Bài giảng công nghiệp dược Phản ứng sulfon hóa

Mục tiêu - Trình bày được khái niệm và cơ chế phản ứng sulfo hoá - Trình bày được các loại tác nhân và điều kiện của quá trình sulfo hoá - Trình bày được phạm vi ứng dụng, cách tiến hành

Chương 3: SULFO HOÁ

A Mục tiêu

- Trình bày được khái niệm và cơ chế phản ứng sulfo hoá

- Trình bày được các loại tác nhân và điều kiện của quá trình sulfo hoá

- Trình bày được phạm vi ứng dụng, cách tiến hành phản ứng và thu sản phẩm của quá trình sulfo hoá

- Trình bày được một số ví dụ của quá trình sulfo hoá

B Nội dung

1 ĐẠI CƯƠNG

Sulfo hoá là quá trình hoá học nhằm đưa nhóm sulfonyl (-SO3H) và hợp chất hữu cơ

Sulfo hoá hình thành liên kết C-S (khác với sulfat hoá hình thành liên kết giữa nguyên tử Oxi với nhóm –SO3H; hoặc sulfamic hoá hình thành liên kết giữa nguyênt ử Nitơ và nhóm –SO3H

Ví dụ:

CH -CH -SO H CH -CH -OSO H CH -CONH-SO H

Axit etyl sulfonic Etyl sulfat Axit etyl sulfamic

Danh pháp một số nhóm hợp chất hữu cơ chứa lưu huỳnh:

R-SO2H: axit sulfinic (axit ankyl sulfinic)

R-SO3H: axit sulfonic (axit ankyl sulfonic)

R-SH: mecaptan (ankyl mecaptan)

R2SO: sulfoxit (diankyl sulfoxit)

R2SO2: sulfon (diankyl sulfon)

R-SR: thioete (diankyl ete)

Hợp chất sulfonic có ứng dụng khá rộng rãi:

- Trong dược phẩm, việc đưa nhóm sulfonyl vào phân tử thuốc làm tăng độ hoà tan của nó trong nước, như vậy thuận lợi cho việc bào chế các dạng thuốc có hiệu lực nhanh

Ví dụ:

B.A.L (2,3-dimecapto propanol) chống ngộ độc thuỷ ngân; asen là thuốc tiêm trong dầu Nếu chuyển thành sulfonat natri (unithiol) thì có thể pha dung dịch trong nước để tiêm

SH SH

CH2 CH CH2SO3Na SH

SH

- Đưa nhóm sulfonyl vào phân tử thuốc còn là biện pháp làm giảm độc tính của thuốc

Ví dụ:

Nhóm thuốc trị lao, phong diamin diphenyl sulfo (DDS) rất it tan và độc, khi chuyển thành các dẫn xuất sulfonat như Promin, Sunfetron, Baludon thì khả năng hoà tan tăng lên và độ độc giảm đi

- Trong tổng hợp hoá học, các hợp chất sulfonic có khả năng phản ứng mạng, có thể thay thế bằng các nhóm khác như –OH, -H, -NH2, -Cl, -NO2, -SH, -CN, Các ankyl este của sulfonat là những tác nhân ankyl hoá tốt

- Trong công nghiệp sản xuất xà phòng, sulfonat của những hợp chất mạch thẳng có

số nguyên tử Cacbon cao được dùng làm chất điện giải bề mặt

2 CƠ CHẾ PHẢN ỨNG

Phản ứng sulfo hoá có thể xảy ra theo cơ chế thế ái điện tử SE hoặc thế gốc

SR

2.1 Cơ chế thế ái điện tử SE

Phản ứng sulfo hoá các hợp chất thơm thường xảy ra theo cơ chế ái điện tử (SO3 là tác nhân electrophil)

Θ

2H SO ������H O + HSO + SO�

SO3 tạo ra tấn công vào nhân thơm theo cơ chế ái điện tử, sau đó có sự chuyển vị của proton thành các dẫn xuất sulfonic

2.2 Có chế thế gốc

Khi sulfo hoá các hidrocacbon no, mạch thẳng ở nhiệt độ cao, dưới tác dụng của ánh sáng, sử dụng hỗn hợp SO2 và Cl2, phản ứng xảy ra theo cơ chế gốc

as 2

�

���



3 TÁC NHÂN SULFO HOÁ

3.1 SO3 và các phức hợp của nó

3.1.A SO3.

SO3 tồn tại ở nhiều dạng:

- Dạng monome ở thể hơi: SO3

- Dạng trime (dạng ) ở thể lỏng

- Dạng polime: ở thể rắn (gồm dạng  và dạng , dạng  có khối lượng phân tử

và nhiệt độ nóng chảy cao hơn)

Monome

Trime

O S O S O S O

O

O

O

O

O

n Polyme

Trong công nghiệp hay sử dụng dạng  (khi chưng cất thu được khoảng 90% trime và 10% monome)

Khi để trong không khí, SO3 có thể chuyển sang dạng  và  Có thể ngăn cản quá trình này bằng cách thêm B, S hoặc P

SO3 là tác nhân sulfo hoá mạnh, để giảm khả năng phản ứng và ngăn các phản ứng phụ (than hoá, sulfo hoá nhiều lần) thường phải pha loãng SO3 với dung môi như SO2, CCl4 hoặc CH2Cl2

3.1.B Các phức hợp của SO3

a) Các dạng hidrat của SO3.

Hidrat hoá SO3 có thể tạo thành nhiều dạng hidrat khác nhau Dạng hay sử dụng

để sulfo hoá là axit pirosulfuric, axit sulfuric và axit sulfuric monohidrat

S

O

Axit sulfuric monohidrat

Các dạng hidrat bền vững ở nhiệt độ thấp, ở nhiệt độ cao bị phân huỷ hoàn toàn thành nước và SO3

Trong thực tế, thường dùng oleum (nồng độ SO3 là 20 hoặc 65%) để sulfo hoá Ở nồng độ khác dễ bị kết tinh ở nhiệt độ thấp gây khó khăn cho thao tác quá trình sulfo hoá

b) Các phức hữu cơ của SO3.

Nguyên tử S trong phân tử SO3 có khả năng nhận điện tử nên nó dễ tạo phức với các hợp chất hữu cơ mà trong đó có nguyên tử còn cặp e tự do

Các phức của SO3 với dioxan, thioxan, pyridin, amin bậc 3 hay được sử dụng Chúng hay được dùng để sulfo hoá các hợp chất hữu cơ dễ bị phá huỷ bởi axit hoặc hạn chế tốc độ của quá trình sulfo hoá

O 3 S

O 3 S

N

R 2

R1

R 3

SO 3

N SO 3

3.1.C Các axit halogen sulfuric

Axit clorosulfuric (ClSO3H) là tác nhân quan trọng của nhóm này, tuy nhiên

do hạn chế về mặt kinh tế nên chỉ được dùng trong trường hợp đặc biệt Dùng axit clorosulfuric để sulfocloro hoá không cần nhiệt độ cao, sản phẩm tinh khiết hơn khi sử dụng axit sulfuric hoặc oleum Axit clorosulfuric được dùng nhiều trong sản xuất các sulfamid

3.1.D Axit sulfamic (NH2-SO3H)

Axit sulfamic có độ axit mạnh như axit sulfuric Trong sulfo hoá hoặc sulfat hoá nó tác dụng như một amin-SO3, nhưng khác là nó dùng được trong môi trường khan và nhiệt độ cao

Axit sulfamic thường dùng để sulfo hoá các hợp chất thơm không no và phenol

CH CH2

+ H2N-SO3H

CH CH SO3H

+ NH3

3.2 Các dẫn xuất của SO2

- Các muối sulfit, bisulfit

Dùng để điều chế các sulfonat của hidrocacbon mạch thẳng từ dẫn xuất halogen tương ứng Phản ứng xảy ra theo cơ chế thế ái nhân (SN)

Các dẫn xuất halogen thơm chỉ tác dụng được với muối sulfit, bisulfit nếu trên nhân thơm có nhóm NO2 ở vị trí ortho hoặc para

Cl

NO 2

+ Na2SO3

NO 2

SO3Na + NaCl

- Sulfonyl clorid (SO 2 Cl 2 )

Để sulfocloro hoá các alkan, cycloalkan người ta dùng SO2Cl2 khi có mặt bazơ yếu như pyridin

+ SO2Cl2

SO2Cl + HCl Pyridin

- Hỗn hợp SO 2 và Cl 2

Dùng hỗn hợp SO2 và Cl2 để sulfocloro hoá các parafin, phản ứng xảy ra theo cơ chế gốc, dưới tác dụng của ánh sáng

4 ĐIỀU KIỆN QUÁ TRÌNH SULFO HOÁ

Phản ứng sulfo hoá là thuận nghịch

Ar-H + H SO ������Ar-SO H + H O

Để cân bằng chuyển dịch sang phải  thường dùng lượng H2SO4 (tính ra nồng độ SO3) dư 2-5 lần

Trong quá trình phản ứng, nước sinh ra làm cho nồng độ H2SO4 giảm xuống, tốc độ phản ứng giảm Nồng độ H2SO4 giảm đến một giá trị giới hạn nào đó, phản ứng đạt cân bằng, giá trị đó gọi là -sulfo hoá Khi biết giá trị -sulfo hoá

ta có thể tính được lượng SO3 để phản ứng xảy ra hoàn toàn

5 KHẢ NĂNG ỨNG DỤNG CỦA PHẢN ỨNG

5.1 Sulfo hoá các hợp chất mạch thẳng

Sulfo hoá các hidrocacbon no mạch thẳng bằng H2SO4 thường tạo ra nhiều tạp chất do tính oxi hoá mạnh của H2SO4 Vì vậy, trong công nghiệp thường dùng tác nhân SO2Cl2 để sulfo hoá, phản ứng xảy ra theo cơ chế gốc SR

Nhiều dẫn xuất sulfonic của hợp chất mạch thẳng được điều chế từ phản ứng của các halogenid tương ứng với tác nhân sulfit

Các olefin tác dụng với H2SO4 tạo thành các alkylsulfat (theo quy tác Maccopnhicop)

R CH CH2 + H2SO4 R CH CH3

OSO3H Axit hữu cơ mạch thẳng dễ dàng được sulfo hoá bằng tác nhân oleum hoặc axit clorosulfonic tạo ra axit -sulfo cacboxylic

R CH 2 COOH + SO 3 R CH COOH

SO 3 H

R CH 2 COOH + ClSO 2 OH R CH COOH

SO 3 H

5.2 Sulfo hoá các hợp chất thơm

Các hợp chất thơm dễ dàng được sulfo hoá, phản ứng xảy ra ở nhiệt độ thấp

và nồng độ axit thay đổi trong phạm vi rộng (ví dụ H2SO4 65 – 100%) Phản ứng xảy ra theo cơ chế ái điện tử SE

Ví dụ: sulfo hoá benzen

SO3H SO3H

SO3H

SO3H

SO3H

HO3S

H2SO4 H2SO4 H2SO4

6 CÁCH TIẾN HÀNH PHẢN ỨNG

6.1 Sulfo hoá các hợp chất thơm

B1: Chất phản ứng được hoà tan trong dung môi thích hợp

B2: Cho tác nhân sulfo hoá + khuấy + duy trì nhiệt độ thích hợp

B3: Làm nguội, đổ hỗn hợp phản ứng vào nước đá + khuấy, tách sản phẩm từ hỗn hợp phản ứng

6.2 Sulfo hoá các hợp chất mạch thẳng

Thường được thực hiện ở thể khí, nhiệt độ cao, tác nhân là hỗn hợp SO2 và

Cl2 Sản phẩm sau khi ra khỏi tháp phản ứng được ngưng tụ, dịch ngưng được cho vào nước đá để phân lập sản phẩm

7 TÁCH CÁC AXIT SULFONIC TỪ HỖN HỢP PHẢN ỨNG

- Tách bằng muối ăn:

Muối kiềm của axit sulfonic tan tốt trong nước nhưng lại it tan trong dung dịch muối Do đó có thể dùng muối ăn tạo dung dịch bão hoà để đẩy sulfonat kiềm ra khỏi dung dịch của nó

- Tách bằng cách tạo muối với kim loại kiềm thổ

Dựa trên khả năng hoà tan khác nhau của muối sulfonat với kim loại kiềm thổ

Ví dụ: khi trung hoà với nước vôi trong, đồng phân naphtalen-2-sulfonat calci tách ra khỏi dung dịch vì khả năng hoà tan của nó kém đồng phân naphtalen-1-sulfonat calci

- Tách bằng nước đá:

Một số axit sulfonic đa vòng it tan trong nước, nên khi đổ hỗn hợp sau phản ứng vào nước đá, chúng được tách ra

8 VÍ DỤ

 Sản xuất các thuốc sulfamid

SO2Cl

NHCOCH3

SO2NHR'

NH2

SO2NHR'

+(CH3CO)2O +ClSO3H

-H 2 O

+H2NR'

H (OH)

CÂU HỎI ÔN TẬP

1 Trình bày khái niệm và cơ chế phản ứng sulfo hoá?

2 Trình bày các loại tác nhân của phản ứng nitro hoá?

3 Trình bày phương pháp chung để tiến hành phản ứng sulfo hoá?

4 Nêu các phương pháp chủ yếu dùng để tách axit sulfonic ra khỏi hỗn hợp sau phản ứng sulfo hoá?

5 Trình bày phương pháp tổng hợp các sulfamid?