KHÁNG SINH BETA - LACTAMIN ppt _ HÓA DƯỢC

Bài giảng pptx các môn chuyên ngành Y dược hay nhất có tại “tài liệu ngành dược hay nhất”; https:123doc.netusershomeuser_home.php?use_id=7046916. Slide hóa dược ppt dành cho sinh viên ngành Y dược và các ngành khác có học môn hóa dược. Trong bộ sưu tập có trắc nghiệm kèm đáp án chi tiết các môn, giúp sinh viên tự ôn tập và học tập tốt môn hóa dược bậc cao đẳng đại học ngành Y dược và các ngành khác

KHÁNG SINH

Bài giảng pptx các môn ngành Y dược hay nhất có tại “tài liệu ngành dược hay nhất”;

PHÂN LOẠI

H H

3

4 5 6

7

 Penem : Khung penam, C2=C3

 Carbapenem : Khung penam, S → CH2, C2=C3

 Oxapenam : Khung penam, S → O (clavam)

O HN

O O

R

H H

3

4 5 6

7

N

H2C

HN O

R

3

4 5 6

7

DẪN CHẤT PENAM

cephem

NH O

R 1

4

5 6

7

S

Cephamycin : khung cephem, H7 → OCH3

Carbacephem : khung cephem, S5 → C

Oxacephem : khung cephem, S5 → O

N NH

O O

R 1

OCH 3 H

3 4

5 6

R 1

H H

3

4 5 6 7

H 2 C

R 2

N NH

O O

R 1

R 3 H

3 4 5 6 7

O

R 2

DẪN CHẤT CEPHEM

Vòng azetidin-2-on đứng riêng rẽ

N

NH O

R 1

H R 2

R 3

MONOBACTAM

CÁC THUỐC CHÍNH

Penicillins: penicillin G; penicillin V

methicillin; oxacillin ampicillin; amoxicillin;

carbenicillin; ticarcillin Cephalosporins: I: cephalexin; cephalothin

II: cefoxitin; cefaclor III: cefotaxime; cefoperazone;

ceftriaxone IV: cefepime

Hoạt tính kháng khuẩn của kháng

sinh họ β lactamin phụ thuộc vào:

Sự hiện diện của một chức có tính acid trên

O O

R 1

H H

3 4

5 6

COOH H

HN

O O

R

H H

2 3

4 5 6

7

Penicillin

HOẠT TÍNH KHÁNG KHUẨN

Các kháng sinh họ β lactamin thể hiện tác động diệt khuẩn

do:

Ưc chế những enzym tham gia vào quá trình tổng hợp

peptidoglycan (thành phần chính của vách tế bào vi

khuẩn)

Hoạt hóa hệ thống thủy giải ở tế bào vi trùng, gây tổn thương

và giết chết vi trùng

HOẠT TÍNH KHÁNG KHUẨN

CƠ CHẾ KHÁNG KHUẨN

CƠ CHẾ KHÁNG KHUẨN

Vi khuẩn đề kháng β lactamin theo các cơ chế sau:

Đề kháng enzym:

vi khuẩn tiết ra β-lactamase, thủy phân vòng beta lactam tạo những

dẫn chất không hoạt tính.

Đề kháng không enzym:

thay đổi tính thẩm thấu của màng tế bào (VKgram âm)

biến mất hoặc biến đổi các PBP (VK gram dương)

CƠ CHẾ ĐỀ KHÁNG

1 NHOM PENICILLIN

1929, Flemming ly trích benzyl penicillin (PNC-G)

1949, PNC-G được đưa vào sử dụng trong lâm sàng

1957, thu 6APA, mở đầu cho các PNC bán tổng hợp.

1.2 ĐẠI CƯƠNG

2.2.1 Phương pháp sinh học

Từ nấm Penicillium notatum

Penicillin G,

Penicillin V

Ngày nay bằng phương pháp đột biến (dùng tia X hoặc tia cực tím),

người ta có thể tạo được những chủng Penicillium cho năng

suất cao hơn so với chủng cổ điển.

2.2 ĐIỀU CHẾ

2.2.2 Phương pháp bán tổng hợp

2.2 ĐIỀU CHẾ

Quá trình bán tổng hợp thường gồm 2 giai đoạn:

1 Giai đoạn tạo 6-APA:

Thủy phân benzyl penicillin bằng acylase

Thủy phân bằng hóa học dưới tác động của dimethyl-diclorosilan (CH3)2SiCl2 ở -40 oC, tiếp theo là sự thủy giải với n-butanol ở -40

oC và thủy giải nhanh ở 0 oC.

Giai đoạn acyl hóa 6-APA

acyl hóa bằng acid clorid tương ứng có sự hiện diện của

N S

COOH H

4 5 6

7

Penicillin

N S

COOH H

H 2 N

O

H H

2 3

4 5 6

R 1

H H

4 6

S

H 2 N H H 4

Tính acid

Tạo muối natri và kali

Tan trong nước, pha tiêm

Tạo muối với các amin:

Procain penicillin: tác động kéo dài 24-48 h,

Benethamin penicillin: tác động kéo dài 3-7 ngày,

Benzathin penicillin: tác động kéo dài 2-4 tuần.

Tính chất hóa học

N S

O

NH

CH3COOH

H

CH3

C R O

OH

N

S NH

CH3COOH

H

CH3

C R O O O H

HN

S C

NH

CH3COOH

H

CH3

C R O

O O

-CO2

NH C R O

CH2

CH3H

COOH

CH3

S HN

Tính không bền của vòng beta lactam

Tính chất hóa học

 pH kiềm: + vết kim loại (Zn2+, Cd2+, Hg2+, Pb2+…):

→ bị phân hủy thành carbinolamin không bền → acid penicilloic

→ D-penicillamin và acid penaldic → decarboxyl hóa acid

CH3

S HN

Hg Cl CH

NH C

HOOC

O H

Tính chất hóa học

 Sự alcol phân và amino phân:

Với sự xúc tác của Cu 2+, Zn 2+, Sn 2+… các tác nhân ái nhân (ví dụ hydroxylamin NH2OH) phân hủy PNC thành dẫn chất acid hydroxamic, chất này sẽ tạo phức với Fe+++ (đỏ) hoặc với Cu++ (xanh ngọc).

R

Tính chất hóa học

Sự phân hủy trong môi trường acid:

H+ kích thích sự mở vòng lactam và vòng thiazolidin, tiếp theo là sự tái sắp xếp để tạo thành cấu trúc oxazolic của acid

penicillenic Cuối cùng, nếu môi trường quá acid, có thể tạo thành acid penillic.

Vòng β-lactam có thể bị mở bởi β -lactamase tiết ra từ vi khuẩn

Tính chất hóa học

N S

O

CH3COOH

CH3

N C O

2 1

CH

N C R

O C

CH3

COOH

CH3C

HS N H O

H 7

6 5 4

3 2 1

C C

N C

R

O CO

H

H N

S C

CH3COOH

S N H O

C O

S

COOH R

HOOC H

7

6 5 4

3 2 1 7

6 5 4

3 2 1

6 7

1 2 3

4 5

Tính chất hóa học

 Các kháng sinh nhóm penicillin rất ít độc,

 Tai biến chủ yếu do dị ứng,

 Dị ứng nhẹ gây ngứa, nổi mề đay;

 Dị ứng nặng gây shock phản vệ, có thể xảy ra cho người dùng

thuốc lần đầu, nhưng thường xảy ra nhất ở những người dùng thuốc nhiều lần, (ít xảy ra ở trẻ)

 Triệu chứng shock phản vệ nặng nhất là phù phổi và trụy tim

mạch, phù thanh quản gây nghẹt thở.

ĐỘC TÍNH VÀ TAI BIẾN

PENICILLIN NHOM I

Penicillin thiên nhiên

Penicillin G (benzyl penicillin):

Dạng tác dụng nhanh: Na/K benzyl penicillin

Dạng tác dụng chậm: procain PNC, benethamin PNC, benzathin PNCPenicillin V (phenoxy methyl penicillin):

Nhóm phenoxy methyl trên nhóm carboxamid, hút e- (ngược lại với penicillin G), đảm bảo tính bền trong môi trường acid  dùng uống

 Bền trong môi trường acid,

hấp thu tốt hơn, hoạt chất

trong huyết thanh cao hơn,

O

HN

CH3COO

H H

H

CH3CO

CH2X

O

H H

3

4 5 6

7

CH O Z

Z = CH3-: pheneticillin = C2H5: propicillin

PENICILLIN NHOM I

Penicillin bán tổng hợp

Phổ kháng khuẩn hẹp, chủ yếu trên gram (+):

Cầu khuẩn gram (+): tụ cầu không tiết penicillinase, liên cầu, phế cầu Cầu khuẩn gram (-): lậu cầu (khuynh hướng tăng MIC và xuất hiện

những chủng đề kháng)

Xoắn khuẩn: xoắn khuẩn giang mai, leptospira và Borelia burgdorferi

Trực khuẩn gram (+): trực khuẩn gây bệnh bạch hầu, bệnh than, listeria, erysipelothrix

PENICILLIN NHOM I

Phổ kháng khuẩn

PENICILLIN NHOM II

Meticillin, oxacillin, cloxacillin, dicloxacillin,

penicillinase do S aureus tiết ra

nhóm thế ở vị trí amino-6.

TMH, phế quản-phổi, da, mô xương; nhiễm trùng máu, viêm nội tâm mạc.

H H

O CH3

H H X

PENICILLIN NHOM III

→ Sự thay đổi về mặt cấu trúc làm mở rộng hoạt phổ trên các vi khuẩn gram âm và trên những vi khuẩn

mà hai nhóm I và II tác dụng yếu

III-A: không có nhóm thế trên amin (NH2):

Ampicillin, Hetacillin, Pivampicillin, Amoxicillin…

III-B: có nhóm thế trên amin (NH2):

Azlocillin, Mezlocillin, Piperacillin…

S R" H H

C CO H

NH N C CH

H C

K

Hetacillin R'' R'

N S

H

CO NH

COO

C H

NH2

O

H H HO

Amoxicillin

PNC NHOM III-A

Ampicillin, Hetacillin, Pivampicillin, Amoxicillin…

 Phổ của penicillin G cộng thêm một số vi khuẩn gram âm

như Haemophilus, Escherichia, Proteus mirabilis,

Salmonella, Shigella

 Một số vi khuẩn gây nhiễm trùng mắc phải tại bệnh viện

không nhạy cảm với nhóm kháng sinh này: Enterobacter, Serratia, Proteus indol dương, Providencia, Bacillus

pyocyanic.

Phổ kháng khuẩn III-A

Ampicillin, Hetacillin, Pivampicillin, Amoxicillin…

 Nghiên cứu từ 1970 theo hướng mở rộng hoạt phổ sang vi khuẩn

gram âm nhất là những VK mắc phải tại bệnh viện

 Gồm có: azlocillin, mezlocillin, piperacillin

 Tác động trên các mầm đề kháng với ampicillin như: Klebsiella,

Enterobacter, Serratia, Pseudomonas…

PNC NHOM III-B

Azlocillin, Mezlocillin, Piperacillin…

PNC NHOM III-B

Azlocillin, Mezlocillin, Piperacillin…

 Gắn nhóm carboxyl trên carbon benzylic của peni G với mục đích

mở rộng phổ sang vi khuẩn gram âm không nhạy cảm với

aminopenicillin

carindacillin (uống)

PENICILLIN NHOM IV (α-carboxy-PNC)

Carbenicillin, ticarcillin, carindacillin

Na N

S

H

HN

COO O

H H CO

C H

PENICILLIN NHOM IV (α-carboxy-PNC)

Carbenicillin, ticarcillin, carindacillin

Cầu khuẩn gram (+), cầu khuẩn gram (-) và trực khuẩn gram (-):

giống amino benzylpenicillin

Trực khuẩn gram (-): tốt trên những lồi nhạy cảm với ampicillin và

thêm những lồi như: Pseudomonas aeruginosa, Proteus indol dương, Enterobacter, Serratia, Providencia, Citrobacter,

Acinetobacter, Yersinia, Klebsiella, Bacteroides fragilis.

Có hiệu ứng diệt khuẩn đồng vận với aminosid (gentamycin,

tobramycin) trên trực khuẩn mủ xanh đa đề kháng.

Phổ kháng khuẩn nhóm IV

Ticarcillin

Tác dụng tốt hơn carbenicillin trên trực khuẩn mủ xanh.

Phổ kháng khuẩn nhóm IV

PENICILLIN NHOM V (6α-penicillin)

Temocillin (6 α methoxy ticarcillin)

N S

COOH O

CH3

CH3

OCH3HN

CO CH

COOH S

Kháng sinh này ít hoạt tính trên cầu khuẩn gram(+) và có hoạt tính trung bình trên vi khuẩn Enterobacterie

N S

COOH O

CH3

CH3

HN CO

CH NHCHONH

C O

HO HO

Formidacillin dẫn xuất từ piperacillin, có chứa một nhân

PENICILLIN NHOM VI (Amidino-PNC)

N S

O

N

CH3COO

H H

Amidinopenicillin R'

Tìm ra từ 1972: mecillinam và pivmecillinam (uống).

 Phổ KK hẹp, tập trung chủ yếu trên VK gram âm

Rất nhạy cảm: Escherichia coli

Nhạy cảm: Yersinia, Salmonella, Shigella, Enterobacter, Citrobacter, Klebsiella (không sản xuất hoặc sản xuất yếu penicillinase)

 Amdinopenicillin: đồng vận với các beta lactam khác (đồng vận

PENICILLIN NHOM VI (Amidino-PNC)

Carbapenem so với penicillin có những thay đổi như sau:

- Sự thay thế S bằng CH2

Sự xuất hiện nối ñôi trong vòng pentagonal

Thienamycin không bền về mặt hóa học, dẫn chất của N-formimidoyl = imipenem có tinh bền hóa học cần thiết và chất này đã thể hiện hoạt tính kháng khuẩn tốt hơn.

CARBAPENEM

C O

H H

 Imipenem bền vững với men beta lactamase, phổ kháng khuẩn

rất rộng, bao gồm:

- Cầu khuẩn gram dương: Staphylococcus nhạy meticillin

(Staphylococcus kháng meticillin cũng kháng với imipenem), Strepococcus (kể cả nhóm D), Pneumococcus, Enterococcus.

- Cầu khuẩn gram âm: Neisseria

Phổ kháng khuẩn

- Trực khuẩn gram dương: Clostridium, Listeria monocytogenes…

- Trực khuẩn gram âm: H influenzae, E coli, Klebsiella, Proteus

mirabilis, Enterobacter, Citrobacter, Serratia, Proteus vulgaris,

Bacteroides fragilis, Acinetobacter, P aeruginosae

 Sử dụng bằng cách tiêm truyền tĩnh mạch chậm.

thận.

dụng tốt hơn hoặc bằng imipenem nhưng bền hơn đối với

dehydropeptidase của ống thận.

Chỉ định

5 MONOBACTAM

 Năm 1976, người Nhật ly trích được Nocardicin 1 (lactam đơn vòng)

có hoạt tính kháng khuẩn in vitro nhưng yếu, → giai đoạn mới

trong sự phát triển các kháng sinh họ beta lactamin.

 Nhiều sự thay đổi về mặt cấu trúc đã đưa đến việc sản xuất

Aztreonam (1981) hoạt tính mạnh trên vi khuẩn gram âm tiết hay không tiết beta lactamase kể cả P aeruginosae.

N COOH

OH O

N

CH3

SO3O

-N H N

N O

5.2 AZTREONAM

 Tổng hợp Aztreonam từ L- threonin gồm 3 giai đoạn

 Đóng vòng một dẫn chất của L- threonin tạo 3-amino 4-methylazetidin-2-on

 Sulfonat hóa Nito ở vị trí 1 thu được acid azetidin-1-sulfonic.

 Sự acyl hóa nhóm amin ở vi trí 3 bởi dẫn chất cuả acid

2-alcoxyimino-2-(thiazol-2-yl) acetic sẽ thu được Aztreonam.

H

CH3H

O

HO

H R

OR H

N O

H3C

H3C

5.2.3 Phổ kháng khuẩn

Aztreonam không có hoạt tính trên vi khuẩn gram (+)

Hoạt tính trên vi khuẩn gram âm tương đương với cephalosporin III:

Enterobacterie, H influenzae, Pseudomonas, Neisseria

menigitidis…

5.2.4 Sử dụng

Aztreonam được dùng bằng đường tiêm IV hoặc IM.

Xâm nhập tốt vào tuyến tiền liệt, vào dịch não tủy trung bình.

Đường thải chủ yếu là thận.

Được chỉ định trong những trường hợp nhiễm khuẩn gram âm nặng đặc biệt với những vi khuẩn mắc phải tại bệnh viện.

6 CHẤT ỨC CHẾ β-LACTAMASE

6.1 ĐẠI CƯƠNG

Nhiều loại vi khuẩn có khả năng tiết ra các enzym beta lactamase

phân hủy các kháng sinh họ beta lactamine Sự sản sinh các enzym này có thể là tự nhiên hay tiếp nhận được.

Men beta lactamase bao gồm penicilinase và cephalosporinase.

 Do ức chế betalactamase (chủ yếu penicillinase) nên khi phối

hợp với các penicillin sẽ mở rộng phổ kháng khuẩn của những chất này lên các vi khuẩn tiết men penicillinase.

chất này sẽ gắn với men penicillinase do vi khuẩn tạo ra, giúp kháng sinh này tự do kết hợp với các PBP.

6.2 CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG

6.3.1 Acid clavuclanic

Thu được từ Streptomyces clavuligerus

Cấu trúc clavam (oxapenam)

Không có nhóm thế ở C6; R(C3) là = CH-CH2-OH

Được sử dụng ở dạng muối kali clavuclanat

Các phối hợp: acid clavuclanic – amoxicillin,

acid clavuclanic - ticarcilin

 Cải thiện trên những mầm nhạy cảm sản xuất beta lactamase

như Neiserria gonorhoeae, Haemophilus, E coli, Salmonella, Shigella, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Bacteroides…

Streptococcus nhạy cảm với phối hợp acid clavuclanic –

ticarcillin so với 49% nếu chỉ sử dụng một mình ticarcillin).

Phổ kháng khuẩn của phối hợp

A clavuclanic – amoxicillin:

 Dẫn chất của penam, bán tổng hợp từ 6 APA

(mất C*),

SO

Sulbactam

Phổ kháng khuẩn của phối hợp sulbactam-ampicillin

Phối hợp này nhạy cảm tốt hơn rất nhiều trên:

Staphylococcus đề kháng, Haemophilus và Bacteroides

Ngươc lại, sự nhạy cảm được cải thiện ít hơn trên

Enterobacter cloacae, Proteus và nhất là P.aeruginosae.

Phổ kháng khuẩn

- Đây là dẫn chất của sulbactam và ampicillin

- Hoạt tính trên cầu khuẩn gram dương, gram âm; trực khuẩn

gram dương, gram âm

- Được dùng trong tai-mủi-họng, hô hấp, sinh dục, da… trên những mầm nhạy cảm

H

6.3.3 Sultamicillin

 Dẫn chất của sulbactam mà một nhóm methyl mang nhóm thế

triazolyl

6.3.4 Tazobactam