Bài giảng Các khái niệm chung về kháng sinh trị liệu

Bài giảng Các khái niệm chung về kháng sinh trị liệu có nội dung trình bày về cơ sở phân tử các thuốc hóa trị liệu chống vi khuẩn; Tổng hợp đại phân tử tế bào vi khuẩn; Mục tiêu lý tưởng cho các kháng sinh tác động. Mời các bạn cùng tham khảo!

Các khái niệm chung về kháng sinh trị liệu

Chương trình Dược sĩ đại học

Dược lý học – Tập 2 – Đại học Y Dược TPHCM

Rang and Dale’s Pharmacology, 8Ed 2015 Goodnam Gilman The pharmacological basic of Therapeutics 12Ed 2012

David Golan’s Principles of Pharmacology, 4Ed 2017

AHFS Drug information

thongtinthuoc.com

Hoá trị liệu là gì?

Các vi sinh vật trong hoá trị liệu chia làm bao nhiêu nhóm?

Liệt kê phân loại các nhóm chất chống (kháng) các nhóm vi sinh vật này?

1

2

3

4

à  Định nghĩa Kháng sinh (chất chống nhiễm – chống vi sinh vật)? à  Phân biệt kháng sinh với chất sát khuẩn (antiseptics) - Cho ví dụ Theo Ehrlich, thuốc chỉ thể hiện được tác động khi nào? Các thuốc nào là ngoại lệ, không cần tính chất này đối với cơ thể? Cho ví dụ Trong trường hợp kháng sinh, mục tiêu tác động của kháng sinh là gì? ……… và có tính chất là gì? ………

Phân biệt Antimicorbials, Antibiotics, Antiseptics, Disinfectants

•  Chất có tác động ức chế sự phát triển hoặc phá huỷ các vi

sinh vật

•  có nguồn gốc sinh học được tạo ra từ những chủng vi sinh

vật khác nhau (vi khuẩn, nấm) hoặc có nguồn gốc tổng hợp

ü  Vi khuẩn: Kháng sinh kháng khuẩn

ü  Nấm: Kháng sinh kháng nấm

ü  Virus: Kháng sinh kháng virus

ü  Ký sinh: Kháng sinh kháng ký sinh

-  Chemotherapy dùng thuốc hoá chất để trị liệu dựa trên độc tính

chọn lọc Hoặc là tế bào của ký chủ (thuốc điều trị ung thư)

Hoặc độc tính chọn lọc trên tế bào vi sinh vật xâm lấn, ít tác

động trên ký chủ (thuốc kháng sinh)

-  Kháng sinh thể hiện tác động khi có gắn kết với receptor vi

sinh vật – có tính chất protein

-  Phân biệt kháng sinh với chất sát khuẩn (antiseptics)?

Định nghĩa kháng sinh

Cách thức các kháng sinh kháng khuẩn được phân loại dựa trên bao nhiêu tính chất?

Hãy kế tên các tính chất dùng để phân loại kháng sinh?

1.  Cấu trúc hoá học chịu trách nhiệm cho tác động sinh học và dược lý

2.  Phổ

3.  Các con đường , …… ……

4.  Các lớp

Có bao nhiêu lớp phản ứng sinh hóa?

Nêu tính chất của các lớp thông thường có tiềm năng làm các đích tác động của các thuốc hóa trị liệu vi khuẩn?

•   04 tính chất làm cơ sở phân loại kháng sinh bao gồm + Cấu

trúc hoá học chịu trách nhiệm cho tác động của kháng sinh, + Phổ kháng khuẩn, + Đường sinh hoá mà kháng sinh tác động, + Các lớp phản ứng sinh hoá

•   Thuốc hóa trị gây độc đối với các sinh vật nhưng không độc

đối với vật chủ Độc tính chọn lọc này xảy ra do sự khác biệt

về mặt sinh hóa giữa ký chủ và tác nhân gây bệnh được

khai thác một cách phù hợp trong quá trình phát triển thuốc.

•   Có ba lớp phản ứng sinh hóa thông thường có tiềm năng làm các đích tác động của các thuốc hóa trị liệu vi khuẩn:

-  Lớp 1: phản ứng sử dụng glucose và nguồn carbon khác để

sản xuất ATP và các hợp chất carbon đơn giản.

-  Lớp 2: con đường sử dụng năng lượng và sản phẩm nhóm 1

để sản xuất các phân tử nhỏ (amino acid, nucleotide).

•  Lớp 3: con đường chuyển các phân tử nhỏ thành đại phân tử

hữu cơ như protein, nucleic acid , peptidoglycan.

Cơ sở phân tử các thuốc hóa trị liệu chống vi khuẩn

Tổng hợp đại phân tử tế bào vi khuẩn

[A] Tế bào vi khuẩn

gia vào việc xây dựng các đại

phân tử hữu cơ, cấu thành nên

tế bào vi khuẩn được tiến hành

tại Lớp 3

(Modified from Mandelstam J,

McQuillen K, Dawes I (eds)

Mục tiêu lý tưởng cho kháng sinh tác động ở các lớp phản ứng nào? Giải thích? Cho ví dụ

1.  Lớp 1: CÓ/KHÔNG?

2.  Lớp 2: CÓ/KHÔNG?

3.  Lớp 3: CÓ/KHÔNG?

-  Lớp 1: KHÔNG – Hai lý do: 1 Vi khuẩn và tế bào người sử

dụng cơ chế tương tự để tạo năng lượng từ glucose (hai

đường) - 2 Ngay cả khi đường oxi hoá glucose bị chặn, vi khuẩn có thể dùng các thành phần khác nhau để tạo năng lượng như con đường thay thế

-  Lớp 2: CÓ – có những con đường khác biệt tồn tại trong vi sinh vật, không có ở tế bào người Folate – vi khuẩn tổng hợp và cả hai dùng THF được tạo với enzym dihydrofote reductase nhưng nhạy cảm hơn ở vi sinh vật

phân tử đặc biệt, các phản ứng nhóm này là mục tiêu đặc biệt tốt cho độc tính chọn lọc: tổng hợp peptidoglycan, protein, nuleic acid

-  Đích tác động của kháng sinh là các thành phần quan

trọng của các phản ứng sinh hoá và liên quan đến các con đường sinh hoá tiêu diệt vi sinh vật.

Mục tiêu lý tưởng cho các kháng sinh tác động

Chọn lọc trên Vi khuẩn và Protozoal: Trimethoprim, Pyrimethamine Chọn lọc trên người: Methotrexate

Hãy kể tên các thành phần cấu tạo chính của một

Đích tác động của kháng sinh là các thành phần quan trọng của các phản ứng sinh hoá và liên quan đến các con đường sinh hoá tiêu diệt vi sinh vật

Các quá trình sinh hoá liên quan đến tác động kháng sinh lên các quá trình nào của vi sinh vật? Các quá trình tác động:

1 Ức chế sự tổng hợp

2 Ức chế sự tổng hợp

3 Ức chế sự tổng hợp …… ……

4 Sự chuyển hoá

5 Chức năng enzyme thay đổi dạng xoắn DNA ………

6 Chức năng enzym phân giải protein

7 Chức năng enzym gắn kết nguyên liệu di truyền vào DNA tế bào nhiễm

8 Protein gắn kết thành phần virus 9 Tổng hợp vitamin

Các quá trình sinh hoá liên quan đến tác động kháng sinh, kháng sinh tác động lên các quá trình, chức năng nào của vi sinh vật? Các quá trình tác động:

1 Thành tế bào vi sinh vật

2 Màng tế bào

3 Ribosom: Tiểu đơn vị ribosom 30S và 50S

4 Chuyển hoá acid nucleic

5 Chức năng của các DNA-gyrase (topoisomerase II)

6 Chức năng của Protease virus

7 Chức năng của Retrovirus integrase

8 Protein gắn kết vỏ virus

9 Tổng hợp folate

Mục tiêu lý tưởng cho các kháng sinh tác động

Thành phần cấu tạo chính của một tế bào vi khuẩn?

-  Thành, Màng sinh chất, Bào tương, Dịch bào, Các bào quan:

Ribosom, Golgi, Ty thể, Và Nhân: DNA, nhiễm sắc thể,…

ADN mARN

tARN anticodon

Cơ chế tác động chính của kháng sinh

Vi khuẩn Gram âm và dương khác nhau ở thành phần cấu trúc nào?

Thành phần cấu trúc cơ bản của peptidoglycan gồm những phần nào?

Vấn đề chính trong việc tổng hợp peptidoglycan

là gì?

Vấn đề chính trong việc tổng hợp peptidoglycan

là gì?

Mô tả các bước quá trình tổng hợp lớp

peptidoglycan?

Vấn đề chính trong việc tổng hợp peptidoglycan là gì?

Mô tả các bước quá trình tổng hợp lớp peptidoglycan?

Đích tác động của các kháng sinh trên lớp peptidoglycan

Mô tả cấu trúc peptidoglycan

Vi khuẩn Gram âm - Gram dương

phân biệt trên sự khác biệt của lớp

thành peptidoglycan

Vi khuẩn Gram dương có nhiều

lớp peptidoglycan

Sơ đồ của một lớp peptidoglycan

của tế bào vi khuẩn, thể hiện vị trí

tác động của các kháng sinh nhóm

betalactam Ở Staphylococcus

aureus các peptide liên kết xuyên

ngang thông thường là chuỗi

oligopeptide gồm 5 phân tử glycine

Thành phần cấu trúc cơ bản của

peptidoglycan gồm: NAG

acetylglucosamine), NMA

(N-acetylmuramic acid), chuỗi

tetrapeptide

Ngoài ra, còn có mạch nhánh bên

xuyên ngang khác nhau giữa các vi

khuẩn

Vi khuẩn Gram dương (+) và Gram âm (-)

Sinh tổng hợp peptidogycan và đích tác động

G, N-acetylglucosamine; M, N-acetylmuramic acid;

UDP, uridine diphosphate; UMP, uridine

monophosphate.

Các β-lactams ức chế sự chuyển peptid cuối cùng bởi sự hình

thành liên kết đồng hoá trị với PBP (Protein gắn kết Penicillin) –

có các tác động enzym transpeptidase và carboxypeptidases

do đó ngăn chặn sự hình thành các liên kết chéo

Vacomycin ức chế giải phóng đơn vị xây

dựng ra khỏi chất mang – ngăn chặn

việc thêm vào phần peptidoglycan

Sinh tổng hợp peptidogycan và đích tác động

Fosfomycin ức chế enolpyruvate transferase (MurA), ngăn chặn sự hình thành N-acetylmuramic acid, một thành phần quan trọng của thành tế bào

Sinh tổng hợp peptidogycan và đích tác động

Cycloserine ức chế cạnh tranh 02 enzymes là L-alanine racemase (chuyển L thành D alanine) và D-alanylalanine synthase (gắn kết D alanine tạo pentapeptides cần cho hình thành peptidoglycans

Các yếu tố nào đóng góp vào việc tổng hợp protein?

Cho biết tên gọi các vị trí của Ribosome?

Vai trò của các vị trí trên ribosome?

Cơ chế tác động kháng sinh trên tổng hợp protein?

Sinh tổng hợp protein và đích tác động

Ribosome di chuyển dọc theo mRNA mà nó dược phiên mã thành DNA Các Codons đi qua dọc theo ribosome từ vị trs A tới vị trí P

A chuyển tRNA với sự phát triển chuỗi peptide ở vị trí P

tRNA tạo ra mang Vaniline (V)

Sinh tổng hợp protein và đích tác động

Các Cyclines cạnh tranh với tRNA ở vị trí A của ribosom

và ức chế thuận nghịch gắn vào mRNA codons của phức hợp mRNA/ribosome trong tiểu đơn vị 30S

Sinh tổng hợp protein và đích tác động

Phenicol ức chế chuyển peptide hoá, khi gắn kết chuỗi

peptide trên tRNA ở vị trí P tới amino aicde trên tRNA ở vị trí A

Sinh tổng hợp protein và đích tác động

Dalfopristin + ức chế gắn kết tRNA vào ribosme và sự hình thành của các liên kết peptide thông qua

aa-ức chế peptidyl transferase – làm tăng gắn kết Quinupristin 100 lần ở

vị trí kế cận trên 50S

Quinupristin ngăn chặn kéo dài peptide, gây tách rời của peptidyl – tRNA, phóng thích chuỗi không

hoàn chỉnh

Phối hợp Dalfopristin/Quinupristin điều trị các nhiễm khuẩn Gram + kháng các thuốc khác

Sinh tổng hợp protein và đích tác động

Cạnh tranh gắn tRNA tại

vị trí A Tertracyclines

Mức độ chọn lọc cao thông qua sự hấp thu chọn lọc bởi chất vận chuyển chủ động vào trong tế bào prokaryote

Ngăn cản peptidyl tranferase làm tạo liên kết peptid

VD: chloramphenicol

Gây bất thường codon

anticodon dẫn đến đọc sai thông tin

Aminoglycoside (gentamicin , amikacin)

Ức chế chuyển vị từ A sang P: Erythromycin, Clindamycin,

Spectinomycin, acid fusidic

Gián đoạn sớm chuỗi peptide VD: puromycin, cấu trúc tương tự phức hợp aminoacyl-tRNA (cũng gây ảnh hưởng trên tế bào động vật có vú, sử dụng trong thử nghiệm SHPTTB

Cơ chế tác động kháng sinh trên tổng hợp DNA và các chức năng

Các kháng sinh tác động lên màng sinh chất, vi ống

Cơ chế tác động kháng sinh trên tổng hợp DNA và chức năng? Rifampin (Rifampicin)

Quinolones

Các kháng sinh tác động lên màng sinh chất, vi ống

Acyclovir ức chế enzyme của herpes virus; cytarabine ức chế enzyme người

Mạch khuôn Một đơn phân mới

tiến đến mạch khuôn

Sinh tổng hợp DNA và đích tác động

A Sơ đồ mô tả tế bào vi khuẩn và NST

(VD: Escherichia coli) NST E coli dài

1300mm và chứa trong lớp vỏ 2µm × 1µm

tương đương với 50m cotton gấp lại trong

một bao diêm

B NST gấp lại xung quan một lõi RNA

C Đạt dạng siêu xoắn nhờ DNA gyrase

(topoisomerase II)

Kháng sinh nhóm quinolone ức chế hoạt

động của enzyme này

(Modified from Smith JT 1985 In:

Greenwood D, O’Grady F (eds) Scientific

Basis of Antimicrobial Therapy Cambridge

University Press, Cambridge, p 69.)

Sơ đồ tác động của DNA gyrase: vị trí tác động

của các kháng sinh nhóm Quinolone

Ức chế DNA gyrase (aka topoisomerase II)

enzym tạo ra sự siêu xoắn ở chromosome cần

cho phiên mã và nhân đôi sao chép

Sinh tổng hợp DNA và đích tác động

A Sơ đồ mô tả tế bào vi khuẩn và NST

(VD: Escherichia coli) NST E coli dài

1300mm và chứa trong lớp vỏ 2µm × 1µm

tương đương với 50m cotton gấp lại trong

một bao diêm

B NST gấp lại xung quan một lõi RNA

C Đạt dạng siêu xoắn nhờ DNA gyrase

(topoisomerase II)

Kháng sinh nhóm quinolone ức chế hoạt

động của enzyme này

(Modified from Smith JT 1985 In:

Greenwood D, O’Grady F (eds) Scientific

Basis of Antimicrobial Therapy Cambridge

University Press, Cambridge, p 69.)

Sulfamethoxazole ức chế cạnh tranh enzyme dihydropteroate synthetase Trimethoprim ức chế dihydrofolate reductase

Phối hợp tăng tác động trên vi khuẩn – Bactrim/cotrim Fott

Tác động kháng nấm – kháng ký sinh

+ Amphotericin: thay đổi tính thấm của ion qua màng tế bào nấm

+ Azole: ức chế tổng hợp ergosterol màng tế bào nấm

+ Benzimidazole

+ Avermectin: làm tăng tính thấm của Cl

-+ Pyrantel: gây liệt cơ của giun bằng cách kích thích vào thụ

thể nicotin

Cơ chế tác động chính của kháng sinh

Các thông số tác động kháng sinh

Do kháng sinh là các ligand gắn

kết với mục tiêu của chúng để

tạo ra tác động, mối quan hệ

giữa nồng độ thuốc và tác động

trên một dân số sinh vật được

mô hình hoá bằng cách dùng

đường cong mô hình Hill tiêu

chuẩn cho receptor và agonist,

được đặc trung bởi 03 thông số

khi đề cập đến kháng sinh

•  Hãy liệt kê 03 thông số này?

•  Trong trị liệu kháng sinh, mô

hình Emax sigma ức chế còn

đề cập đến yếu tố thứ tư, đó

là yếu tố gì? SVDK

Tác động kìm khuẩn và Tác động diệt khuẩn?

Cho ví dụ kháng sinh?

Kháng sinh phụ thuộc nồng độ, kháng sinh phụ thuộc thời gian? Cho ví dụ

Kể tên các cơ chế đề kháng của kháng sinh?

Giải thích các cơ chế đề kháng của kháng sinh? Cho ví dụ kháng sinh đề kháng

Kháng sinh kìm khuẩn & diệt khuẩn

Hiệu lực kìm khuẩn Hiệu lực diệt khuẩn

(inhibitory effect) (bactericidal effect)

Tác động diệt khuẩn

Tác động

in vitro

Kháng sinh kìm khuẩn & diệt khuẩn

Kháng sinh kìm khuẩn

= Sử dụng hiệu lực kìm khuẩn trong điều trị

(Macrolid, Cyclin, Phenicol)

Kháng sinh diệt khuẩn

= Sử dụng hiệu lực diệt khuẩn trong điều trị

(β-lactamin, Aminosid, Fluoroquinolon)

TÍNH TƯƠNG ĐỐI

Penicillin : kìm khuẩn với Enterococci

Chloramphenicol : diệt khuẩn với H influenza

Kháng sinh phụ thuộc thời gian & nồng độ

Yếu tố ảnh hưởng đến hiệu lực diệt khuẩn /KS

KS phụ thuộc thời gian

β-lactamin, Glycopeptide

Rifampicin

KS phụ thuộc nồng độ Aminosid, Fluoro-

quinolon

Kháng sinh –đề kháng

Cập nhật các kháng sinh mới Cephalosporins thế hệ 5?

Kháng sinh – Các cơ chế đề kháng

1   Tạo ra enzym bất hoạt thuốc

Betalactamase – Peni và Cephalosporines;

Phosphorylase, adenylase – Aminoside;

Acetylase – Chloramphenicol)

2 Thay đổi tính thấm của màng

Betalactamin, Tetracycline

3 Thay đổi điểm tác động: làm thuốc không gắn vào

được receptor (betalactamin – thay đổi PBPs;

Aminoside – 30S; Chloramphenicol – 50S)

4 Thay đổi đường chuyển hóa: Vi khuẩn không cần

PABA cũng tạo được acid folic đề kháng với

sulfonamides

Kháng sinh – Các cơ chế đề kháng

•   Vi khuẩn đề kháng kháng sinh có thể truyền từ người này sang người khác, vi khuẩn này sang vi khuẩn khác thông qua plasmid, plasmid này sang plasmid khác (hoặc vào nhiễm sắc thể) qua tranposon.

•   Nhóm gen đa kháng thuốc có thể truyền giữa các vi khuẩn tạo ra các

chủng đa đề kháng.

•   Plasmid là yếu tố di chuyển ngoài nhiễm sắc thể có thể tái bản độc lập

và có thể mang gen mã hóa đề kháng kháng sinh ( r gene ).

•   Cách chuyển gen đề kháng qua plasmid của vi khuẩn thường là tiếp hợp plasmid (vi khuẩn hình thành một ống liên kết với vi khuẩn khác

cho plasmid đi qua)

•   Một hình thức chuyển gen ít thông dụng hơn là thông qua quá trình tải nạp; ví dụ vận chuyển phage (virus của vi khuẩn) của một plasmid mang

r gene vào một vi khuẩn khác.

•   Tranposon là một đoạn DNA có thể chuyển được từ plasmid này sang plasmid khác hoặc từ plasmid sang NST và ngược lại Một plasmid chứa transposon mang r gene có khả năng mã hóa enzyme giúp nó tích hợp vào một đoạn DNA Transposon này được nhân đôi sau đó tách ra, kết quả cả 2 plasmid đều chứa r gene.