết, co đồng tử, tăng huyết áp:  Neostigmin

- Vị trí liên kết thần kinh-cơ vận động: Hoạt lực thấp

- Dễ thâm nhập vào não, dịch mắt

Chỉ định:

- Glaucom: Nhỏ 1-2 giọt dung dịch 0,25-0,5%

- Ngộ độc thuốc ức chế TKTW; thuốc antimuscarinic:

Ng-ời lớn uống 1-2 mg/lần; 3 lần/ 24 h; Tiêm 0,5-2 mg/lần

Không nên dùng cho trẻ em, trừ cấp cứu

Tác dụng KMM, chống CĐ: Chung của thuốc phong bế cholinesterase

Bảo quản: Tránh tiếp xúc không khí, ánh sáng

Neostigmin bromid

Tên khác: Synstigmin bromid; Philostigmin bromid

Nguồn gốc: Tổng hợp hóa học

Br+ N(CH3)3

.

OH COOH

Công thức:

C12H19BrN2O2 ptl: 303,2

Tên KH: (3-Dimethylcarbamoyloxyphenyl)

trimethylammonium bromid

Tính chất: Bột kết tinh màu trắng, không mùi, vị đắng

Dễ tan trong n-ớc (1 g/0,5 ml); tan trong ethanol

Định tính:

- Hấp thụ UV: MAX ở 260 và 266 nm (H2SO4 0,5 M)

- Thủy phân trong KOH  phenol (II) cho phẩm màu đỏ cam (III) với acid

p-diazobenzensulfonic (I):

- Dung dịch n-ớc cho phản ứng của ion Br -

Định l-ợng: Acid-base /acid formic + acid acetic; HclO4 0,1M)

Quang phổ UV; đo ở 260 nm (dung dịch tiêm Neo Metilsulfat)

Tác dụng: Thuốc ammonium IV, phong bế cholinesterase

Hiệu qủa: Vùng bụng, đ-ờng tiết niệu, cơ vân

Kém hiệu lực: Đồng tử, tim, huyết áp và tuyến ngoại tiết

Thời hạn tác dụng 2-6 h, tuỳ theo uống hay tiêm

Chỉ định: Nh-ợc cơ vân, đờ/tắc ruột, đờ tử cung

Giải độc thuốc giãn cơ kiểu d-tubocurarin

Tên KH: Ethyl(3-hydroxyphenyl) dimethylammonium clorid

Tính chất: Bột kết tinh màu trắng; bị biến màu do không khí, ánh sáng

Dễ tan trong n-ớc (1 g/0,5 ml); tan trong ethanol; hầu nh- không tan trong nhiều dung môi hữu cơ

Tác dụng:

Thuốc phong bế cholinesterase, nh-ng chỉ đủ hiệu lực tác dụng ở chỗ liên kết thần kinh-cơ vân; các vị trí khác tác dụng rất yếu; có tác dụng nicotinic mức hạn chế Thời hạn tác dụng (liều cao) 1-2 h

Tiêm IV ban đầu 3-5 mg; sau tăng dần tới 10 mg/lần

- Nh-ợc cơ nặng: Tiêm IV 2 mg/30 giây; tăng đến 8 mg/45 giây

- Giải độc thuốc giãn cơ kiểu tubocurarin:

Tiêm IV 10 mg, nhắc lại sau 5-10 phút

Dạng bào chế: Thuốc tiêm 10 mg/ml; 100 mg/10 ml

Tác dụng KMM: Hoa mắt, chóng mặt, vã mồ hôi; có thể rung cơ cục bộ

-N,N,N-trimethyl ethanaminium iodid

Tính chất: Bột kết tinh màu trắng, mùi nhẹ, hút ẩm

Tan trong n-ớc (1 g/1 ml), methanol; ethanol

Tác dụng: Thuốc lân hữu cơ phong bế cholinesterase

Co đồng tử và cơ mi 3-7 ngày Thuốc khó thâm nhập não

Chỉ định: Chỉ dùng trong nhãn khoa khi cần tác dụng kéo dài

Glaucom góc mở khởi phát

Phòng glaucom sau phẫu thuật thủy tinh thể

Thuốc tra mắt 0,03-0,25%: tra 1-2 giọt/lần; 2 lần/24 h

Bảo quản: Tránh ánh sáng

Thuốc tái hoạt hóa cholinesterase:

Cơ chế t/d: Phá vỡ liên kết "Thuốc-Thụ thể"

Hiệu lực giải độc với hầu hết chất lân hữu cơ;

(Với chất lân octamethylphosphramid, thuốc vô hiệu)

Kết quả không chắc chắn với thuốc ammnium IV và amin

Dùng thuốc giải độc càng sớm càng kết quả

Để tăng hiệu quả, th-ờng dùng kết hợp với atropin

Chỉ định: Giải độc thuốc ức chế cholinesterase: Lân hữu cơ…

Danh mục thuốc: Pralidoxim clorid (mesylat, iodid, methylsulfat)

H5C2

H5C2

P CH2CH2 N (CH+ 3)3O

Tính chất: Bột kết tinh màu trắng-vàng nhạt, không mùi Tan trong n-ớc

Tác dụng: Phần ammonium tấn công liên kết ion;

Nhóm oxim phá vỡ liên kết "Thuốc-enzym"

 enzym cholinesterase đ-ợc giải phóng và hoạt động trở lại

Chỉ định và liều dùng:

- Ngộ độc thuốc lân hữu cơ và phong bế cholinesterase:

Ng-ời lớn truyền 1-2 g/100 ml NaCl đẳng tr-ơng/15-30 phút

- Phòng nhiễm độc lân hữu cơ (kể cả thuốc trừ sâu), sau khi đã tiếp xúc với thuốc, ch-a

có triệu chứng ngộ độc: Ng-ời lớn uống 1-3 g; nhắc lại sau 3 h

Dạng bào chế: Thuốc tiêm 600 mg/2 ml; Viên 500 mg

Bảo quản: Tránh ánh sáng

3 Thuốc muscarinic (Tác dụng  cholin)

(Cholinomimetic Drugs hoặc Parasympathomimetic Drugs)

Acetylcholin là chất tác dụng phó giao cảm thực thụ

Thuốc thay thế thể hiện không đầy đủ hoạt tính cholin

Muscarin: Alcaloid từ nấm độc Amanita muscaris

Phát hiện và thử tác dụng tr-ớc acetylcholin

Cấu trúc: Ammonium IV

Muscarin clorid

Tác dụng: Kiểu phó giao cảm, thời hạn tác dụng ngắn

- Vị trí hoạt tính: Cơ trơn, tim và tuyến ngoại tiết

- Vị trí kém hoạt tính: Hậu hạch, vị trí liên kết TK-cơ vân

Các chất thay thế acetylcholin tìm ra sau này chỉ hoạt tính  muscarin nên gọi là

các thuốc "muscarinic"

a Thuốc muscarinic

- Thiên nhiên: Pilocarpin

- Tổng hợp hóa học: Bethanechol, methacholin, carbachol

Là các ammonium IV, điều chế dựa theo cấu trúc của acetylcholin

Công thức chung:

Acetylcholin clorid

Mục tiêu điều chế: Tìm ra các chất thay thế acetylcholin với đặc tính:

- Không bị cholinesterase phân hủy  kéo dài tác dụng

- Dùng đ-ợc toàn thân (acetylcholin chỉ dùng ngoài)

- Cải thiện về DĐH  đạt hiệu qủa điều trị cao

H3C O

O

Cl

CH2N(CH+ 3)3H

ClO

C CH2 N+(CH3)3

H

CHO

CH3 X

R 2

R 1

O

C O CH CH2 N+(CH3)3

Bảng 10.13 Thuốc muscarinic tổng hợp hóa học

Tên chất R 1 R 2 Chỉ định và liều dùng (NL)

Bethanechol clorid -NH2 -CH3 - Đờ ruột, bí đái

Uống 5-10 mg/5 phút

Methacholin clorid -CH3 -CH3 - Chẩn đoán hen phế quản

Carbachol clorid -NH2 -H - Glaucom góc hẹp:

Tra mắt d.d 0,01-3%

Tác dụng:

- Giãn hầu hết các mạch máu

- Liều cao làm giảm dẫn truyền nhĩ-thất (A-V): chậm nhịp tim

- Kích thích cơ trơn làm tăng nhu động ruột (đau bụng)

- Co thắt bàng quang, giãn ống dẫn niệu gây buồn tiểu tiện

- Co thắt phế quản; co đồng tử, giảm áp lực thủy tinh thể

- Tăng tiết: n-ớc bọt, dịch phế quản; n-ớc mũi, n-ớc mắt

Chỉ định:

- Giải độc thuốc giãn đồng tử (antimuscarinic)

- Táo bón; đờ, tắc ruột sau phẫu thuật; glaucom; khô da

Nguồn gốc: Alcaloid đ-ợc E Hardy chiết suất (1875) từ lá cây

Pilocarpus jaborandi - Rutaceae

Điều chế: Dùng bột lá khô Pilocarpus chiết alcaloid;

kết tinh pilocarpin HCl với HCl trong ethanol

Tính chất: Bột k/t màu trắng hoặc tinh thể không màu, vị đắng, hút ẩm;

biến màu do không khím ánh sáng F = 199-204oC

Dễ tan trong n-ớc, alcol; tan trong cloroform; không tan trong ether

Hóa tính: Tính khử (khử iod, AgNO3)

H

O N

CH3

Định tính:

- Phản ứng với kalibicromat + H2O2: Xuất hiện màu tím

- Phổ IR hoặc sắc ký, so với pilocarpin HCl chuẩn

Định l-ợng: Acid-base/Et-OH 96%; NaOH 0,1M; đo thế

Tác dụng: Hoạt tính muscarinic

Có ý nghĩa: co đồng tử và tiết n-ớc bọt Dễ ngấm vào dịch mắt

Chỉ định và liều dùng:

Glaucom: Tra d.d mắt 0,25-10%, 1-2 giọt/lần; 1-6 lần/ngày

Khô miệng sau chiếu xạ: Ng-ời lớn uống 5 mg/lần  3 lần/24 h

Tính chất: Bột màu trắng hoặc tinh thể không màu, mùi amin nhẹ

Dễ tan trong n-ớc; tan trong Et-OH; không tan trong ether, cloroform

F  211oC (vô định hình); 219oC (kết tinh)

Định tính:

- Với CoCl2 và kali ferrocyanid: Màu xanh lục, phai nhanh

(với cholin, màu xanh lục bền)

- Với d.d iod: Tủa màu nâu, chuyển nhanh sang màu xanh

- Phản ứng của ion Cl-

- Phổ IR hoặc sắc ký, so với bethanechol clorid chuẩn

Định l-ợng: Acid-base / acid acetic khan; HClO4 0,1 M; đo thế

Tác dụng: Hoạt tính muscarinic

-u thế kích thích cơ trơn đ-ờng tiêu hóa, tiết niệu

Không bị enzym cholinesterase phân hủy

Chỉ định: Táo bón do đờ ruột (tuổi già, sau phẫu thuật, sau đẻ )

Bí đái do các nguyên nhân

Ng-ời lớn uống lúc đói, lần đầu 5-10 mg; tăng liều 5 mg/giờ

Duy trì ở 5-50 mg/lần; 2-4 lần/24 h

Thận trọng và chống chỉ định: Chung của thuốc muscarinic:

(Rối loạn dẫn truyền A-V, thiểu năng mạch vành, u tủy th-ợng thận, c-ờng tuyến giáp, hen, viêm loét dạ dày-tá tràng)

Không tiêm (IM, IV) vì dễ phát huy tác dụng phụ

B Thuốc antimuscarinic (Đối kháng M)

(Antimuscarinic  Hủy phó giao cảm)

Phân loại: Căn cứ vào nguồn gốc và cấu trúc hóa học:

Nhóm 1 Thuốc nguồn gốc thiên nhiên và BTH

Tác dụng:

- Giãn cơ trơn: Giảm nhu động ruột; giãn mật và ống dẫn mật;

giãn bàng quang (bí đái)

- Giảm tiết (n-ớc bọt, dịch dạ dày, chất nhày niêm mạc ruột)

- Giãn đồng tử, giãn phế quản; giảm điều tiết mắt, tăng nhãn áp

- Một số chất ức chế TKTW (qua đ-ợc hàng rào máu-não)

Cơ chế tác dụng: Tranh chấp trên các thụ thể muscarinic (3 kiểu)

- Thuốc đa tác dụng: Tranh chấp cả 3 kiểu thụ thể

- Thuốc tác dụng chọn lọc: Chỉ tranh chấp trên 1- 2 kiểu thụ thể

Nhóm 2 Thuốc tổng hợp toàn phần:

- Ammonium IV: Clidinium bromid, glycopyrrolat, isopropamid,

hexocyclium, mepenzolat bromid, methanthelin bromid…

- Các amin: Dicycloverin, oxyphencyclin, tridihexethyl

Tác dụng:Chỉ -u thế giãn cơ trơn tiêu hóa hoặc đồng tử (mắt)

I Thuốc antimuscarinic thiên nhiên và BTH

* Alcaloid họ Solanaceae và dẫn chất

Atropin Là một trong các alcaloid cây họ Solanaceae:

Atropa belladona; Datura stramonium Chiết suất năm 1833

Cấu trúc: Ester, dẫn chất tropanol (tropin) + acid tropic

Điều chế: Qui trình chiết alcaloid.

Tính chất: Bột kết tinh màu trắng,

mất n-ớc trong không khí khô; biến màu do ánh sáng

Dễ tan trong n-ớc, ethanol; không tan trong ether

[]D20 = - 0,05 đến + 0,05o (2,5 g/15 ml n-ớc)

H2O H2SO4

2

C6H5OH

CH2

CH OCO

CH3

H H

H N

1 2

4 6

7 8

Tropin Acid tropic

Định tính:

- Đun cách thủy đến khô atropin/HNO3 đặc; cho vài giọt dung dịch KOH 3%/methanol; xuất hiện màu tím (phản ứng Vitali):

- Dung dịch n-ớc cho phản ứng ion SO42- (với BaCl2)

- Phổ IR hoặc sắc ký; so với atropin sulfat chuẩn

Định l-ợng: Aacid-base/ acid acetic khan; HClO4 0,1 M; đo điện thế

Tác dụng: Antimuscarinic đa tác dụng (Thuốc điển hình)

Chỉ định: Cho tất cả các mục đích dùng thuốc đối kháng M:

- Đau bụng, parkinson, nhịp tim chậm:

+ Uống: Ng-ời lớn: 0,1-2 mg/4-6 h; Trẻ em:  0,4 mg/kg/6 h

+ Tiêm IM, IV, d-ới da: 0,4-0,6 mg/4-6 h

- Giải độc thuốc phong bế cholinesterase, nấm độc Amanita:

Tiêm IM, IV 1-2 mg/h

- Giãn đồng tử khám mắt, phẫu thuật mắt (homatropin tốt hơn atropin)

D.d 1-2%; tra 1 giọt/lần

Dạng bào chế: Viên 0,4 mg; ống tiêm 0,25 mg/ml; Dịch mắt 0,5-3%

Cồn belladon: 0,03% alcaloid toàn phần/cồn 70o

Tác dụng KMM:

- Khô miệng, khô da,… ; Bí đại-tiểu tiện (giảm tiết)

- Sợ ánh sáng, hoa mắt do tăng nhãn áp (giãn đồng tử)

- Tăng nhịp tim

Ngộ độc: Liều cao gây ngộ độc, triệu chứng:

- Sốt cao, nôn, mất định h-ớng, ảo giác, mẩn đỏ không dị ứng

- Trụy tuần hoàn, hô hấp có thể tử vong

Trẻ em nhạy cảm hơn: mất đàn hồi co-giãn cơ, liệt não

Giải độc: Bằng thuốc muscarinic: Physostigmin,…

Bảo quản: Tránh ánh sáng

Hyoscyamin sulfat

Công thức: Là atropin dạng tả tuyền

Nguồn gốc: Là alcaloid một số loài Hyoscyamus, họ Solanaceae

Tính chất: Bột kết màu trắng, biến màu do không khí, ánh sáng

Dễ tan trong n-ớc, ethanol; khó tan hơn trong ether

[]D20 = -24o đến -29o (2,5 g/50 ml n-ớc)

Tác dụng: Hiệu lực antimuscarinic: > atropin 2 lần

Giãn đồng tử, giảm tiết: < atropin

Chỉ định: Các triệu chứng liên quan co thắt cơ trơn ruột, dạ dày

Ng-ời lớn uống 0,125-0,5 mg/lần; 3-4 lần/24 h Trẻ em: 0,125 mg/4 h

hoặc tiêm (IV, IM, d-ới da) cùng liều trên

- Giải độc thuốc muscarinic: Tính liều tỷ lệ hyoscyamin/ neostigmin (2/1)

tropanium bromid monohydrat

Tính chất: Bột kết tinh màu trắng, vị đắng

Tan trong n-ớc, Et-OH; khó tan trong dung môi hữu cơ

Tác dụng: Giãn phế quản (nh- thuốc kích thích thụ thể 2)

Uống kém hấp thu; Xông hít cho hiệu qủa và khó vào máu qua phổi

Chỉ định: Hen phế quản (phối hợp), nghẽn đ-ờng hô hấp

Ng-ời lớn, trẻ em >12 tuổi: Xịt khí dung 1-2 liều (20-40 g)/lần

Homatropin HBr -C6H5 -OH Nhãn khoa Nhỏ d.d 2%

Anisotropin -C3H7 -C3H7 Co thắt ruột Uống 50 mg/lần

C6H5OH

CH2

CH OCO H N

Tropin OH

N H

H

CH3

OCO

Điều chế: Ester hóa tropin với acid mandelic/HCl  homatropin HCl;

chuyển về homatropin base bằng NH3; chiết bằng cloroform;

cô đuổi cloroform, hòa cặn vào HBr loãng, để kết tinh:

Homatropin HCl + NH3 Homatropin base

Homatropin base + HBr  Homatropin HBr

Tính chất: Bột kết tinh màu trắng; biến màu do không khí, ánh sáng

Tan trong n-ớc; Et-OH; khó tan trong ether, cloroform

Tác dụng:  atropin; thời hạn tác dụng 1-2 ngày (ngắn hơn atropin)

Chọn lọc: Giãn đồng tử, liệt cơ thể mi

Chỉ định: Giãn đồng tử nhãn khoa: Nhỏ mắt 1 giọt/lần dung dịch 2 - 5%

Tác dụng KMM: T-ơng tự, nh-ng mức độ thấp hơn atropin

Đề phòng ngộ độc toàn thân khi dùng kéo dài

Tác dụng: Giảm co thắt ruột

Chỉ định: Đau bụng; trào ng-ợc thực quản

Liều dùng: Ng-ời lớn uống 50 mg/lần

* Dẫn chất 6,7-epoxytropin

Nguồn gốc: Alcaloid của một số cây họ Solanaceae:

Scopolia atropoides, Hyoscyamus niger, Datura stramonium

Cấu trúc: Khung tropin với cầu oxy (epoxy) nối giữa vị trí 6 và7

Điển hình là scopolamine (hyoscine) và dẫn chất

H2O

CH(C3H7)2

Br+

H3C CH

3N

H

H

HOCO

HBr

O

N H

4 6

7 8

Tính chất: Bột kết tinh màu trắng, không mùi; biến màu do KK, AS

Tan trong n-ớc, Et-OH; khó tan trong dung môi hữu cơ

[]D20 = -22o đến -26o (n-ớc)

Tác dụng: Antimuscarinic đa tác dụng ( atropin)

Một số khác biệt so với atropin:

- ức chế vỏ não, đặc biệt vùng vận động (gây ngủ gật, quên)

- Giãn đồng tử, giảm tiết: > atropin

- Giãn phế quản, giảm nhu động ruột

Chỉ định và liều dùng:

- Say tàu xe: Ng-ời lớn uống 0,25-0,8 mg tr-ớc lúc xe chạy 30 phút

- Nhãn khoa (giãn đồng tử): Dung dịch 0,25-3%, tra 1 giọt/lần

- Tiền mê (chống nôn): Tiêm d-ới da 0,4 mg tr-ớc gây mê 30 phút

Tác dụng KMM: T-ơng tự atropin; gây ngủ gật, hay quên

Tính chất: Bột kết tinh màu trắng hoặc tinh thể không màu, vị đắng

Dễ tan trong n-ớc; tan trong ethanol; không tan trong ether, cloroform

Tác dụng: Antimuscarinic đa tác dụng

- Giảm nhu động ruột: Chọn lọc hơn atropin và scopolamin

- Giảm tiết tuyến ngoại tiết ít ảnh h-ởng trên TKTW

Chỉ định: Đau bụng, nôn do co thắt ruột, dạ dày; ra mồ hôi nhiều

Liều dùng: Ng-ời lớn uống 2,5-5 mg/lần; 4 lần/24 h (Viên 2,5 mg)

H

H OCO CH

H

H OCO CH

CH2OH

C6H5

-1H, 5H-tropanium bromid (-)-tropat

Là ammonium của scopolamin với butyl bromid

Tính chất: Bột kết tinh màu trắng; F = 142-144oC

Dễ tan trong n-ớc; tan trong ethanol; khó tan trong dung môi hữu cơ

Tác dụng: Antimuscarinic -u thế giãn cơ trơn Không thâm nhập vào não

Chỉ định: Đau, nôn do co thắt ruột, dạ dày, mật, đ-ờng niệu

Ng-ời lớn, trẻ em > 12 tuổi: Uống 10-20 mg/lần; 3 lần/24 h;

tối đa 100 mg/24 h Trẻ em < 12 tuổi uống 2,5-5 mg/lần

Bảo quản: Tránh ánh sáng

II Thuốc antimuscarinic tổng hợp hóa học:

Cấu trúc: Là các amin (II, III) và ammonium IV

Tác dụng: Antimuscarinic -u thế tác dụng ống tiêu hóa, cơ trơn và mắt

Nhóm 1 Thuốc antimuscarinic chọn lọc trên ống tiêu hóa (bảng 10.15)

Bảng 10.15 Thuốc antimuscarinic tác dụng -u thế trên ống tiêu hóa

Methanthelin bromid xem trong bài Co thắt cơ trơn U:50-100 mg/lần

Poldine methylsulfat Co thắt cơ trơn U: 2-4 mg/lần

Propanthelin bromid xem trong bài Co thắt cơ trơn U: 30 mg/lần