KHÁNG SINH NHÓM CEPHALOSPORIN ppt _ HÓA DƯỢC

Bài giảng pptx các môn chuyên ngành Y dược hay nhất có tại “tài liệu ngành dược hay nhất”; https:123doc.netusershomeuser_home.php?use_id=7046916. Slide hóa dược ppt dành cho sinh viên ngành Y dược và các ngành khác có học môn hóa dược. Trong bộ sưu tập có trắc nghiệm kèm đáp án chi tiết các môn, giúp sinh viên tự ôn tập và học tập tốt môn hóa dược bậc cao đẳng đại học ngành Y dược và các ngành khác

N

NH

O O

R 1

H H

3 4

5 6

7

Cephalosporin

S

2 COOH

R 1

3 4

5 6

7

S

COOH

R 2

Cephalosprin I

NHOM 1: cefalotin,

NHOM 2: cefaloridin, cefazolin,…

NHOM 3: cefalexin, cefadroxil, cefaclor,…

Cephamycin: khung cephem, C7  methoxylation

N NH

5 6

O O

R 1

H H

3

4 5

6 7

H 2 C

COOH

R 2

Carbacephem

N NH

O O

R 1

R 3 H

3 4

5 6

 Cephalosporin BTH có những nhóm thế rất khác nhau trên C3 và

X

H N

R 7 O

H

DẪN CHẤT CEPHEM

Liên quan cấu trúc – tác dụng

 Sự đề kháng với β-lactamase có thể có được bằng sự lựa chọn

hợp lý R, R7 và X.

phân tử (gia tăng hoạt tính kháng khuẩn đặc biệt đối với St.và Pseudomonas).

N O

X

H N

R 7 O

H

DẪN CHẤT CEPHEM

Liên quan cấu trúc – tác dụng

Tất cả các Cef sử dụng trong điều trị được là d/c BTH.

Bán tổng hợp từ cephalosporin C

Cephalosporin C thủy giải tạo 7-amino-cephalosporanic (7-ACA), sau

đó có thể biến đổi (hoặc không) ở R3, tiếp tục được acyl hóa bằng acid clorid thích hợp.

N O

HOOC

NH 2

Cephalosporin C

ĐIỀU CHẾ

H N

H2O

acid 2-hydroxy adipic 7-ACA

NOCL HCOOH

COOH COOH

H2N

+N(C2H5)3 + HN +

(C2H5)3.Cl

-ĐIỀU CHẾ

Bán tổng hợp từ penicillin

Nguyên tắc là mở rộng vòng thiazolidinyl của PNC bằng cách gắn

thêm một nhóm CH2 ở vị trí 2 sau đó biến vòng penam thành vòng cephem.

N

S H H

3

CH3R

ĐIỀU CHẾ

 Các base mở vòng azetidin-2-on → d/c acid cephalosporic không có

hoạt tính sinh học

N

H H N R O O

H

S

R3COOH

N

H H N R O O

H

S

R3COOH H

N

H H N R

O H S

R3COOH

O

 các amin (amino phân) tạo amid không có hoạt tính sinh học

N

H H N R

NH2OH

N

H H N R

H acid hydroxamic

Sự tấn công của tác nhân ái điện tử AE: ngược lại với penicillin, các cephalosporin bền hơn trong môi trường acid

HÓA TÍNH

Tính không bền của vòng beta lactam

 Nhóm COOH ở C2, các cephalosporin thể hiện như các acid

cefpodoxim procetyl).

N O

X

H N

R 7 O

H

HÓA TÍNH

Tính acid

Nhóm bền: CH3, NH2-COCH2-(carbamoyloxymethyl), Cl Nhóm phản ứng: CH3-COCH2- (acetoxymethyl)

rất dễ bị thủy giải, bằng enzym hoặc hóa học

N

H H N R O

O

H

S

CH2OAc COOH

N

H H N R O

O

H

S

CH2OH COOH

N

H H N R O

O

H

S

O O

Nhóm acetoxymethyl cũng là mục tiêu của phản ứng SN bởi các tác nhân ái nhân nitơ hoặc lưu huỳnh

Phản ứng này được ứng dụng để điều chế nhiều cephalosporin bán tổng hợp.

HÓA TÍNH

Phản ứng nhóm thế R3

 Nhóm acylamino ở 7-β → tính bền cephalosporin.

-alcoxyimin.

N O

X

H N

R 7

O R

COOH

R 3

1

3 7

H

HÓA TÍNH

Phản ứng chuỗi acylamino

Cephalosprin I

NHÓM 1: cefalotin, cefapirin, cefacetril

N

H H N

R S

Có sự biến đổi của chuổi acylamin ở vị trí 7

Cefalothin, BTH đầu tiên sử dụng vào 1963

H H N

R3

Cefaloridin

Cefazolin

 R và R3 là dị vòng: thienyl, tetrazolyl, thiadiazolyl

 Nhóm methyl piridin tạo cấu trúc betain

 Bền vững hơn của phân tử và dị vòng thiazdiazolyl

 Cải tiến rõ ràng về mặt dược động học

 Nhóm này được sử dụng bằng đường tiêm

Cephalosprin I

NHÓM 2: cefaloridin, cefazolin

H H N O

N N N

 Có chứa nhóm α - amino trong phân tử (tương tự ampicillin)

 Phổ kháng khuẩn gồm cầu khuẩn gram (+), gram (-) và vài

trực khuẩn gram (-).

hơn so với penicillin.

cephalosporinase: Enterobacter, Serratia, Providencia,

Pseudomonas.

PHỔ KHÁNG KHUẨN

Những phân tử có cấu trúc thay đổi,

Có đặc tính kháng lại beta lactamase

Cefamandol Cefuroxim

R=H

R=CHO

N N N N

CH3N

H H N O

N

H

OCH3N

O S

Cefoxitin

Cephalosprin thế hệ II

cefamandol, cefuroxim, cefuroxim acetyl, cefoxitin…

 Cefamandol: OR (R = H, cephalosporin α-hydroxyl), dùng dạng

este của acid formic (R = CHO, nafat cefamandol).

 Cefuroxim (cepha α -alcoxyimin) là tiền chất của những

cephalosporin thế hệ sau Nhóm N-OCH3 (bền đối với beta

lactamase và hướng phổ sang vi khuẩn gram âm, thường gặp lại trong cepha thế hệ 3); nhóm R3 là carbamat.

 Cefoxitin (cephamycin), R3 là carbamat, R giống cefalotin,

OCH3 ở vị trí R7

 Trên cầu khuẩn gram (+) không bằng cephalosporin I.

cephalosporin I, đặc biệt trên cầu khuẩn kháng penicillin.

cephalosporin I) mắc phải tại bệnh viện:

influenzae.

Cephalosporin thế hệ thứ III

cefotaxim, ceftriaxon, cefixim, …

Xuất hiện từ 1980, nhiều tiến bộ so với các thế hệ trước:

Tác dụng mạnh hơn đối với vi khuẩn gram âm, MIC thấp.

Phân phối tốt ở những vùng cephalosporin I và II không đến được Nhóm này gồm những kháng sinh sử dụng chủ yếu bằng đường tiêm

nhưng cũng có vài phân tử hoạt tính khi dùng uống.

 α-Sulfocephalosporin: cefsulodin, rất bền đối với beta lactamase.

ñông máu và có tác động giống antabuse

gồm: cefotaxim, cefmenoxim, ceftriaxon, ceftizoxim, ceftazidim, cefixim, cefpodoxim proxetil, và cefetamet pivoxyl.

Cephalosporin thế hệ thứ III

H H

N

N

C2H5O

O O

HO

N N N N

CH3

Cefoperazon

Cefotiam N N

N N

NCH3

CH3

S COOH

N H

O N S

H2N

H H N

N OCH3N

N N

N N

CH3S

H

Cefotaxim Cefmenoxim

Ceftriaxon Ceftizoxim Methoxyimino-cephalosporin

H H N O

H

S O

N OCH3

OCH3

O O

H3C O O CH3

CH3O

N S

H2N

Cefpodoxim proxetil

N

H H N

O

H

S

COOO

O

H

S

COOH O

 Hoạt tính mạnh trên vi khuẩn gram (-)

cefmenoxim, ceftriaxon, moxalactam

Haemophilus influenzae và Neisseria (meningitidis và

gonorrhoeae)

Pseudomonas aeruginosae) tốt hơn từ 10 đến 100 lần so với các cephalosporin cổ điển.

Phổ kháng khuẩn Cephalosporin

III

Kháng sinh này cũng nhạy với các vi khuẩn gram dương

(Streptococcus ABCG và Streptococcus pneumoniae).

Cefmenoxim và ceftriaxon hoạt tính mạnh hơn trên Proteus

mirabilis, Haemophilus, Neisseria.

Moxalactam cũng có tác động trên pneumococcus và trên vài mầm

yếm khí.

Cefsulodin có hoạt tính đặc biệt trên P aeruginosae, nhưng ít công

hiệu trên Enterobacterie.

Phổ kháng khuẩn Cephalosporin

III

 Cephalosporin III đa tác dụng:

Phổ của chất này cũng bao gồm cầu khuẩn gram dương và gram âm, nhất là Staphylococcus nhạy meticillin.

Phổ kháng khuẩn Cephalosporin

III

Cephalosporin thế hệ thứ IV

Cefpirom, cefipim

 Cefpirom (1994) có chứa ở C3 của nhân cephem một nhân

cyclopentenopyridin → tăng hoạt tính kháng cầu khuẩn gram (+) và enterobacterie, VK tiết cephalosporinase.

 Cefepim (1994) chứa ở C3 của nhân cephem nhân

3-(N-methyl pyrrolidin).

S

R2O

COOH

HN CO

C N

 Cefpirom có phổ kháng khuẩn rất cân bằng với hoạt tính tốt trên

cầu khuẩn gram dương bao gồm cả S pneumoniae đề kháng

Penicillin G

 Hoạt tính trên Enterobacterie cũng rất tốt gồm cả những chủng

tiết beta lactamase Hoạt tính tốt trên Pseudomonas aeruginosae.

 Cefepim kém hoạt tính trên S aureus so với cefpirom, nhưng

hoạt tính này tốt hơn so với ceftazidim Hoạt tính trên

Enterobacterie và P.aeruginosae tương tự cefpirom.

Phổ kháng khuẩn Cef IV

Cefotetan, chất này tương tự cefoxitin bởi dị vòng dithietan ở

vị trí 7 và nhóm tetrazolylthiomethyl ở vị trí 3, trong điều trị được dùng ở dạng muối dinatri.

N

H

OCH3N

O HOOC

H2N

O

N N

N N

CH3

Cefotetan

NHOM CEPHAMYCIN

 Cấu trúc 1-oxacephem → kháng mạnh trên gram (-) hiếu khí

Oxy ở vị trí 1, giới hạn đề kháng vi khuẩn

N

H

OCH3N

N N N N

CH3

MoxalactamNHOM OXACEPHAMYCIN (Cef III)

Moxalactam (Latamoxef)

 Cephalosporin thế hệ 1 và 2 được dùng trong dự phòng phẫu

thuật nhất là những trường hợp có nguy cơ nhiễm

Staphylococcus sau mổ Có thể dùng trong những trường hợp nhiễm trùng ngồi bệnh viện…

Pseudomonas; điều trị những nhiễm trùng chưa xác định

nhưng đặc biệt nặng: nhiễm trùng não, đường tiểu trên, sản phụ khoa, hô hấp, tiêu hóa hoặc vùng bụng, nhiễm trùng máu mắc phải tại bệnh viện…

CHỈ ĐỊNH CHUNG

 Dị ứng: ít hơn Penicillin

các kháng sinh khác có độc tính ở thận

cefotiam, cefamandol, cefotetan, moxalactam)

ra xuất huyết.

moxalactam có tác động antabuse, tránh dùng chung với rượu.

ĐỘC TÍNH