Là h-ớng khác cải tiến công thức sulfanilamid.
Sơ đồ 2. Cải tiến sulfanilamid Thuốc lợi tiểu thiazid và dẫn chất:
Sulfanilamid Thiazid
(2H-benzothiadiazin-1,2,4-dioxyd-1,1) Bảng 12.2. Thuốc lợi tiểu thiazid
Tên thuốc X R3 Liều dùng(NL)
Clorothiazid -Cl -H 250-500 mg/24 h
Benzthiazid -Cl -CH2SCH2-C6H5 25-50 mg/lÇn; 2 lÇn/24 h Flumethiazid -CF3 -H 250 mg/lÇn; 2 lÇn/24 h Liên quan cấu trúc-tác dụng: Để duy trì hoạt tính lợi tiểu:
Vị trí (6) là -Cl hoặc -CF3; Vị trí (7) là nhóm sulfonamid.
Hiệu lực lợi tiểu: Thấp liều dùng cao + uống nhiều lần /24 h.
Sơ đồ 3. Cải tiến thiazid hydrothiazid
D/c dihydrothiazid thÕ 3 Thiazid
D/c dihydrothiazid thÕ 2,3 Nội dung cải tiến:
- Hydro hãa d©y 3,4 khung dihydrobenzothiadiazin.
- Gắn nhóm thế vào NH (vị trí 2) hoặc /và vị trí 3.
Kết quả: Tăng hiệu lực lợi tiểu.
S N N O
H O
1 2
4 3
5 6
7
O2S H2N
X
R2 R3
S N N O
H O
1 2
4 3
5 6
7
O2S H2N
X R3
H H2NO2S H
7 6
5
3 4
2 1
O O S
N N R3 X
H2NO2S H
7 6
5
3 4
2 1
O O S
N N
R3 X
SO2NH2 H2N
Thuốc lợi tiểu hydrothiazid Công thức chung:
Bảng 12.3. Thuốc lợi tiểu hydrothiazid
Tên thuốc R(2) R(3) Tăng HA Lợi tiểu
Cyclothiazid -H -Y 2mg x 3 lÇn/24h 1-2mg/24h Bendroflumethazid -CH2-C6H5 -H 5-20mg/24h 5-20mg/24h Hydroclorothiazid -H -H 50-100mg/24h 25-100mg/24h Hydroflumethiazid -H -H 50-100mg/24h 50-100mg/24h Methyclothiazid -CH3 -CH2Cl 2,5-10mg/ l /24h 2,5-10mg/24h Polythiazid -CF3 -CH2SCH2CF3 1-4mg/24h 1-4mg/24h Triclomethiazid -H -CH2Cl 2-4mg/24h 2-4mg/24h Ghi chó: X = CF3 : Hydroflumethiazid, bendroflumethazid.
X = Cl: Các chất còn lại (bảng 12.3).
* Đặc điểm lý-hóa chung:
Lý tính: Bột kết tinh màu trắng, không mùi; vị đắng nhẹ.
Khó tan trong n-ớc; tan nhẹ trong ethanol, methanol;
các chất tính acid tan trong NaOH loãng.
Thuốc thiazid hấp thụ UV: 1-n MAX (xem bảng 12.4).
Hãa tÝnh:
- Không thế ở 2 và 3: H linh động tính acid (yếu):
monobasic, dibasic định l-ợng bằng p.p. acid-base / DMF;
d.d. chuẩn NaOH 0,1 M/ethanol hoặc khác.
- Chứa nhóm sulfonamid -SO2-NH2:
Đun nóng dung dịch chất thử/NaOH, giải phóng NH3; acid hóa giải phóng khí SO2 (làm đen giấy tẩm chì acetat).
Bảng 12.4. Hấp thụ UV của một số thuốc thiazid và hydroclorothiazid
Tên chất MAX (nm) E(1%, 1cm)
Clorothiazid 279 (DMF-n-íc)
Hydroclorothiazid 225; 269; 326 (Et-OH) 1265; 681; 107 Bendroflumethiazid 208; 273; 326 (Me-OH) 745; 565; 96 Hydrofluorothiazid 273; 323 (NaOH 0,01M) 500; 96 Các ph-ơng pháp định l-ợng:
S N N O
H O
1 2
4 3
5 6
7
O2S H2N
X
R2 R3
1. Acid-base / DMF: Các chất còn H(2,3) linh động (tính acid).
2. Quang phổ UV: Th-ờng áp dụng cho các dạng bào chế.
Cơ chế tác dụng:
- Phong bế yếu tố nội tái hấp thu Na+ và Cl- ở đoạn đầu ống l-ợn xa, làm tăng bài xuất NaCl, kéo theo n-ớc (lợi tiểu).
- ức chế Carbonic anhydrase ở ống l-ợn gần: Trung bình yếu.
Hiệu lực, thời hạn tác dụng: Dihydrothiazid > Thiazid.
Chỉ định chung:
- Phù: suy tim, phù não, xơ gan cổ tr-ớng...
- Tăng huyết áp; đái tháo nhạt.
Tác dụng KMM:
- Thải kali làm giảm mức K+/huyết (phải bù kali).
- Uống kéo dài gây tăng mức acid uric/huyết, dễ bị gout.
- Hôn mê gan do kiềm hóa gan liên quan trao đổi Cl-. - Suy thận do giảm lọc cầu thận.
- Loạn nhịp tim, tăng calci/huyết; có thể cận thị tạm thời.
* Mét sè thuèc:
Clorothiazid Tên khác: Chlorosal
Công thức:
C7H6ClN3O4S2 ptl : 295,72
Tên KH: 6-Cloro-2H-1,2',4-benzothiadiazin- -7-sulfonamid-1,1-dioxyd
Tính chất: Bột kết tinh màu trắng, không mùi; F 340o C.
Khã tan trong n-íc, ether, cloroform, benzen;
tan nhẹ trong methanol, pyridin; dễ tan trong DMF.
Hóa tính: Tính acid yếu do H (3) linh động.
Định tính: Cho các phản ứng hóa học chung.
Sắc ký hoặc phổ IR, so với chuẩn.
Định l-ợng: Acid-base / DMF; NaOH 0,1 M / ethanol; đo điện thế.
Chỉ định: Ng-ời lớn uống:
- Phù: 0,5 g/lần; 1-2 lần/24 h; có thể tiêm IV 0,5 g/lần.
- Tăng HA: 250 mg/lần; 3 lần/24 h; (đơn độc hoặc phối hợp thuốc hạ HA).
Trẻ em uống 22 mg/kg/24 h; chia 2 lần.
Tác dụng KMM, chống chỉ định: Nh- nói ở phần chung.
Bảo quản: Tránh ánh sáng.
Hydroclorothiazid Công thức:
C7H8ClN3O4S2 ptl : 297,73
H2NO2S H
7 2
1
O O S
N
Cl H
H2NO2S H
7 6
5
3 4
2 1
O O S
N N
Tên KH: 6-Cloro-3,4-dihydro-2H-
-1,2,4-benzothiadiazin-7-sulfonamid-1,2-dioxyd
§iÒu chÕ:
Phản ứng 3-cloroanilin (I) với acid clorosulfonic; amid hoá bàng NH3 tạo hợp chất 4,6-đíulfonanilin (II). Đun nóng với formaldehyd tạo hydroclorothiazid.
Tính chất: Bột kết tinh màu trắng, không mùi; F 268o C.
Tan nhẹ trong n-ớc, methanol; không tan trong ether, cloroform;
tan tù do trong d.d. NaOH, DMF.
Hóa tính: Tính acid do 2 H (2,3) linh động.
Định tính: Sắc ký hoặc phổ IR, so với chuẩn.
Định l-ợng: Acid-base/ DMF; tetrabutylammonium hydroxid 0,1 M; đo thế.
Chỉ định: Ng-ời lớn uống:
- Phù: 25-100 mg/lần; 1-2 lần/24 h.
- T¨ng HA: 150-100 mg/24 h (chia liÒu); tèi ®a 200 mg/24 h.
Trẻ em uống 2 mg/kg/24 h; chia 2 lần.
Tác dụng KMM, chống chỉ định: Nh- nói ở phần chung.
Bảo quản: Tránh ánh sáng.
Đọc thêm: Methyclothiazid Công thức:
C9H11Cl2N3O4S2 ptl : 360,23 Tên KH: 6-Cloro-3-cloromethyl-3,4-
-dihydro-2-methyl-2H-1,2,4-benzothiadiazin- -7-sulphonamid 1,1-dioxid
Tính chất: Bột kết tinh màu trắng. Tan trong aceton, NaOH;
tan nhẹ trong ethanol; khó tan trong n-ớc, cloroform.
Tác dụng: Lợi tiểu, hạ huyết áp đáng kể. Tác dụng kéo dài > 24 h.
Chỉ định:
- Phù: Ng-ời lớn uống 2,5-10 mg/lần/24 h. Trẻ em: 0,05-0,2 mg/kg/24 h.
- T¨ng HA: Ng-êi lín uèng 2,5-5 mg/lÇn/24 h.
Bảo quản: Tránh ánh sáng.
Cl H2NO2S
7 6
5
4 3 2 1
O
H O
S N N
CH3 CH2Cl S
NH
Cl NH2 Cl NH2 N
H2NO2S
Cl H
O O
Hydroclorothiazid
(I) (II)
HSO2Cl NH3
O=CH2 SO2NH2 H2NO2S