TƯƠNG tác THUỐC (dược lý SLIDE)

Sự phối hợp làm thay đổi tác dụng hoặc độc tính của một trong những thứ thuốc đó... Phối hợp kháng sinh với các thuốc giảm tiết HCL để điều trị viên loét đường tiêu hoá.Phối hợp kháng s

Bộ môn dược lý

TƯƠNG TÁC THUỐC

Tương tác thuốc

1 Một số khái niệm cơ bản

Tương tác thuốc là hiện tượng xẩy

ra khi hai thuốc trở lên được sử

dụng đồng thời Sự phối hợp làm

thay đổi tác dụng hoặc độc tính của một trong những thứ thuốc đó.

Khi phối hợp thuốc nhằm lợi dụng tương

tác thuốc theo hướng có lợi để tăng hiệu

quả điều trị, giảm tác dụng phụ hoặc để giải độc thuốc Thế nhưng, trong thực tế điều trị

có những tình huống hoàn toàn bất ngờ:

cũng một thuốc ở mức liều điều trị mà khi phối hợp với thuốc này lại giảm hoặc mất

tác dụng, ngược lại, dùng với thuốc kia thì lại xẩy ra ngộ độc

Tỷ lệ tương tác thuốc tăng theo cấp số nhân với số loại thuốc phối hợp, có nghĩa là nguy

cơ rủi ro, thất bại cũng tăng theo

Do đó việc cho thuốc và phối hợp thuốc

trong điều trị là 1 vấn đề phức tạp, luôn đặt

ra cho người thầy thuốc phải cân nhắc và

luôn phải quan tâm đến hiện tượng tương

tác thuốc có thể xảy ra

Nhận định về tương tác thuốc để hướng dẫn cho bênh nhân khi sử dụng thuốc

và có những lời khuyên với bác sĩ khi gặp những đơn thuốc phối hợp không

đúng.

Các tình huống có thể xảy ra khi phối

hợp thuốc được tóm tắt như sau:

Tương tác thuốc - thuốc

Tăng tác dụng = hiệp đồng Giảm tác dụng = đối kháng

Dược lý hoá học dược lý Vật lý

Dược động học Dược lực học Dược động học Dược lực học

Sau đây chúng ta sẽ lần lượt nghiên cứu từng phần của sơ đồ này:

2 Sự phối hợp thuốc dẫn tới tăng tác

dụng - tương tác có tính hiệp đồng

Sự phối hợp thuốc làm tăng hiệu quả tác dụng là mục tiêu trong điều trị Đó là sự tương tác mang tính hiệp đồng thuốc, nó xảy ra tại các receptor khác nhau, nhưng

có cùng đích tác dụng là: làm tăng hiệu quả điều trị.

Các khả năng có thể xảy ra với loại

tương tác này là:

Hiệp đồng

Cộng Tăng cường

2.1.Hiệp đồng cộng (Additive)

* Khi phối hợp hai hay nhiều thuốc với nhau mà tác dụng thu được bằng tổng tác dụng của các chất thành

phần, ta có hợp đồng cộng Thí dụ:

Oleandomycin 0,083Tetraxyclin 0,167

Nhờ có sự phối hợp này mà Olcandomycin nới rộng được phổ tác dụng, còn

Tetraxyclin thì giảm được liều, do đó giảm được độc tính

* Những tương tác có thể xảy ra tại các

receptor khác nhau nhưng có cùng đích tác dụng rất phổ biến trong điều trị Ví dụ:

Phối hợp thuốc lợi tiểu - an thần với các

thuốc chống tăng huyết áp để điều trị bệnh huyết áp cao

Phối hợp kháng sinh với các thuốc giảm tiết HCL để điều trị viên loét đường tiêu hoá.

Phối hợp kháng sinh có cơ chế tác dụng khác nhau trong điều trị lao

* Các phối hợp này thường được áp dụng phổ biến trong điều trị, tuy nhiên cũng hay gặp

những tương tác bất lợi do bác sĩ vô tình phối hợp các thuốc có tên biệt dược khác nhau,

nhưng thực tế lại là cùng một hoạt chất

Ví dụ: Phối hợp các kháng sinh nhóm Aminoglycozid: Gentamycin +

Streptomycin -> làm tăng suy thận và điếc không hồi phục.

2.2 Hiệp đồng tăng cường (Potencial)

* Khi tác dụng phối hợp vượt tổng tác dụng của các chất thành phần, ta có

hiệp đồng tăng cường Loại hiệp đồng này thường xảy ra khi các chất thành phần tác dụng lên những khâu khác

nhau trên cùng một chuỗi phản ứng:

Ví dụ:

P.A.BA FH2 FH4

(-) (-)

Sulffamid Trimethoprim

Pyrimetamin

Acid Folic là Coenzym giúp vi khuẩn tạo nên các base purin, thymin và các acid

amin cần tổng hợp ADN, ARN để vi khuẩn phát triển

Sunfamid do cạnh tranh với P.A.B làm

giảm lượng FH2, còn các dẫn chất

Pirimidin (trimethoprim, pirimethamin) lại

ức chế enzym DHFR xúc tác cho quá trình chuyển FH2 thành FH4, làm giảm lượng FH4

Kết quả cuối cùng là thiếu acid Folic, vì

vậy ức chế sự phát triển vi khuẩn Hai loại thuốc đó dùng chung sẽ có tác dụng hiệp

đồng vượt mức (chứ không phải một phép cộng thông thường), mạnh hơn hẳn khi

dùng đơn độc từng loại, đó là nguyên tắc để tạo nên công thức thuốc kháng khuẩn hoặc thuốc chống sốt rét có hiệu lực cao

* Khi phối hợp lại hai thuốc tác dụng kìm khuẩn như trong chế phẩm : Co -

trimoxazol (Bactrim) gồm:

Sulfamethoxazol + Trimethoprim) , ta lại thu được tác dụng diệt khuẩn Chế phẩm này có tác dụng rất tốt với những vi khuẩn

đã kháng các kháng sinh khác

Chế phẩm Fansidar: (Sulfadoxin +

Pyrimethamin)

Hiệp đồng vượt mức còn được tạo nên khi chất chính - chất chủ vận, được tăng tiềm lực nhờ chất phối hợp có thể không tác

dụng lên một cơ quan đích với chất chính

Ví dụ: Clofibrat dùng chung với thuốc

kháng Vitamin K làm tăng tác dụng chống đông máu, mặc dù Clofibrat không có tác dụng chống đông

Thuốc co mạch adrenalin sẽ làm tăng tác dụng gây tê từng vùng của

novocain khi dùng phối hợp

Khi điều trị cao huyết áp thường phối hợp thuốc lợi tiểu với thuốc giãn mạch, thuốc lợi tiểu làm giảm lưu lượng tuần hoàn và thuốc giãn mạch có tác dụng

hạ huyết áp tốt hơn.

Tất cả những tương tác hiệp đồng kể

trên, đều thuộc loại tương tác về mặt

dược lực, nghĩa là hiệp đồng về mặt tác dụng

3 Sự phối hợp thuốc dẫn tới giảm tác dụng - tương tác có tính đối kháng.

* Khi phối hợp thuốc người ta cố gắng tránh những phối hợp làm giảm tác

dụng của nhau Tuy nhiên, nhiều lúc

tương tác này lại được sử dụng như một

vũ khí lợi hại để giải độc thuốc hoặc để làm giảm những tác dụng phụ của chất chủ vận.

Có những khả năng đối kháng sau

3.1 Đối kháng hoá học

* Tương tác hoá học có thể gặp với

tất cả các loại phản ứng hoá học mà

ta đã biết Khi trộn chung các thuốc

ở ngoài cơ thể nếu xảy ra hiện tượng tủa, có khi chuyển thành dạng khí

bay lên, hoặc dung dịch đổi màu… ta

có thể dễ dàng nhận biết và tránh

được.

Ví dụ: Các muối của kiềm hữu cơ và acid

hữu cơ, khi trộn chung sẽ xẩy ra phản ứng trao đổi, dẫn đến giảm độ tan: Streptomycin sulfat trộn với natri benzyl penicilin,

dimedrol clohydrat với barbital natri (tủa

dimedrrol và barbital)

Điều đáng chú ý là có những phản ứng ta

không nhìn thấy được nhưng nó lại tạo ra

các sản phẩm không có hoạt tính hoặc độc với cơ thể

Ví dụ:

- Không nên trộn vitamin B12 với bất

kỳ một vitamin nào trong syrine vì

coban sẽ phá huỷ các vitamin Khi trộn B12 với B1, sản phẩm tạo thành sẽ gây

dị ứng do tác động của B12 đến B1.

- Glucose là một chất có tính khử, vì vậy việc pha một thuốc như morphin, noradrenalin, glycozid trợ tim… vào dung dịch này để truyền nhỏ giọt hoặc thụt trực tràng là không nên.

•Những tương tác xẩy ra ngoài cơ thể gọi là tương kỵ (incompatility), cần tính đến cả

khả năng phản ứng khi thuốc đã vào cơ thể Các alcaloit bị tủa bởi thuốc chứa tanin,

tetraxyclin tạo chelate với các ion kim loại hoá trị II.III lúc đó thuốc sẽ không được

hấp thu Hiện tượng đó gọi là tương tác

thuốc (interaction)

- Những tương tác đối lập rất cần tránh vì làm giảm tác dụng của thuốc

Ví dụ:

Không uống vitamin B1 cùng một lúc với các penicilin hoặc streptomycin vì vitamin B1 phá huỷ các kháng sinh này

Nếu đồng thời dùng vitamin B1 với vitamin B6 thì pyridoxin sẽ ngăn cản quá trình

photphorin hoá của vitamin B1, tức là cản trở vitamin B1 chuyển thành dạng có hoạt tính sinh học

-Không uống acid nicotinic (vitamin PP) với vitamin B6 vì vitamin PP sẽ phá huỷ vitamin B6 (vitamin PP là cofactor của

enzym NADP)

- Nên nhớ rằng vitamin B6 là đồng yếu tố hoạt hoá của enzym vận chuyển nhóm - NH2 và khử carboxyl của các acid amin;

Do đó khi điều trị bệnh Parkinson không nên phối hợp Levodopa với vitamin B6 ở liều cao

3.3.Đối kháng dược lực học

Là đối kháng do đối lập về tác dụng và cơ chế tác dụng Có 2 loại đối kháng:

3.3.1 Đối kháng cạnh tranh:

2 thuốc tác dụng lên cùng một receptor

(Rp), thuốc nào có ái lực mạnh hơn với

Rp sẽ phát huy được tác dụng

Nói một cách khác: chất chủ vận

(agonist) và chất đối kháng (antagonist) cạnh tranh với nhau ở cùng một nơi của receptor, thuốc nào có ái lực mạnh hơn với receptor sẽ phát huy tác dụng.

3.3.2 Đối kháng không cạnh tranh

Chất đối kháng có thể tác động lên Rp

ở vị trí khác với chất chủ vận; chất đối

kháng làm cho Rp biến dạng, qua đó Rp sẽ giảm ái lực với chất chủ vận và nếu có tăng liều chất chủ vận cũng không đạt được hiệu lực tối đa

Ví dụ: một số chất kháng histamin ở Rp

H1 : terfenadin ,astemizol

Luång kÝch thÝch

Hoạt

tính

Chất đối kháng

Chất chủ vận

Các thuốc làm mất tác dụng của nhau do

tác dụng đối lập nhau:

+ Strychnin hưng phấn tuỷ sống, làm tăng cường kiện cơ, còn thuốc tê hoặc cura đối kháng không cạnh tranh với tác dụng này của strychnin

+ Acetylcholin - cura

+ Atropin làm mất tác dụng co cơ vòng của Morphin do đó thường được phối hợp với Morphin để giảm đau do co thắt đường

mật, đường niệu…

+ Ephedrin có tác dụng cường phó giao

protein trong tế bào vi khuẩn của

Tetraxyclin sẽ làm chậm sự phân bào và do

đó làm Penicilin khó phá vỡ vỏ vi khuẩn

hơn

3.4 Đối kháng dược động học

* Loại tương tác này xảy ra trong

suốt quá trình tuần hoàn của thuốc trong cơ thể, kể từ khi bắt đầu thâm nhập đến lúc đào thải.

3.4.1 Tương tác lúc hấp thu (Absorption

= A)

* Do thay đổi độ ion hoá của thuốc

Sự vận chuyển thuốc qua màng sinh học chủ yếu theo cơ chế khuếch tán thụ động

và do đó phụ thuộc vào hệ số phân bố

mỡ / nước của thuốc Chỉ những chất

không ion hoá mới phân tán tốt trong

mỡ và dễ qua màng theo cơ chế này.

Độ phân ly của các chất có bản chất acid yếu và kiềm yếu tuân theo phương trình Henderson - Hasselbach:

pKa = pH + lg

[ phân tử ]

[ ion ] Với acid yếu :

pKa = pH + lg

[ ion ] [ phân tử ] Với base yếu :

Theo phương trình trên ta nhận thấy:

Các chất có bản chất acid yếu sẽ hấp thu tốt trong môi trường acid: Phenylbutazon, các Barbiturat, Aspirin… hấp thu tốt ở dạ dày

Các chất có bản chất base yếu sẽ hấp thu tốt trong môi trường kiềm: Quinin, Ephedrin, Atropin, Morphin… hấp thu tốt ở ruột

Việc thay đổi môi trường của một thuốc có thể do các thuốc dùng kèm gây nên, cũng

có thể do thức ăn và các chất lỏng dùng để uống thuốc tạo ra

+ Khi điều trị bằng Levodopa, nên tránh

+ Thuốc chống toan dạ dày làm tăng pH

ống tiêu hoá, ngăn cản hấp thu thuốc là acid yếu ( aspirin, barbiturat, sulfamid, cumarin)

+ Hydroxyd AL cản trở hấp thu INH,

Doxycyclin

+ Khi uống Tetraxyclin nên tránh dùng

những chế phẩm chứa kim loại nặng như

Fe, Al, Mg vì Tetraxyclin rễ tạo chelate với kim loại nặng do đó không hấp thu được

+ Cholestyramin - một chất làm tủa muối

mật, dùng để ngăn cản quá trình hấp thu

các chất béo, gây hạ mức cholesterol/ máu, cũng có thể tạo phức với một số thuốc và

cản trở hấp thu

+ Cholestyramin làm giảm hấp thu các

vitamin tan trontg dầu (A.D.E.K) acid folic, vitamin B12 Nếu dùng cholestyramin kéo dài, cần bổ cung các vitamin trên

+ INH để điều trị lao, nên bổ xung

vitamin B6 (20 mg - 25 mg/ ngày) vì INH tạo phức với B6 có thể gây rối

loạn chức phận thần kinh do thiếu B6 (Pyridoxin).

3.4.2 Tương tác trong quá trình phân bố: (Ditribution = D)

* Khi tuần hoàn trong máu, thuốc thường

ở dạng liên kết với Protein của huyết

tương Dạng này không có tác dụng dược

lý và cũng không bị chuyển hoá Tuy

nhiên luôn tồn tại một cân bằng động

giữa dạng thuốc liên kết và thuốc tự do.

Phenylbutazon ( ở đây tolbutamid bị đẩy),

dễ bị choáng do giảm đường huyết đột

ngột

Đây là loại tương tác bất lợi gặp nhiều trong kê đơn bởi vì thường xẩy ra bất ngờ trong suốt quá trình tuần hoàn của thuốc trong cơ thể.

3.4.3 Tương tác ở giai đoạn chuyển hoá: (Metabolism = M)

Gan là cơ quan chuyển hoá thuốc quan trọng nhất của cơ thể Sự suy giảm chức năng gan kéo theo những thay đổi các

thông số dược động học của thuốc:

* Những thuốc có tác dụng tăng cảm ứng enzym sẽ làm tăng tốc độ chuyển hoá của các thuốc dùng phối hợp hoặc ngay cả chính nó khi dùng lặp lại, do

đó làm giảm tác dụng Các thuốc

thường gặp là: Phenobarbital,

Rifampicin, Doxycyclin,

Spironolacton…

* Những thuốc có tác dụng ức chế enzym microsom gan: Cloramphenicol, Cimetidin Quercetin, Levodopa, INH… làm cho

nhiều thuốc khác kéo dài tác dụng và tăng độc tính Ví dụ: Cimetidin làm chậm

chuyển hoá qua gan của Diazepam, DPH, Theophilin, Carbamazepin, Lidocain,

Metromidazol…

Các thuốc cần lưu ý khi phối hợp với các chất trong bảng trên là các hormon (thyroid, corticoid, estrogen…),

theophylin, thuốc chống động kinh,

thuốc chống đông máu dạng uống,

thuốc hạ đường huyết, thuốc tim mạch chuyển hoá qua gan…

3.4.4.Tương tác thuốc ở giai đoạn thải trừ: (Elimination = E)

Các chất kiềm sẽ làm tăng tốc độ đào thải các thuốc có tính acid như

Barbiturat, Aspirin do vậy làm giảm

tác dụng của các chất này Ngược lại các chất có tính acid như vitamin c,

dịch ép hoa quả sẽ tăng đào thải các alcaloid.

Việc giảm tác dụng do những tương tác dược động học gây ra thường rất khó

tránh vì nó bất ngờ; hậu quả rất phức

tạp

Trước đây nhiều trường hợp xảy ra khi phối hợp

thuốc không giải thích được Tại sao cùng một

thuốc ở liều điều trị nhưng lúc thì không đủ hiệu lực, lúc thì có nguy cơ ngộ độc Ngày nay nhờ sự phát

triển của dược động học, nhiều vấn đề đã được sáng

tỏ Chính vì vậy trong bản hướng dẫn sử dụng thuốc bây giờ thường có thêm mục dược động học

(pharmacokinetics) và tương tác thuốc (interactions) Điều đó giúp cho người sử dụng định hướng tốt hơn, tránh được những tai biến và nâng cao hiệu quả điều trị.

Các thuốc bị ảnh hưởng nhiều là thuốc bài xuất chủ yếu qua thận ở dạng còn hoạt tính Thuốc phối hợp có thể làm quá trình bài xuất của thuốc dùng kèm theo cơ chế:

Thay đổi pH của nước tiểu:

* Các antacid như NaHCO3, Maalox,

Kavet… gây kiềm hoá nước tiểu, do đó làm tăng thải trừ các thuốc có bản chất acid yếu như barbiturat, salicylat; Ngược lại, với các thuốc là alcaloid (thí dụ: quinidin,

theophylin…) thì tốc độ bài xuất lại có

nguy cơ bị giảm, dẫn đến tăng tác dụng

* Vitamin C liều cao (>2 g) gây acid hoá nước tiểu, làm tăng thải trừ các thuốc có bản chất alcaloid dẫn đến

giảm tác dụng, nhưng lại kéo dài thời gian tồn tại của các salicylat gây tăng nguy cơ chảy máu.

ảnh hưởng đến cơ chế trao đổi chất ở ống thận:

ý nghĩa của tương tác thuốc:

- Cải thiện tác dụng dược lý

- Cải thiện dược động học của thuốc

Tránh

- Phối hợp làm tăng độc tính và tác dụng phụ

- Phối hợp làm giảm tác dụng dược lý và hiệu quả điều trị.