1. Thuốc ức chế men chuyển hạ huyết áp:
(ACEI = Angiotensin converting enzyme inhibitors) CÊu tróc:
a. Captopril: Peptid tõ 2 acid amin: L-Alanin + L-Prolin.
Tác dụng: ức chế enzym carboxypeptidase ( CE) gây giãn mạch, hạ HA.
Hoạt lực thấp (dùng liều cao).
b. Thuốc cải tiến từ captopril:
Tiến hành cải tiến captopril cho các thuốc ức chế men chuyển hạ HA.
1. Kéo dài mạch thẳng, thay –SH bằng -Ph enalaprilat:
2. Thay nhóm methylthiol (-CH2SH) bằng phosphamat Fosinopril:
c. Thuốc cải tiến từ enalaprilat:
3. Thay –Me bằng lysine Lisinopril:
4. Thay vòng 5 cạnh (prolin) bằng vòng cồng kềnh:
(a). Kiểu A: Giữ mạch thẳng, thay vòng 5 cạnh:
R = -Me : Perindopril
Enalaprilat = -Ph : Indolapril
Trandolapril: Đồng phân trans của indolapril.
Captopril COOH HS
H Me
O N
Captopril COOH HS
H Me
O N
N
COOH
H Me
O N Ph
COOH
H Enalaprilat
N
COOH
H Me
O N Ph
COOH
H Enalaprilat
H H Ph
O Me
H COOH
N N
COOEt
Ramipril H
H O Me
H COOH N
COOEt R N
CH2 N P O
O O COOH
(CH2)4 Ph
CH OCOEt (CH3)2CH
Fosinopril
O COOH Ph
OCO
Et N
N Quinapril H
Me
Lisinopril
NH2 (CH2)4
N
COOH O
N Ph
COOH
H
(b ). Kiểu B: Kéo dài nhóm – Me và đóng vòng:
Nhận xét: Sau cải tiến thu đ-ợc các thuốc ACEI thực thụ.
Tác dụng của thuốc ACEI: Hạ HA theo cơ chế:
- Ngăn cản chuyển hoá An. I An. II.
- Tăng bài xuất n-ớc, giảm thể tích tế bào.
Bảng 11.3. Thuốc ACEI hạ huyết áp
Tên thuốc t1/2 (h) Liều dùng (NL)
Captopril 2 U: 12,5 mg/lÇn 3 lÇn/24 h
Cilazapril 9 h Uèng 1 mg/lÇn/24 h
Benazepril 10-11 h Uèng 10 mg/lÇn/24 h
Enalapril 35 Uèng 5 mg/lÇn/24 h
Fosinopril natri 11,5 h Uèng 10 mg/lÇn/24 h
Lisinopril 12 Uống 10 mg/làn/24 h
Perindopril 30 Uèng 4 mg/lÇn/24 h
Quinapril 25 Uèng 10 mg/lÇn/24 h
Ramipril 13-17 Uèng 2,5 mg/lÇn/24 h
Trandolapril 16-24 h Uèng 0,5 mg/lÇn/24 h
Thuốc ở dạng ester, là tiền thuốc; chuyển hóa ở gan cho chất hoạt tính.
Ví dụ: Enalapril Enalaprilat (hoạt tính).
Perindopril Perindoprilat (hoạt tính).
* Mét sè thuèc:
Enalapril maleat Công thức:
C20H28N2O5 .C4H4O4
ptl: 492,52
Tên KH: 1-[N-[1-(Ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl]-L-anlanyl]-L-prolin butenedioate
Tính chất: Bột kết tinh màu trắng; F 143oC; []D20 - 41o Tan ít trong n-ớc; tan hơn trong methanol, ethanol
Định tính: Phổ IR hoặc sắc ký, so với chuẩn.
Định l-ợng: HPLC
COO
CH2CH2
NH CH C H N CO
H CH3 COOC2H5 COO H COO HC HC .
H N H
Ph O COOH
COOEt
N N
Cilazapril O COOH
Ph
OCO Et
N H N
S
Tác dụng: Thuốc ACEI hạ HA.
Trong cơ thể giải phóng enalaprilat hoạt tính.
HÊp thu tèt khi uèng, t1/2 enalaprilat 35 h.
Chỉ định: Tăng HA (chủ yếu): Ng-ời lớn uống 5 mg/lần/24 h.
Suy tim (lựa chọn 2): uống 1/2 liều trị tăng HA.
Tác dụng phụ: (Chung của thuốc ức chế men chuyển).
- HA quá mức khi không theo dõi điều chỉnh liều.
- Có thể buồn nôn, rối loạn tiêu hoá, khô miệng ho khan.
Chống chỉ định: Hẹp động mạch thận, suy tim; mang thai.
Bảo quản: Tránh ánh sáng.
Perindopril erbumin Biệt d-ợc: Coversyl
Công thức:
C19H32N2O5 .C4H11N ptl: 441,61
Tên KH: Perindopril ter-Butylamine
Tính chất: Bột màu trắng; khó tan trong n-ớc.
Tác dụng: Thuốc ACEI hạ huyết áp. Phát huy tác dụng chậm, kéo > 24 h.
Chỉ định: Tăng HA: Ng-ời lớn uống 2-8 mg/lần/24 h (Viên 4 mg).
Tác dụng KMM và chống chỉ định: T-ơng tự enalapril.
Bảo quản: Tránh ánh sáng.
Lisinopril dihydrat Công thức:
C21H31N3O5 2H2O ptl: 441,5 Tên KH: N-N-[1-Carboxy- -3-phenylpropyl]-L-lysil-L- -proline dihydrat
Tính chất: Bột kết tinh màu trắng. Tan trong n-ớc; khó tan trong ethanol.
Tác dụng: Thuốc ức chế men chuyển làm hạ huyết áp. t1/2 12 h.
Chỉ định:
- T¨ng HA: Ng-êi lín uèng 10 mg/lÇn/24 h.
- Suy tim: Bắt đầu bằng liều thấp và có theo dõi của thày thuốc, ví dụ:
2 ngày đầu uống 2,5-5 mg/lần/24 h; tăng liều tới 10 mg/lần/24 h.
2. Thuốc đối kháng thụ thể Angiotensin II - các “sartan”
CÊu tróc:
1. Khung biphenyl:
R2 là tetrazol (acid) hoặc nhóm acid khác. R1
R2
CH2 N CO CH COOH
COOC2H5 NH CH C3H7 H2N
Me . C(Me)3
N N
CH2CH2CH2 H O
Ph
NH2 COOH
HOOC
. H2 2O
Bảng 11.4. Các “ sartan” cấu trúc biphenyl
Tên thuốc R1 R2 Liều dùng NL
Candesartan cilexetil
U: 50 mg/lÇn/24 h
Losartan kali U: 50 mg/lÇn/24 h
Telmisartan
-COOH
U: 40 mg/lÇn/24 h
Valsartan U: 80 mg/lÇn/24 h
2. Khung phenyl:
VÝ dô Eprosartan mesilat:
Ng-êi lín uèng 300 mg/lÇn/24 h.
Tác dụng: Phong bế thụ thể AT1 angiotensin II, hạ HA.
Hoạt lực: Thuốc cấu trúc biphenyl hiệu lực cao hơn thuốc cấu trúc phenyl.
Chỉ định: Tăng HA. Thích hợp với các tr-ờng hợp:
Dùng ACEI bị ho, phì đại thất trái, đái tháo đ-ờng.
Tác dụng KMM: Khi dùng thuốc kéo dài.
Độc với thai nhi; tăng men gan; tăng bạch cầu; tăng mức kali/máu.
* Mét sè thuèc:
Loartan kali Công thức:
C22H22ClKN6O ptl : 461,01 Tên KH: 2-Butyl-4-cloro-1-
-[p-(o-1H-tetrazol-5-yl phenyl) benzyl]
imidazol-5-methanol kali
Tính chất: Bột kết tinh màu trắng. Dễ tan trong n-ớc; tan trong ethanol.
Tác dụng: Phong bế chọn lọc thụ thể AT1 angiotensin II, hạ huyết áp.
Chuyển hóa E-3174 có hoạt tính cao hơn chất mẹ.
Chỉ định: Tăng huyết áp khi dùng ACEI không hiệu quả.
N N
O Et COOH
N
N N
N H
N
N N
N K
N N
N N Me
C3H7
H N
N N
N
CH2
N
N N
N K N
N
CH2OH Cl
+
Losartan kali H9C4
CO N CH COOH CH(Me)2
H9C4 N
N
CH2OH Cl H9C4
CH2 COOH
N S
N
H9C4 COOH
. CH3SO3H
Eprosartan mesilate
Ng-ời lớn, uống 25-50 mg/lần/24 h. Ng-ời gìa uống1/2 liều trên.
Tác dụng KMM: Hoa mắt, chóng mặt, sai lệch vị giác, đau nửa đầu...
Chống chỉ định: Phụ nữ mang thai và kỳ cho con bú.
Phối hợp với các thuốc lợi tiểu giữ kali.
Bảo quản: Tránh ánh sáng, tránh ẩm.
* Thuốc hạ huyết áp tác động trung -ơng - DÉn chÊt kiÓu cathecholamin: Methyldopa
- Dẫn chất imidazol: Clonidin và các chất t-ơng tự.
Cơ chế tác dụng chung:
Tác động trực tiếp hoặc gián tiếp lên trung tâm vận mạch, giảm hoạt tính giao cảm thành mạch, giãn mạch hạ HA.
Methyl dopa Tên khác: Alpha-methyldopa.
Công thức:
(Dopa methyl hóa ở vị trí ) . 1/2 H2O C10H13NO4 .1/2H2O ptl: 238,2
Tên KH: 3-Hydroxy--methyl L-tyrosin sesquihydrat
Tính chất: Bột kết tinh màu trắng, dễ biến màu nhanh do không khí, ánh sáng.
Dễ tan trong n-ớc và acid vô cơ; không tan trong dung môi hữu cơ.
Hóa tính: Dễ bị oxy hóa (diphenol); l-ỡng tính (acid amin).
Định tính:
- Tạo màu tím-đỏ với Fe(II) tartrat (pH 8,5), với MAX 520 nm.
- Sắc ký, so với methyldopa chuẩn.
Định l-ợng: HPLC hoặc đo quang (phản ứng tạo màu với Fe2+ ).
Tác dụng: Giảm hiệu ứng giao cảm làm HA.
Cơ chế t/d: Phong bế enzym dopa-decarboxylase chuyển dopa adrenalin.
Chỉ định: Tăng HA: Ng-ời lớn uống 250 mg/lần; 2-3 lần/24 h.
Tác dụng KMM: Gây buồn ngủ, trầm cảm, mệt mỏi, đau đầu nhẹ, phù.
Rối loạn tiêu hóa, khô miệng, mất giọng, suy gan.
Tỷ lệ đáp ứng thuốc không cao.
Thận trọng: Trầm cảm; suy gan, thận; loạn máu và thiếu máu.
Bảo quản: Tránh ánh sáng.
Đọc thêm: Clonidine hydroclorid Công thức:
C9H9Cl2N3 ptl: 230,1
Tên KH: 2-[(2,6-Diclorophenyl)amino]- -2-imidazolin hydroclorid
COOH HO
CH3 NH2 HO
NH H
N N
. HCl Cl
Cl
170 Tính chất: Bột kết tinh màu trắng; bền trong không khí, ánh sáng.
Tan trong n-íc, ethanol; khã tan trong cloroform.
Tác dụng: T-ơng tự methyldopa (hiệu ứng giao cảm).
Chỉ định: Tăng HA: Ng-ời lớn uống 0,05-0,1 mg/lần; 3 lần/24 h.
Cấp: Tiêm IV chậm 0,15-0,3 mg/10-15 phút.
- Phòng đau nửa đầu: Ng-ời lớn uống 0,05 mg/lần; 2 lần/24 h.
Tác dụng KMM: Gây trạng thái lơ mơ, buồn ngủ.
Chống chỉ định: Ng-ời vận hành máy, lái xe; mang thai.
Thận trọng: Bệnh mạch não, suy tim, suy mạch vành, suy thận.
Bảo quản: Tránh ánh sáng.
Bảng 11.5. Một số thuốc dẫn chất clonidine
Tên thuốc Chỉ định Liều dùng (NL)
Guanoxabenz acetat T¨ng HA U: 4 mg/lÇn; 2 lÇn/24 h
Guanfacine .HCl T¨ng HA U: 1-2 mg/24 h
Tolonidine T¨ng HA
* Đoc thêm:
1. Thuốc trực tiếp gây hạ huyết áp:
Natri nitroprusiat, hydralazin, nitropoxid, diazoxid, minoxidil...
Natri nitroprusiat Công thức: Na2Fe(CN)5NO .2H2O
Tính chất: Tinh thể màu nâu đỏ nhạt. Dễ tan trong n-ớc, dụng dịch không bền.
Tác dụng: Giải phóng NO trong cơ thể, giãn mạch ngoại vi làm hạ HA.
Thời hạn tác dụng ngắn; khoảng an toàn hẹp.
Chỉ định: Cấp cứu suy tim, nhồi máu cơ tim.
Ng-êi lín, truyÒn 50 mg, pha trong 500 ml glucose 5%.
Dạng bào chế: Lọ bột pha tiêm 50 mg, chỉ pha khi dùng.
2. Thuốc giãn mạch não:
Vincamine Nguồn gốc: Alcaloid
tõ Vinca minor (Apocinaccae).
Công thức: C21H26N2O3 ptl: 354,4 Tên KH: Methyl (3, 16)-14, 15-dihydro- 14-hydroxyebumamenine-14-carboxylate Tính chất: Bột màu trắng.
Tác dụng: Tăng tuần hoàn não, tăng tiêu thụ oxy não.
Chỉ định: Suy tuần hoàn não. Ng-ời lớn uống 10-20 mg/lần; 3 lần/24 h.
Vinpocetine
N
N
OMe Me O HO
H
Vincamine
N
H N Me
Biệt d-ợc: Cavinton
Nguồn gốc: D/c BTH từ vincamine Công thức:
C22H26N2O2 ptl: 350,5
Tên KH: Ethyl (3, 16)ebumamenine-14-carboxylate
Tính chất: Bột màu trắng. Khó tan trong n-ớc; tan nhẹ trong ethanol tuyệt đối.
Tác dụng: T-ơng tự vincamine.
Chỉ định: Rối loạn mạch não và suy giảm trí tuệ (dementia).
Liều dùng: Ng-ời lớn, tiêm IV hoặc truyền 10 mg/lần; 2-3 lần/24 h;
tiÕp sau uèng 5-10 mg/lÇn; 3 lÇn/24 h.
3. Thuốc chống hạ huyết áp:
Heptaminol hydroclorid Công thức:
C8H19NO .HCl ptl: 181,7
Tên KH: 6-Amino-2-methylheptan-2-ol hydroclorid
Tính chất: Bột kết tinh màu trắng. Tan trong n-ớc, ethanol.
Tác dụng: Kích thích tim tăng l-u thông máu, tăng huyết áp.
Chỉ định: Hạ huyết áp t- thế, ví dụ do dùng thuốc h-ớng thần.
Liều dùng: Viên 187,8 mg: Ng-ời lớn uống 1-2 viên/lần; có thể 3 lần/ngày.
Tác dụng phụ: Qúa liều gây tăng huyết áp.
Chống chỉ định: C-ờng giáp, phù não, động kinh.
Đang dùng thuốc nhóm IMAO (tăng huyết áp nặng).
Bảo quản: Tránh ánh sáng và ẩm.