02 kháng sinh trị liệu ppt

HÓA TRỊ LIỆU KHÁNG SINH?• Định nghĩa:  Phương thức điều trị  Một chất có tác dụng kháng vi sinh vật  Ở mức độ toàn thân • Thuốc kháng vi sinh vật antimicrobial agents  Thuốc kháng vi

KHÁNG SINH LIỆU PHÁP

TS.BS HỒ ĐẶNG TRUNG NGHĨA

BỘ MÔN NHIỄM ĐẠI HỌC Y KHOA PHẠM NGỌC THẠCH

NỘI DUNG

1 Đại cương về hoá trị liệu kháng sinh

2 Phân loại kháng sinh theo cơ chế tác dụng

3 Cơ chế đề kháng kháng sinh

4 Dược động học (PK)/ Dược lực học (PD) của kháng sinh

5 Vận dụng PK/PD trong điều trị kháng sinh

6 Nguyên tắc điều trị kháng sinh

MỤC TIÊU

1 Trình bày được định nghĩa hoá trị liệu kháng sinh

2 Phân loại kháng sinh theo cơ chế tác động

3 Trình bày được cơ chế đề kháng kháng sinh của vi khuẩn

4 Trình bày được các chỉ số PK/PD của kháng sinh

5 Phân loại kháng sinh theo các chỉ số PK/PD

6 Vận dụng các chỉ số PK/PD để tối ưu hóa việc sử dụng

kháng sinh điều trị bệnh nhiễm trùng

7 Trình bày được các nguyên tắc cơ bản của điều trị kháng

sinh

ĐẠI CƯƠNG

1 Sơ lược về lịch sử của kỷ nguyên kháng sinh

2 Một số khái niệm liên quan đến hoá trị liệu kháng sinh

• Phân loại kháng sinh

ĐIỀU TRỊ NHIỄM TRÙNG HẬU SẢN

TRƯỚC KỶ NGUYÊN KHÁNG SINH?

Ignaz Philipp Semmelweis (1818-1865)

NHIỄM TRÙNG HẬU SẢN TẠI ANH

& XỨ WALES (1930-1957)

LỊCH SỬ…

• Phương thức hóa trị liệu thành công nhất

• Không chỉ giới hạn trong kỷ nguyên kháng sinh hiện đại

 Vết tích của tetracycline/xương người cổ đại

 Nubia, Sudan (350-550)

 Dakhleh Oasis, Ai Cập (284-480)

 Các bài thuốc trong y học cổ truyền Trung Hoa

 Qinghaosu, chiết xuất từ cây Artemisia (1970s)

( Nguồn: http://www.thenubian.net/images/history.gif)

LỊCH SỬ…

• Kỷ nguyên kháng sinh hiện đại

 Paul Ehrlich (1854-1915)

 “magic bullet” (“viên đạn thần kì”)

 Chiến lược tầm soát các chất hóa học một cách có hệ thống

 Thuốc điều trị giang mai: Salvarsan (1909)

HÓA TRỊ LIỆU KHÁNG SINH?

• Định nghĩa:

 Phương thức điều trị

 Một chất có tác dụng kháng vi sinh vật

 Ở mức độ toàn thân

• Thuốc kháng vi sinh vật (antimicrobial agents)

 Thuốc kháng vi khuẩn (antibacterial agents)

 Thuốc kháng virus (antiviral agents)

 Thuốc kháng nấm (antifungal agents)

 Thuốc kháng ký sinh trùng (antiparasitic agents)

• Lưu ý: thuật ngữ “antibiotics” (thuốc kháng sinh)

“KHOẢNG TRỐNG ”

Nguồn: immune-systems/ ;

http://ecowatch.com/2014/05/02/antibiotics-make-bad-bugs-stronger-weaken-KẾT CỤC CỦA ĐIỀU TRỊ NHIỄM TRÙNG

Nguồn: Asin-Prieto, E et al J Infect Chemother, 2015 21(5): p 319-29.

PHÂN LOẠI KHÁNG SINH THEO

ỨC CHẾ TỔNG HỢP VÁCH

Nguồn: Medical Pharmacology at a Glance, 7 th ed 2012, UK: Wiley-Blackwell.

ỨC CHẾ TỔNG HỢP PROTEIN

Nguồn: Medical Pharmacology at a Glance, 7 th ed 2012, UK: Wiley-Blackwell.

ỨC CHẾ TỔNG HỢP A.NUCLEIC

Nguồn: Medical Pharmacology at a Glance, 7 th ed 2012, UK: Wiley-Blackwell.

TÁC ĐỘNG LÊN TÍNH THẤM CỦA

MÀNG TẾ BÀO VI KHUẨN

• Polymyxin (Colistin): vi trùng Gram

âm

• Daptomycin: vi trùng Gram dương

Nguồn: Antibiotic and Chemotherapy, R.G Finch, et al., Editors 2010, Saunders Elsevier:

CƠ CHẾ KHÁNG THUỐC

PHỔ KHÁNG KHUẨN

(Nguồn: http://amrls.cvm.msu.edu/pharmacology/antimicrobials/spectrum-of-activity)

PHỔ KHÁNG KHUẨN

( Nguồn: http://www.wellingtonicu.com/Data/Wellington ICU Drug Manual v2013.pdf)

DIỆT KHUẨN / KỀM KHUẨN

• Ức chế sự nhân lên của VK &

tiêu diệt VK (bị ức chế) dựa vào hệ miễn dịch

• Ức chế sự tổng hợp protein

• Kháng sinh: sulfonamides, tetracyclines, macrolides…

PHỐI HỢP KHÁNG SINH

• Cần phổ kháng khuẩn rộng

• Trong điều trị KS ban đầu (theo kinh nghiệm) các trường hợp nhiễm

trùng nặng khi chưa có kết quả vi sinh

• Trong nhiễm trùng đa vi khuẩn

• Nguy cơ vi khuẩn đa kháng thuốc

• Nhiễm trùng bệnh viện

• Ngăn ngừa xuất hiện kháng thuốc

• Lao, HIV, sốt rét

• Tác dụng hiệp đồng giữa các KS phối hợp

• Phối hợp PNC G + gentamycin trong viêm nội tâm mạc do enterococcus

sp

KHÁNG SINH ĐỒ

• KSĐ là gì?

• Đo lường khả năng mọc của một loại vi khuẩn cụ thể khi có sự hiện diện của một loại ks cụ thể trong môi trường thí nghiệm

• Dựa theo hướng dẫn:

• CLSI (clinical and laboratory standards institute)

• EUCAST (european committee on antimicrobial susceptibility

testing)

• Mục đích:

• Tiên đoán khả năng điều trị thành công/thất bại trên lâm sàng của một loại kháng sinh được thử nghiệm đối với một loại vi khuẩn cụ thể

• Phát hiện ESBL, β-lactamase, AmpC cảm ứng

• Một số kỹ thuật xét nghiệm KSĐ

• Phương pháp Kirby-Bauer (pp khuếch tán)

• Đo đường kính vòng vô khuẩn

• “Nhạy”; “kháng”; hay “trung gian” tùy theo tiêu chuẩn CLSI/EUCAST

KHÁNG SINH ĐỒ

• Phương pháp đo MIC (nồng độ ức chế tối

thiểu): có nhiều pp đo

• Nồng độ KS thấp nhất ức chế sự phát triển của

vi khuẩn (thấy được bằng mắt)

• “Nhạy”; “kháng”; hay “trung gian” tùy theo tiêu chuẩn CLSI/EUCAST

• Một số lưu ý đối với MIC

• Không thể so sánh trực tiếp MIC của các thuốc

KS khác nhau đối với một tác nhân gây bệnh

• Kết quả KSĐ (nhạy/kháng…) được đánh giá tùy

theo vị trí nhiễm trùng (VD: S Pneumoniae phân

lập từ máu và từ DNT)

DƯỢC ĐỘNG HỌC/DƯỢC LỰC HỌC (PK/PD) CỦA KHÁNG SINH

1 Các chỉ số PK/PD

2 Phân loại kháng sinh theo các chỉ số PK/PD

Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2005) 55, 601-607

Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2003) 51, 893-898

MỘT SỐ KHÁI NIỆM PK/PD

• T>MIC:

• Mô tả tỷ lệ phần trăm

tích lũy trong 24 giờ của

thời gian nồng độ thuốc

cao hơn MIC trong điều

kiện nồng độ thuốc ổn

định

• Đơn vị: %

Nguồn:

Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2005) 55, 601-607

Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2003) 51, 893-898

MỘT SỐ KHÁI NIỆM PK/PD

• AUC0-24h/MIC:

• Mô tả tỷ số giữa diện

tích dưới đường cong

Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2005) 55, 601-607

Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2003) 51, 893-898

MỘT SỐ KHÁI NIỆM PK/PD

• Tác dụng hậu kháng sinh (PAE):

 “In vitro PAE”:

 Khoảng thời gian ức chế sự phát triển vi khuẩn sau tiếp xúc ngắn của

vi khuẩn với kháng sinh

 Đơn vị: thời gian (giờ…)

 “In vivo PAE”:

 Sự khác biệt về thời gian giữa nhóm điều trị và nhóm chứng để lượng

vi khuẩn trong mô gia tăng 1 log10 so với lượng vi khuẩn ở thời điểm nồng độ thuốc trong huyết thanh hoặc trong mô nhiễm trùng giảm xuống dưới MIC

 Đơn vị: thời gian (giờ…)

Nguồn: Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2005) 55, 601-607

PHÂN LOẠI KHÁNG SINH THEO

Nguồn: Downes, K.J., et al Int J Antimicrob Agents, 2014 43(3): p 223-30.

PHÂN LOẠI KHÁNG SINH THEO

Nguồn: Mandell, Douglas, and Bennett’s Principles and Practice of Infectious diseases, 8th edition, Saunders, 2015

PHÂN LOẠI KHÁNG SINH THEO

VẬN DỤNG PK/PD TRONG ĐIỀU TRỊ KHÁNG SINH

1 Xác định điểm gãy PK/PD của kháng sinh

2 Vận dụng PK/PD trong điều trị kháng sinh

XÁC SUẤT ĐIỀU TRỊ THÀNH CÔNG VÀ XUẤT HIỆN KHÁNG THUỐC THEO MỨC ĐỘ

TIẾP XÚC THUỐC KHÁNG SINH

CHỈ SỐ PK/PD ĐÍCH CỦA MỘT SỐ KHÁNG SINH

Nguồn: Asin-Prieto, E et al J Infect Chemother, 2015 21(5): p 319-29.

VẬN DỤNG PK/PD TRONG ĐIỀU TRỊ KHÁNG SINH

• Chọn kháng sinh hay liều dùng kháng sinh để có điểm gãy

PK/PD cao hơn hay bằng MIC của vi khuẩn

 Ví dụ: Chọn liều kháng sinh Amox/Clav tùy theo MIC của phế cầu

VẬN DỤNG PK/PD TRONG ĐIỀU TRỊ KHÁNG SINH

Nguồn: White, A.R., et al J Antimicrob Chemother, 2004 53 Suppl 1: p i3-20.

VẬN DỤNG PK/PD TRONG ĐIỀU TRỊ KHÁNG SINH

• Thay đổi phương thức sử dụng kháng sinh:

 Mục đích: Nâng điểm gãy PK/PD vượt trên MIC90 của kháng sinhđối với vi khuẩn

 Các phương thức:

 Tăng liều kèm giãn khoảng cách liều

 Kéo dài thời gian truyền hoặc truyền liên tục

 Hiệu chỉnh liều kháng sinh dựa trên theo dõi nồng độ thuốc

TĂNG LIỀU KÈM GIÃN KHOẢNG CÁCH LIỀU

• Mục đích:

 Tối ưu hóa PK/PD

 Kháng sinh phụ thuộc nồng độ: aminoglycosides, levofloxacin và daptomycin

 Kháng sinh phụ thuộc thời gian: azithromycin

TRUYỀN KÉO DÀI / TRUYỀN LIÊN TỤC

Nguồn: Mandell, Douglas, and Bennett’s Principles and Practice of Infectious

diseases, 8th edition, Saunders, 2015

TRUYỀN KÉO DÀI / TRUYỀN LIÊN TỤC

Nguồn: Mandell, Douglas, and Bennett’s Principles and Practice of Infectious

diseases, 8th edition, Saunders, 2015

TRUYỀN KÉO DÀI / TRUYỀN LIÊN TỤC

Nguồn: Teo, J., et al Int J Antimicrob Agents, 2014 43(5): p 403-11

HIỆU CHỈNH LIỀU KHÁNG SINH DỰA TRÊN THEO DÕI NỒNG ĐỘ

• Kháng sinh thường áp dụng:

 Vancomycin

 Aminoglycosides

THEO DÕI NỒNG ĐỘ VANCOMYCIN

• Hiệu quả điều trị:

 AUC0-24h/MIC > 400

• Theo dõi nồng độ thuốc:

 Đonồng độ đáy ngay trước liều thứ 4

 Nồng độ đáy :

 > 10 mg/L  tránh nguy cơ kháng thuốc

 15-20 mg/L  AUC/MIC > 400

nếu MIC < 1mg/L

• NTH, viêm nội tâm mạc, VMN, viêm xương tủy xương, VPBV…

• Đối tượng cần theo dõi:

 Các NT nặng cần đạt nồng độ đáy 15-20 mg/L

 RL chức năng thận hoặc có nguy cơ suy thận

• Tần suất theo dõi:

 “ Trước liều 4” + 1 lần/tuần (nếu bn ổn định huyết động)

NGUYÊN TẮC ĐIỀU TRỊ KHÁNG SINH

NGUYÊN TẮC ĐIỀU TRỊ KHÁNG SINH

1 Chẩn đoán nhiễm trùng/ tác nhân gây bệnh

2 Thời điểm chỉ định kháng sinh

6 Liều lượng và khoảng cách liều (PK/PD)

7 Hiệu quả tại vị trí nhiễm trùng

8 Theo dõi nồng độ kháng sinh

MỘT SỐ SAI LẦM TRONG ĐIỀU TRỊ KS

• Kéo dài thời gian dùng KS khi không có bằng chứng

rõ ràng của nhiễm trùng

• Kết quả cấy vi sinh dương tính nhưng không gây bệnh trên LS ( điều trị VK thường trú)

• Không xuống thang/thu hẹp phổ kháng khuẩn khi xác

định được tác nhân gây bệnh

• Kéo dài thời gian sử dụng KS dự phòng

• Sử dụng một loại KS quá mức (thường xuyên)

TÓM TẮT

• Phương thức hóa trị liệu thành công nhất

• Không có nhóm kháng sinh mới trong vòng 30 năm qua

• Tình hình kháng thuốc ngày càng nghiêm trọng

 Sử dụng kháng sinh hợp lý: quản lý sử dụng kháng sinh, kê toa…

 Tối ưu hóa liều lượng thuốc kháng sinh dựa trên PK/PD

 Giám sát tình hình kháng thuốc và tìm nguyên nhân

 Kiểm soát nhiễm khuẩn bệnh viện

 Nâng cao khả năng chẩn đoán vi sinh

XIN CẢM ƠN SỰ LẮNG NGHE CỦA CÁC BẠN

PHỐI HỢP KHÁNG SINH

Synergism is defined at a 100-fold increase in killing at 24 hours (as

measured by colony counts) with the combination, in comparison with the

most active single drug Antagonism is defined as a 100-fold decrease in

killing at 24 hours with the combination, compared with the most active single drug alone

Antibiotics in Laboratory Medicine, 5th Edition (2007)

• Vận chuyển nhanh đến phòng xét nghiệm

• Trước điều trị kháng sinh

4 Lưu ý:

• Tiền sử tiếp xúc

• Các tình trạng không nhiễm trùng

THỜI ĐIỂM CHỈ ĐỊNH KHÁNG SINH *

• Viêm nội tâm mạc bán cấp, viêm xương tủy xương…

• Cho kháng sinh sau khi đã lấy bệnh xong bệnh phẩm chẩn đoán vi sinh

CHỌN LỰA KHÁNG SINH *

• KS liệu pháp theo kinh nghiệm

• Chưa có kết quả vi sinh (24-72 giờ đầu)

• Nhiễm trùng cộng đồng hay nhiễm trùng bệnh viện

• Đối với nhiễm trùng bệnh viện:

• Vị trí nhiễm trùng và tác nhân thường trú tại đó (phổi, đường niệu, nhiễm trùng huyết qua catheter tĩnh mạch…)

• Tình trạng mang trùng của bệnh nhân (nếu biết)

• Tình hình kháng kháng sinh của một số VK tại BV

CHỌN LỰA KHÁNG SINH *

• Sau khi có kết quả vi sinh:

• Tác nhân gây bệnh và độ nhạy cảm KS

XEM XÉT YẾU TỐ CƠ ĐỊA *

• Chức năng gan, thận

• Lưu ý thuốc dùng chung (rifampin, phenytoin…)

• Tuổi

• Trẻ em: liều lượng theo cân nặng

• Người già: chú ý độ thanh thải creatinin

• Yếu tố di truyền

• Thiếu G6PD…

• Phụ nữ có thai và cho con bú

• Tiền căn dị ứng hoặc không dung nạp thuốc

• Tiền căn sử dụng kháng sinh gần đây (3 tháng)

ĐƯỜNG DÙNG THUỐC *

Đường tĩnh mạch

• Nhiễm trùng nặng

• Cần nồng độ thuốc cao trong

máu/ DNT (viêm nội tâm mạc,

viêm màng não mủ…)

Đường uống

• Nhiễm trùng nhẹ hơn

• Nhiễm trùng nặng đã ổn định với thuốc KS đường tĩnh mạch

• Chọn thuốc KS:

• Hấp thu đường tiêu hóa tốt

• Độ sinh khả dụng tốt (tỉ lệ % liều thuốc uống hiện diện không đổi trong huyết thanh)

• Fluoroquinolones, linezolid, metronidazole, cotrimoxazole

HIỆU QUẢ TẠI VỊ TRÍ NHIỄM TRÙNG *

• KS hiệu quả khi nồng độ tại vi trí nhiễm trùng > MIC

• Tại một số vị trí nhiễm trùng, nồng độ kháng sinh

thấp hơn trong máu

• Trong cùng 1 nhóm, nhưng tác dụng cũng khác nhau

THEO DÕI NỒNG ĐỘ THUỐC *

• Therapeutic index = toxic dose/therapeutic dose

• Therapeutic index hẹp thì cần theo dõi nồng độ thuốc

• Aminoglycosides (độc tính với liều cao)

• Vancomycin (thất bại điều trị với liều thấp)