MACROLID và KHÁNG SINH TƯƠNG ĐỒNG ppt _ HÓA DƯỢC

Bài giảng pptx các môn chuyên ngành Y dược hay nhất có tại “tài liệu ngành dược hay nhất”; https:123doc.netusershomeuser_home.php?use_id=7046916. Slide hóa dược ppt dành cho sinh viên ngành Y dược và các ngành khác có học môn hóa dược. Trong bộ sưu tập có trắc nghiệm kèm đáp án chi tiết các môn, giúp sinh viên tự ôn tập và học tập tốt môn hóa dược bậc cao đẳng đại học ngành Y dược và các ngành khác

Gồm các chất có phổ kháng khuẩn và cơ chế tác động giống nhau: Chủ yếu trên vi khuẩn gram (+)

Pristinamycin Virginamycin

Lincomycin Clindamycin MACROLID & KHÁNG SINH TƯƠNG ĐỒNG

PHỔ KHÁNG KHUẨN

Hoạt phổ hẹp, chủ yếu trên VK gram (+), ít trên Gram (-):

VK gram (+):

Staphylococcus, Streptococcus, Pneumococcus

Listeria, Corynebacterium (diphteri, acnes), Bacillus anthracis.

VK gram (-):

Neisseria (menigococcus, gonococcus)

Legionella (pneumophilla) và Campylobacter: Macrolid,

Haemophilus: Lincosamid và Synergistin.

Vi khuẩn yếm khí:

Clostridium perfringens, Bacteriodes fragilis.

CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG

 Macrolid kết hợp với tiểu thể 50S trên ribosom của vi khuẩn, ngăn cản

quá trình giải mã di truyền.

Tổng hợp Protein

 Kìm khuẩn ở nồng độ thấp, diệt khuẩn ở nồng độ cao.

 Khả năng kết hợp của kháng sinh nhóm Macrolid với ribosom

của vi khuẩn gram dương và gram âm ở mức tương đương,

 Tác động mạnh hơn trên gram dương do tính thấm qua màng

tế bào gram dương tốt hơn

 Macrolids không kết hợp với các ribosom của động vật có vú.

Giảm tính thấm của thành vi khuẩn đối với thuốc

Thay đổi vị trí gắn kết đối với thuốc (receptor)

Vi khuẩn đường ruột (Enterbacteriaceae) tiết ra esterase thủy giải

cấu trúc của các macrolids.

Có sự đề kháng chéo xảy ra giữa các kháng sinh trong cùng nhóm,

nhất là các macrolids cổ điển.

Định nghĩa

Được sản xuất từ Streptomyces,

Bán tổng hợp từ Erythromycin

Là những heterosid thân dầu:

Aglycon là một vòng lacton (14-16 nguyên

tử) được hydroxy hóa

Phần đường gồm các đường amino

O

O O

•osamin (mycaminose hoặc 4-desoxy-mycaminose)

•desoxyose (L-cladinose, L-oleandrose, L-mycarose)

Các ose

Các macrolid thiên nhiên chính

1950 1952 1955 1960

S felleus

S erythreus, S griseoplanus, S.olivochromogenes

S antibioticus, S griseoplanus

16 Leukomycin

Spiramycin Josamycin Midecamycin Tylosin

Lakacidin

1953 1955 1967 1969 1961 1960

LIÊN QUAN CẤU TRÚC – HOẠT TÍNH

 Tính thân dầu → tăng hoạt lực cho chế phẩm

 Nhóm N(CH3)2 của đường amino cần thiết với sự gắn kết trên

ribosom

 Chức lacton rất cần thiết, nếu mở vòng chế phẩm mất tác

dụng.

 C=O vị trí 10, không thể thiếu, các dẫn chất thế oxim hoặc

thay thế = chức amin (N-arylsulfonyl) → hoạt tính tốt

 Cắt phần đường ở C4 và C6, dehydrat hóa ở C11 và C12 → sẽ

hạn chế tác dụng,

 Glucosyl hóa ở C2 cũng có thể tạo sản phẩm không có hoạt

tính kháng khuẩn.

DƯỢC ĐỘNG HỌC

 Hấp thu khá tốt qua hệ tiêu hóa (nhất là ruột non)

 Trong môi trường H+ thuốc mất tác dụng.

 Thức ăn giảm hấp thu thuốc (macrolidcổ điển).

 Tỉ lệ kết hợp với huyết tương khoảng 70 %.

 Phân phối rộng rãi ở các cơ quan, không qua hàng rào máu não

và dịch não tủy Nồng độ thuốc cao tại phổi và TMH

 Tái hấp thu theo chu trình gan ruột.

 Chuyển hóa ở gan dưới dạng demethyl hóa mất tác dụng.

 Thải trừ chủ yếu qua mật, một phần nhỏ qua đường tiểu.

TƯƠNG TÁC THUỐC

 Tăng nồng độ trong huyết tương của một số thuốc, do ức chế

men gan (giảm chuyển hóa), giảm bài tiết:

 Theophylin, cafein, digoxin, corticosteroid, carbamazepine,

cyclosporin, warfarin và bilirubin,

 Các macrolid (\Spiramycin), nói chung khi phối hợp với

ergotamin có thể gây hoại tử đầu chi (hội chứng ergotisme)

 Với astemizol, terfenadin có nguy cơ gây xoắn đỉnh.

 Riêng đối với troleandomycin có thể thêm tương tác với các

estrogen, thuốc ngừa thai gây viêm gan ứ mật.

TÁC DỤNG PHỤ VÀ CHỐNG CHỈ ĐỊNH

Tác dụng phụ thường gặp như buồn nôn, nôn, đau bụng

Ñôi khi gây viêm gan ứ mật nhất là khi dùng erythromycin hoặc troleandomycin Chống chỉ định đối với người suy gan nặng, người có tiền sử dị ứng với macrolid Không phối hợp astemizol, terfenadin…

O

OR2

CH3OH

CH3

O O

CH3

1

2 3

4 5 6 7

8

9 10 11 12 13 14

 Erythromycin là macrolid đầu tiên chiết từ môi trường nuôi

cấy Streptomyces erythreus, chủ yếu là erythromycin A

 Erythromycin dùng dưới dạng base, muối, este hoặc muối este:

 Muối: E propionat laurylsulfat, E ethyl succinat

 Este: E lactobionat, E stearat (không tan, không đắng)

 Muối este: E estolat, acistrat (tan trong nước dùng pha tiêm) Cấu trúc

Hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, đặc biệt ở phần trên của ruột non Thức ăn làm giảm sự hấp thu của thuốc

Dạng base không hấp thu ở dạ dày, dễ bị phân hủy bỡi acid dịch vị

nên cần bào chế dưới dạng viên bao phim tan trong ruột

Các dẫn chất muối và ester tương đối bền với acid, hấp thu khá tốt Dẫn chất estolat hấp thu tốt nhất qua đường uống nhưng có tác

dụng phụ gây suy giảm chức năng gan.

Dược động học

 Thuốc phân phối rộng rãi ở các cơ quan như gan, thận, tuyến

tiền liệt, qua được nhau thai và sữa mẹ, nhưng không qua hàng rrào máu não và dịch não tủy.

trình gan ruột

bài xuất qua thận dưới dạng còn hoạt tính, do vậy không cần giảm liều khi suy thận.

Dược động học

CH3O

Sự phân hủy của erythromycin A trong môi trường acid

Erythromycin A Hemicetal Didehydro erythromycinA

 Erythromycin là thuốc được lựa chọn để trị: Campilobacter

jejuni, Clamydia trachomatis (viêm phổi, viêm đường tiểu hoặc viêm vùng chậu), Corynerbacterium diphtheriae hoặc

minutissinum, Haemophylus ducreyi, Bordetella pertussis,

Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae và

Ureoplasma ureolyticum

 Các nhiễm trùng ngồi da: chốc lở, vết thương, phỏng, eczema

nhiễm trùng, Acne vulgaris và Sycosis vulgaris

 Do bị đề kháng nhanh bỡi Streptoccus, Staphylococcus cần

tránh sử dụng eythromycin một cách bừa bãi.

Chỉ định

Đây là kháng sinh ít độc tính nhất

Tuy nhiên có thể gây một số tác dụng ngoại ý như: rối loạn tiêu hóa

buồn nôn, ói mửa, tiêu chảy và viêm miệng có thêå xảy ra đặc biệt khi dùng lượng lớn

Các trường hợp độc tính nghiêm trọng rất hiếm thấy và không có

chống chỉ định tuyệt đối ngoại trừ trường hợp quá mẫn, phát ban, sốt, tăng eosinophil có thể xảy ra

Sự suy giảm chức năng gan kèm theo chứng vàng da hoặc không

vàng da xảy ra ở một số bệnh nhân dùng thuốc, đặc biệt dạng estolat kéo dài Do vậy cần thận trọng cho bệnh nhân bị suy

chức năng gan.

Tác dụng phụ

 Erythromycin làm tăng nồng độ trong huyết tương của một số thuốc:

ergotamin, theophylin, cafein, digoxin, corticosteroid, carbamazebin,

cyclosporin, warfarin và bilirubin do ức chế chuyển hóa các chất trên.

 Phối hợp có hiệu quả với sulfamid trong điều trị H influenza

 Với astemizol, terfenadin có nguy cơ gây xoắn đỉnh

 Với warfarin tăng nguy cơ xuất huyết do ức chế chuyển hóa chất nầy ở

gan Điều chỉnh liều thuốc uống chống ñông trong thời gian điều trị với macrolid.

 Ngoại trừ dạng estolat, các macrolid nói chung có thể dùng cho phụ nữ có

thai khi cần thiết.

Tương tác thuốc

CÁC DẪN CHẤT BÁN TỔNG HỢP CỦA ERYTHROMYCIN

Tìm các dẫn chất bán tổng hợp:

bền hơn trong mơi trường acid

hấp thu tốt tại ruột khơng

PP: Biến đổi vịng lacton

CH3

H3C

CH3OH

CH3

Các điểm yếu trên cấu trúc của erythronolid A

O điểm yếu

Cá c con đườ ng biế n đổ i có thể được sử dụng để tạo cá c dẫ n chấ t bá n tổ ng hợp

Bán tổng hợp

H3C

N

CH3HO

OCH3OH H

CH3

H

N OH

Các vi khuẩn nhạy cảm với Ery cũng nhạy với roxithromycin: Streptococcus A, Strep mitis, sanguis, agalactiae,

Staphylococcus nhạy cảm với meticillin,

Pneumococcus, Meningococcus, Gonococcus, Clostridium,

 Hấp thu nhanh bằng đường uống, ổn định trong môi trường acid dịch

vị

 Thời gian bán thải: 10-12 giơ, dùng thuốc mỗi 12 giờ.

 Phân phối tốt ở phổi, amidan, tiền liệt tuyến ít qua sữa

 Chuyển hóa chủ yếu ở gan,

 Đào thải qua phân, rất ít qua thận do vậy không cần giảm liều ở bệnh nhân suy thận

Dược động học

 Roxithromycin được chỉ định trong nhiễm trùng tai- mũi-

họng, phế quản – phổi, da, sinh dục.

 Sự giảm liều sử dụng làm hạn chế những biểu hiện không

dung nạp ở dạ dày, nhưng vẫn chống chỉ định trong trường hợp suy gan.

Chỉ định

OCH 3

OH H

CH 3

H

N OH

H CH3

CH 3

H3C

Methyl hóa nhóm OH (C7) của erythromycin

 OCH3 (C7) không tạo bán cetal với ceto (C10) → bền H+

 Ít kích ứng dạ dày,

 Sinh khả dụng tốt hơn Erythromycin

 Có tác dụng trên các vi khuẩn nhạy cảm với erythromycin,

mạnh hơn trên tụ cầu khuẩn (staphylococcus) và liên cầu khuẩn (streptococcus)

 Ngồi ra còn tác dụng trên Toxoplasma gondii, lồi

Cryptosporidium và các vi khuẩn kháng erythromycin Phổ kháng khuẩn

Dược động học

Hấp thu: hấp thu tốt qua ruột, khơng làm mất hoạt tính trong

mơi trường acid, khơng làm ảnh hưởng đến tạp khuẩn ruột Phân bố: tập trung ở phổi, tai, mũi, họng, trong dịch đàm, nước

bọt, nước mũi Thời gian bán thải dài.

Đào thải qua gan

 Trị các bệnh do nhiễm khuẩn: phổi, tai, mũi, họng, răng miệng

và đường tiểu, sinh dục, các nhiễm trùng ngồi da

 Đặc biệt được dùng trị loét dạ dày do H pylori.

 Kháng sinh này cùng azithromycin được dùng đêå trị các

nhiễm trùng cơ hội và khó trị ở bệnh nhân bị AIDS (như nhiễm Mycobacterium avium nội bào)

Chỉ định

CH3N

H3C HO

OCH3OH H

CH3

H

N OH

CH3

H3C

Thu được bằng pp chuyển vị Beckman dạng oxim erythromycin

 Vòng lacton 15 cạnh chứa N (azalid) thay nhóm ceton (C10)

 Chỉ định tương tự clarithromycin, ít tác dụng phụ hơn Ery

 Phổ kháng khuẩn tương tự erythromycin nhưng mở rộng sang các vi khuẩn gram âm như các enterobacterie

 Bền trong môi trường acid nên sử dụng tốt hơn Ery.

 Azithromycin kháng lại cầu khuẩn gram dương kém so với

erythromcin, nhưng mạnh hơn đối với H Influenza và các vi khuẩn gram âm khác.

Phổ kháng khuẩn

Dược động học

 Hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, bền trong môi trường acid

dịch vị, hấp thu giảm do thức ăn, nên uống xa bữa ăn.

 Phân bố trong mô nhiều hơn trong huyết tương, tập trung ở

tai, mũi, họng, răng miệng.

 Đào thải qua gan T1/2 từ 12 - 14 h

OCH 3

OH H

CH3

H

N OH

H3C

O

CH3F HO

OCH3OH H

CH3

H

N OH

16 15 14 13 12 11

10 9 8 7 6 5 4 3 2

1

O O

 Phổ kháng khuẩn tương tự erythromycin, trên Toxoplasma

gonddii, Staphylococcus nhạy meticillin.

 Hấp thu nhanh qua ruột, không bị ảnh hưởng bởi thức ăn.

 Phân bố rất tốt vào nước bọt và các mô phổi, amidan, xương và

các xoang bị nhiễm trùng; không vào dịch não tủy nhưng qua sữa mẹ

 Chuyển hóa chậm tại gan,

 Thải trừ chủ yếu qua mật, 10 % thải trừ qua đường tiểu

Phổ kháng khuẩn & Dược động học

 Spiramycin được chỉ định trong nhiễm VK gram (+):

 Phối hợp với metronidazol để điều trị nhiễm trùng ở khoang

miệng do tác động tốt trên chủng yếm khí.

 Dùng phòng ngừa viêm màng não do meningococcus ở bệnh

nhân đã trị lành bệnh (không dùng điều trị), ngừa tái phát thấp tim dạng cấp ở bệnh nhân dị ứng với penicillin.

 Trị nhiễm Toxoplasma ở phụ nữ mang thai

Chỉ định

12 14 15 17

CH3

N N O

13

N

N O

N O

O

O O

O

H3C

H3C CH3

OH H

CH3

13 15 20

22

Nhóm II

Bền trong mơi trường acid,

Vịng lacton: quyết định tác dụng kháng khuẩn

Pristinamycin (Pyostacin) và Virginamycin (Staphylomycin)

Nhóm I R

Pristinamycin IA C2H5 N(CH3)2 Pristinamycin IIA= Virginamycin M

1 (1 nối đôi vòng pyrol)

Pristinamycin IB C2H5 NH(CH3)

Pristinamycin IC CH3 N(CH3)2 Pristinamycin IIB

= Virginamycin M2Virginamycin S C2H5 H

CH 3

N N O

N O

O

O O

O

H3C

H3C CH3

OH H

CH3

13 15 20

22

Nhóm II

Cấu trúc

 Synergistin hấp thu kém qua ruột, nhất là nhóm II.

 Sinh khả dụng của chúng không được biết chính xác do khó

khăn trong việc định lượng trong huyết tương

 Những chất nầy không qua được dịch não tủy

 Thải trừ ở mật và phân, thải trừ yếu ở thận(<10%).

Dược động học

 Phổ kháng khuẩn = giống macrolid, tốt trên tụ cầu (nhóm I), rất

ít bị đề kháng.

 Hiệp đồng tác dụng giữa các synergystin và các aminosid hay

rifampicin, đặc biệt trên streptococcus, rất có lợi trong nhiễm trùng mắc phải tại bệnh viện.

 Chỉ định chính của synergistin là nhiễm trùng tụ cầu, (da và

xương khớp), tai mũi họng do streptococcus, các nhiễm trùng phổi,

 Dạng sử dụng: viên uống; dạng tiêm của pristinamycin II đang

được nghiên cứu.

Tác dụng – công dụng

N

H N O

X O HO

Lincomycin

7R

CHCl

H3C Clindamycin

7S

Lincomycin ly trích (1962) từ Streptomyces lincolnensis

 Clindamycin bán tổng hợp, nhóm OH (C7) thay cho Cl,

 vơí sự biến đổi cấu dạng của nguyên tử C7

 Lincomycin được hấp phụ một phần ở ống tiêu hóa,

 Thức ăn ảnh hưởng đến sự hấp thu

 Clindamycin HCl được giữ ở màng nhày ruột tốt và nhanh hơn

nhiều, không bị ảnh hưởng bởi thức ăn

 Phân phối tốt trong đa số các mô nhất là mô xương, nhưng

không vào được dịch não tủy.

 Thải trừ chủ yếu ở mật, phần nhỏ qua thận.

 Clindamycin được chuyển thành dẫn chất N- demethyl

(norclindamycin) hoạt tính trên vi khuẩn tốt hơn, trong khi

dẫn chất sulfoxid kém hoạt tính hơn.

Dược động học

 Tác động gần giống tác động của macrolid, cùng cơ chế tác

động trên thụ thể ở phần 50S của ribosom, với sự ức chế giai đoạn đầu của sự tổng hợp protein.

Cơ chế tác động

 Clindamycin thường được sử dụng trong nhiễm trùng yếm khí

ở ruột hay sinh dục Kết hợp với aminosid để mở rộng hoạt phổ sang trực khuẩn gram âm.

 Các lincosamid cũng còn là một trị liệu thay thế để điều trị

nhiễm trùng da hay xương bởi cầu khuẩn gram dương ở những bệnh nhân dị ứng với beta lactam.

 Clindamycin cũng được khuyên dùng trị sốt rét đề kháng

cloroquin nhưng không sử dụng trong những dạng cấp trừ khi kết hợp với quinin.

Tác dụng – Chỉ định

 Các lincosamid dung nạp tốt, hầu như chỉ gây những rối loạn

tiêu hóa nhẹ hoặc vài biểu hiện dị ứng

 Sự xuất hiện những trường hợp viêm ruột màng giả nặng ở

những người điều trị với lincosamid (0,01-10%)

 Loạt tai biến nầy do độc tố của Clostridium dificile, mầm

không nhạy cảm và phát triển do sự mất cân bằng của hệ tạp khuẩn ruột

 Không sử dụng kháng sinh nầy trong dự phòng phẫu thuật

ruột-trực tràng.

Tác dụng phụ & Chống chỉ định

The end