Bài giảng công nghiệp dược Phản ứng nitro hóa

Mục tiêu - Trình bày được khái niệm và cơ chế phản ứng nitro hoá - Trình bày được các loại tác nhân và các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng nitro hoá.. - Trình bày được các ứng dụng của phả

Chương 2: NITRO HOÁ

A Mục tiêu

- Trình bày được khái niệm và cơ chế phản ứng nitro hoá

- Trình bày được các loại tác nhân và các yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng nitro hoá.

- Trình bày được các ứng dụng của phản ứng nitro hoá.

B Nội dung

1 Đại cương

- Khái niệm: nitro hoá là quá trình hoá học trong đó một hay nhiều nguyên tử

H của hợp chất được thay thế bởi một hay nhiều nhóm nitro (-NO2)

R-H + HONO ���R-NO + H O

Ví dụ: phản ứng nitro hoá toluen:

CH3 + HNO 3

CH3

NO2

CH3

NO2

CH3

NO2

O2N

NO2

H

+ H 2 O Toluen

Nitro hoá pyridine

- Tính chất và ứng dụng sản phẩm nitro hoá:

Các hợp chất nitro thường là chất lỏng hay tinh thể màu vàng hoặc nâu, có mùi hắc đặc biệt

Dẫn xuất nitro thường được sử dụng làm dung môi (nitrrbenzene là dung môi chọn lọc dùng rất nhiều trong tổng hợp hữu cơ, chất oxi hóa…), thuốc thử, thuốc nổ (TNT)

Hợp chất nitro là trung gian quan trọng trong nhiều quá trình tổng hợp thuốc

và các chất hữu cơ

Trong thực tế cũng có một số loại thuốc chứa nhóm nitro:

+ Cloramphenicol: là kháng sinh có hoạt phổ rộng có tác dụng kìm vi khuẩn

với nhiều loại vi khuẩn Gram(+) và Gram (-) Cloramphenicol có thể diệt khuẩn ở nồng độ cao hoặc với vi khuẩn nhạy cảm (thực tế cloramphenicol được dùng để hữa viêm mi mắt, viêm túi lệ, viêm giác mạc, nhiễm trùng mắt, đau mắt hột)

+ Furaxilin: là chất kháng sinh đường ruột.

2 Cơ chế phản ứng nitro hoá

Phản ứng nitro hoá có thể xảy ra theo hai cơ chế: thế ái điện tử (SE) và thế gốc (SR)

2.1 Phản ứng thế ái điện tử

Phản ứng nitro hoá theo cơ chế ái điện tử thường xảy ra ở hợp chất thơm Phản ứng thực hiện trong pha lỏng, ở nhiệt độ không cao

a) Thế ái điện tử vào vòng benzen

- Sơ đồ phản ứng thế điện tử S E vào nhân thơm (S E Ar):

H

E+

E

H+

- Cơ chế phản ứng:

 Tác nhân ái điện tử tấn công và nhân thơm tạo phức không bền gọi là phức π Sau đó tác nhân ái điện tử liên kết với cacbon của nhân thơm bằng cách mượn hai điện tử của vòng 6 electronπ của nhân thơm tạo ra phức  Phức này có 4 electronπ giải toả trên 5 nguyên tử C (sp2) và 1 cacbocation Cuối cùng, 1 nguyên tử H của C (sp3) được tách ra và trả lại 2 electron π để tái lập vòng 6 điện tử π của dẫn xuất C6H5-E

- Phản ứng nitro hoá benzen:

HNO3

NO2

H2O

Cơ chế phản ứng:

+ - +

HNO + 2H SO ���NO + 2HSO + H O

H2SO4 là xúc tác tạo ion nitroni và tạo ra môi trường axit đủ mạnh để ngăn cản sự phân ly của HNO3 thành H+ và NO3- Khi giảm nồng độ H2SO4 thì tốc độ phản ứng nitro hoá cũng giảm

Ảnh hưởng của nhóm thế đến phản ứng nitro hoá nhân thơm:

+ Nhóm thế loại I (nhóm đẩy điện tử: ankyl, -OH, NH2, Hal, Ankoxy, nhóm mang điện tích âm, ): hoạt hoá nhân thơm làm tăng khả năng phản ứng nitro hoá, và định hướng ortho, para

+ Nhóm thế loại II (nhóm hút điện tử: -NO2, -CHO, -COOH, nhóm mang điện tích dương, ): làm giảm khả năng phản ứng nitro hoá (so với benzen), định hướng thế meta

b) Thế ái điện tử vào thơm 5 cạnh 1 dị tố

Phản ứng thế ái điện tử ở hợp chất dị vòng 5 cạnh một dị tố có thể xảy ra theo các hướng sau:

X

+ E+

2 3

E

3 2 1

+ H+

X

+ E+

2 3

3 2 1

+ H+

Nếu tác nhân ái điện tử tấn công vào vị trí 3 sẽ tạo thành 2 cacbocation, trong khi đó nếu vào vị trí 2 sẽ tạo thành 3 cacbocation theo sơ đồ sau:

Thực tế khi tác nhân ái điện tử tương tác vào vị trí 2 thì cacbocation tạo ra bền hơn (vì có 3 trạng thái cacbocation) Do đó, sự thế ái điện tử vào dị vòng thơm 5 cạnh 1 dị tố ưu tiên xảy ra ở vị trí 2 (vị trí ) Mỗi dị vòng thơm 5 cạnh

có những điều kiện khác nhau về khả năng phản ứng thế điện tử Khả năng phản ứng thế ái điện tử của các dị vòng 5 cạnh cơ bản có thể được sắp xếp theo sơ đồ sau:

Pyrol > Furan > Thiophen > Benzen

Ví dụ: phản ứng nitro hoá pyrol

c) Phản ứng thế ái điện tử vào dị vòng thơm 6 cạnh 1 dị tố (Pyridin)

Phản ứng thế electronphin trên các nguyên tử cacbon của vòng piridin khó khăn hơn nhiều so với benzen và tương tự như nitrobenzen

Sự tấn công của tác nhân electrophin vào vòng piridin tạo nên các dạng cấu trúc cộng hưởng sau:

Tất cả các dạng công thức cộng hưởng trên đều kém bền do nguyên tử nitơ hút điện tử về phía mình Trong các trạng thái trên thì trạng thái III là kém bền nhất vì nitơ chỉ có cấu trúc với 6 điện tử (vi phạm quy tắc bát tử) Phản ứng thế

ái điện tử xảy ra ở vị trí 3 và 5 là chủ yếu và phản ứng xảy ra chậm hơn so với benzen

Ví dụ: Phản ứng nitro hoá pyridin

2.2 Phản ứng thế gốc (Radical Substitution)

Khi nitro hoá các hidrocacbon no mạch thẳng người ta thường dùng axit HNO3 loãng (3040%) Phản ứng thực hiện ở thể khí, nhiệt độ cao (300500C) Phản ứng xảy ra theo cơ chế gốc (3 giai đoạn)

* *

HO-NO ���OH + NO Giai đoạn 2: Hình thành sản phẩm

2

R + HNO ROH + NO

���

���

���

��� Giai đoạn 3: Khử gốc tự do

* *

���

���

���

���

Chú ý: trong phản ứng nitro hoá hidrocacbon no, ngoài sản phẩm chính còn

có các sản phẩm phụ như ancol, hidrocacbon, sản phẩm oxi hoá hidrocacbon

3 Tác nhân phản ứng nitro hoá

3.1 Axit nitric (HNO 3 )

Đặc điểm

HNO3 là chất lỏng, mùi hắc, o o o o

t = -41,6 C, t = 85,3 C, d = 1,502 Ở nhiệt độ cao hoặc để lâu ngoài không khí, HNO3 bị phân huỷ:

4HNO ���4NO + 2H O + O Trong công nghiệp thường sử dụng HNO3 65-68% (d=1,42) và 95% (d=1,49, bốc khói)

Bảo quản và vận chuyển:

HNO3 nồng độ cao: đựng trong bình bằng thuỷ tinh, sành hoặc nhôm, tránh ánh sáng

HNO3 nồng độ thấp: đựng trong bình thuỷ tinh, sành, thép không gỉ, tránh ánh sáng

Khả năng nitro hoá:

HNO3 bị pha loãng bởi nước tạo ra trong phản ứng, nên HNO3 là tác nhân nitro hoá yếu

HNO3 có tính oxi hoá mạnh nên tạo ra nhiều sản phẩm phụ là các sản phẩm oxi hoá hidrocacbon

Lượng axit dùng cho phản ứng thường lấy từ 1,5-2 lần so với lý thuyết

3.2 Hỗn hợp sulfo-nitric (H 2 SO 4 -HNO 3 -H 2 O)

Cation nitroni được tạo ra theo phản ứng:

HNO + 2H SO ���NO + 2HSO + H O

Tuỳ thuộc vào bản chất của chất cần nitro hoá mà tỷ lệ H2SO4-HNO3-H2O là khác nhau:

- Với các hợp chất thơm có khả năng phản ứng cao (phenol, phenol-ete), dùng

dd HNO3 40%

- Các hợp chất thơm có khả năng phản ứng trung bình (chứa nhóm thế loại I, trừ Hal) thì để nitro hoá 1 mol, cần 1,5 mol HNO3 68%, 2 mol H2SO4 98%

- Các hợp chất thơm có khả năng phản ứng thấp (chứa nhóm thế loại II): để nitro hoá 1 mol cần 2,3 mol HNO3 95-100% (d=1,49-1,5) và 2,6 mol H2SO4 98%

Trong công nghiệp người ta thường pha sẵn hỗn hợp sulfo-nitric có nồng độ như sau:

HNO3: % (loại 60-65%, d=1,4)

H2SO4: 9,5% (loại monohidrat hoặc oleum 20%)

H2O: 2,5%

Tỷ lệ trên có thể pha loãng thêm tuỳ ý, hỗn hợp có thể đựng được trong bình thép thường, dễ vận chuyển

Ưu điểm của loại tác nhân này:

+ Khả năng nitro hoá mạnh hơn HNO3

+ Giảm tác dụng oxi hoá của HNO3 khi sử dụng ở nhiệt độ cao

+ Tránh tạo thành dẫn xuất polynitro

3.3 Muối nitrat và axit sulfuric

Hỗn hợp này được sử dụng trong trường hợp yêu cầu khan nước, và thường

áp dụng để điều chế các polynitro

2NaNO + H SO ���2HNO + Na SO HNO3 tạo ra tác dụng với H2SO4 để tạo thành tác nhân ái điện tử cation nitroni

3.4 Acylnitrat (AcONO 2 )

Đây là loại tác nhân nitro hoá mạnh, dùng để oxi hoá các hợp chất dễ bị phân huỷ bởi nước hoặc axit vô cơ Tác nhân này không chứa axit vô cơ, sản phẩm phụ là axit axetic

(CH CO) O + HNO ���CH COONO + CH COOH

+ CH3COONO2

NO2 + CH3COOH Khi dùng tác nhân này để nitro hoá các amin thơm, đồng thời với quá trình nitro hoá, nhóm amin cũng được bảo vệ (hình thành nhóm axetanilit)

NH2

Ac2O/HNO3

NHCOCH3

- Nitro hoá là quá trình toả nhiệt mạnh: nhiệt phản ứng và nhiệt pha loãng axit

H2SO4 bởi nước tạo ra của phản ứng

- Tốc độ và hiệu suất quá trình phụ thuộc nhiều vào nhiệt độ Nhiệt độ tối ưu của quá trình nitro hoá phụ thuộc vào bản chất của chất phản ứng (thường tiến hành ở -10  500C: với hidrocacbon no mạch thẳng tiến hành ở 170  500C; với hidrocacbon thơm, thể lỏng tiến hành ở -10170C)

- Trong thực tế, các bình phản ứng phải có bộ phận trao đổi nhiệt và ổn định nhiệt tốt Nhiệt độ tăng cao sẽ tạo ra nhiều tạp chất do phản ứng oxi hoá; đặc biệt có thể gây nguy hiểm

4.2 Khuấy trộn

- Phản ứng nitro hoá thường là dị pha: pha hữu cơ (chất cần nitro hoá, không tan trong nước) và pha axit (tác nhân nitro hoá, tan trong nước) Hỗn hợp phản ứng ở dạng nhũ tương Vì vậy cần khuấy trộn mạnh để tăng tiếp xúc của các chất phản ứng

Hệ nhũ tương

- Phản ứng nitro hoá toả nhiệt mạnh nên khuấy trộn nhằm tránh nhiệt cục bộ

4.3 Dung lượng khử nước

Trong quá trình phản ứng, nước tạo ra làm giảm nồng độ của H2SO4 Phản ứng đạt cân bằng khi nồng độ H2SO4 giảm tới một giá trị nhất định Mỗi chất khác nhau giá trị giới hạn đó cũng khác nhau Đại lượng đặc trưng cho giá trị giới hạn đó của mỗi chất được gọi là dung lượng khử nước của chất đó

Dung lượng khử nước (D.L.K.N) được tính theo công thức:

Biết dung lượng khử nước của mỗi chất có thể tính được lượng H2SO4 cần dùng để phan hỗn hợp sulfo-nitric dùng nitro hoá chất đó

Ví dụ: dung lượng khử nước của một số chất:

Nitronbenzen: 7,4; clorobenzen: 4,4: benzen: 3,5; toluen 2,4 và naphtalen:

2,0

5 Cách tiến hành phản ứng nitro hoá

Nitro hoá các hợp chất thơm được tiến hành trong pha lỏng theo các nguyên tắc sau:

Chất cần nitro hoá được làm lạnh xuống dưới 10C Vừa khuấy vừa cho tác nhân nitro hoá sao cho nhiệt độ phản ứng không vượt quá 10C Các hợp chất có

khả năng phản ứng cao thì khuấy thêm 30 phút ở nhiệt độ thường; chất có khả năng tham gia phản ứng trung bình thì khuấy 2-3h; chất phản ứng kém thì 3-5h Trường hợp cần thiết có thể làm nóng để kết thúc phản ứng

Sau khi kết thúc phản ứng, đổ hỗn hợp vào nước đá, khuấy kỹ Nếu sản phẩm là chất rắn thì lọc, rửa lại với nước, sau đó kết tinh lại trong dung môi thích hợp Nếu sản phâm ở thể lỏng thì chiết hỗn hợp phản ứng với ete hoặc diclometan, rửa dịch chiết, làm khan và cất lại dung môi Sản phẩm được tinh chế bằng cất phân đoạn

Với các hidrocacbon mạch thẳng thì quá trình nitro hoá thường tiến hành ở pha hơi, nhiệt độ cao, trong thiết bị liên tục Sau đó hỗn hợp phản ứng được ngưng tụ, phân lớp và rửa lại bằng nước Trung hoà dung dịch bằng natri bicacbonat, làm khan và cuối cùng là cất phân đoạn

6 Phản ứng nitroso hoá

Nitroso hoá là quá trình đưa nhóm –NO vào hợp chất hữu cơ Đây là phản ứng của hợp chất thơm có nhóm thế hoạt hoá nhân mạnh như –OH, -NR2, với HNO2

Phản ứng nitroso hoá xảy ra theo cơ chế ái điện tử, tác nhân electronphil hoá

là ion nitrozoni NO+ Phản ứng thường tiến ở nhiệt độ thấp (<10C) Sản phẩm thế chủ yếu là đồng phân para

Cơ chế:

2NaNO + H SO HNO + Na SO

HNO + H SO NO + H O + HSO

���

���

7 Thiết bị phản ứng và an toàn lao động

Thiết bị dùng cho phản ứng nitro hoá cần đảm bảo yêu cầu về khuấy trộn và trao đổi nhiệt

Phản ứng nitro hoá toả nhiệt mạnh nên ngoài vỏ làm lạnh cần thiết có bộ phận trao đổi nhiệt bên trong như ống xoắn hoặc ống hình trụ để đảm bảo hiệu quả làm lạnh Cánh khuấy thường dùng dạng tuốc bin, tốc độ khuấy 300-400 vòng/phút

8 Một số ví dụ của phản ứng nitro hoá

a Tổng hợp Azathioprine (imuran, azasan)

Azathioprine là thuốc ức chế miễn dịch thường được sử dụng trong các phẫu thuật ghép tạng, nhằm hạn chế phản ứng thải loại mảnh ghép của cơ thể

Do có tác dụng ức chế miễn dịch, azathioprine còn được sử dụng để điều trị một số bệnh da liễu có liên quan đến cơ chế miễn dịch như Lupus ban đỏ hệ thống, viêm bì cơ

b Tổng hợp thuốc hạ nhiệt, giảm đau Paracetamol

CÂU HỎI ÔN TẬP

1 Thế nào là quá trình nitro hoá? Trình bày cơ chế phản ứng nitro hoá? Cho ví dụ?

2 Trình bày các loại tác nhân nitro hoá?

3 Trình bày các yếu tổ ảnh hưởng tới phản ứng nitro hoá?

4 Trình bày phương pháp tổng hợp nitrobenzen và paracetamol trong công nghiệp?