Slide công nghiệp dược Phản ứng alkyl hóa

TÁC NHÂN ANKYL HOÁa Các ancol R-OH • Hay dùng metanol và etanol, xúc tác axit vô cơ • Dùng ankyl hoá các amin hoặc ancol tạo sản phẩm là amin hoặc ete... c Các este của axit vô cơ chứa

ANKYL HOÁ

1 KHÁI NIỆM

• Ankyl hoá: thay nguyên tử hidro của hợp chất hữu cơ

bằng nhóm ankyl

• Ví dụ:

2 TÁC NHÂN ANKYL HOÁ

a) Các ancol (R-OH)

• Hay dùng metanol và etanol, xúc tác axit vô cơ

• Dùng ankyl hoá các amin hoặc ancol tạo sản phẩm là amin hoặc ete

b) Các ankyl halogenua (R-X)

• Thường dùng CH 3 X, C 2 H 5 X, để ankyl hoá các hợp chất thơm

c) Các este của axit vô cơ chứa oxi

• Gồm diankyl sulfat, ankyl nitrat, ankyl phosphat, diankyl cacbonat Dimetyl sulfat được sử dụng nhiều nhất

• Ankyl hoá –OH ancol, phenol, -NH amin

• Các ankyl nitrat (R-ONO 2 ) ít được sử dụng vì dễ gây nổ

d) Các este của axit sulfonic

• Ankyl hoá nhóm –OH phenol hoặc –NH amin.

• Điển hình: metyl benzensulfonat, benzyl benzensulfonat

hoặc metyl benzyl este của axit p-toluen sulfonic

OH

S O CH3 O

O

+

OCH3

S O H O

O +

e) Các muối amoni bậc 4

• Phenyl trimetyl amoni clorua có tính ankyl hoá chọn lọc

nhóm –OH phenol/OH

-• Ví dụ: sử dụng để metyl hoá morphin thành codein

3 CÁC LOẠI ANKYL HOÁ

a) C-ankyl hoá

• Tác nhân: ankyl halogenua, diankyl sulfat, ankyl

sulfonat, vv

-2

NC-CH -COOR' + B →NC-C H-COOR' + BH

R X + HC

CN COOR'

R CH

CN COOR'

+ X

b) O-ankyl hoá

• Điều chế các ancol-ete

• Điều chế các phenol-ete

Tác nhân: ankyl halogenua, diankyl sulfat, ankyl toluen sulfonat trong môi trường kiềm

o 4

2 4

HgSO ,80 C

2

2

H SO

R-OH + HO-R' R-O-R' + H O R-ONa + X-R' R-O-R' + H O

R-CH=CH + R'OH R-CH(OR')-CH

→

→

→

c) N-ankyl hoá

• Ankyl hoá amoniac hoặc amin

• Ankyl hoá dừng ở amin bậc 2

R NH2 ClSO3H R NH SO3H R'X R N SO3H

R'

H2O

R NH R'

d) S-ankyl hoá

• Hợp chất mecaptan phản ứng với ankyl halogen nua,

thu được các thioete

• Ví dụ

-OH

CH2 SH

C CH3

CH3

CH3 Cl

+

CH2 S C

CH3

CH3

CH3

+ HCl

4 CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN PHẢN ỨNG ANKYL

HÓA

• Nhiệt độ

Tuỳ thuộc vào tác nhân ankyl hoá, nhiệt độ phản ứng là khác nhau.

Với amin thơm, khi nhiệt độ tăng, nhóm ankyl có xu hướng chuyển vị vào vòng.

• Áp suất

Hầu hết phản ứng ankyl hoá thực hiện trong pha lỏng nên ko cần áp suất.

• Tỷ lệ cấu tử phản ứng

Dùng thừa tác nhân ankyl ⇒ ảnh hưởng đến mức độ ankyl hoá của sản phẩm

5 CÁCH TiẾN HÀNH PHẢN ỨNG

a) Phương pháp gián đoạn

dung môi thích hợp, thêm xúc tác, nâng nhiệt độ và cho dần tác nhân ankyl hoá vào Khống chế nhiệt độ trong suốt thời gian phản ứng Kết thúc phản ứng, làm lạnh, đổ hỗn hợp vào nước đá Tách pha hữu cơ, rửa lại với nước, làm khan và cất phân đoạn ở áp suất giảm để thu sản phẩm.

xúc tác vào bình/nồi phản ứng Nâng nhiệt và duy trì nhiệt độ trong thời gian cần thiết Kết thúc phản ứng, cất loại nguyên liệu thừa và xử lý hỗn hợp sau phản ứng như trường hợp trên

b) Phương pháp liên tục

• Tiến hành trong thiết bị chịu áp lực hình tháp

• Chất cần ankyl hoá, tác nhân và xúc tác được hoá hơi

và đưa liên tục vào bình phản ứng

• Sau thời gian cần thiết, lấy hỗn hợp sau phản ứng đó ra

khỏi tháp một cách liên tục, được ngưng tụ và xử lý như trường hợp gián đoạn

6 VÍ DỤ

a Sản xuất thuốc gây ngủ dietyl barbituric (Veronal)

H2C

1) NaOC2H5 2) C2H5Br CH

C2H5

1) NaOC2H5 2) C2H5Br

C

(C2H5)2

C=O

H2N

H2N

C

NH

C C

C NH O

O

O

C2H5

C2H5

- 2C2H5OH

b) Sản xuất thuốc giảm ho, giảm đau Codein bằng

phương pháp ankyl hoá Morphin