quản lý tương tác thuốc bất lợi trên người bệnh nội trú thông qua hoạt động dược lâm sàng tại bệnh viện đa khoa quốc tế vinmec timescity

Phân loại mức độ y văn ghi nhận trong Micromedex Mức độ y văn ghi nhận về tương tác Ý nghĩa Rất tốt Các nghiên cứu có kiểm soát tốt đã chứng minh rõ ràng sự tồn tại của tương tác T

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

HÀ MINH HIỀN

QUẢN LÝ TƯƠNG TÁC THUỐC BẤT LỢI

TRÊN NGƯỜI BỆNH NỘI TRÚ THÔNG QUA HOẠT ĐỘNG DƯỢC LÂM SÀNG

TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA QUỐC TẾ

VINMEC TIMESCITY

LUẬN VĂN THẠC SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI 2020

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

HÀ MINH HIỀN

QUẢN LÝ TƯƠNG TÁC THUỐC BẤT LỢI

TRÊN NGƯỜI BỆNH NỘI TRÚ THÔNG QUA HOẠT ĐỘNG DƯỢC LÂM SÀNG

TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA QUỐC TẾ

LỜI CẢM ƠN

Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc đến TS Vũ Đình Hòa, Giảng viên bộ môn Dược lâm sàng, Phó Giám đốc Trung tâm DI & ADR Quốc Gia đã định hướng, khích lệ và cho tôi những nhận xét quý báu trong

quá trình làm luận văn

Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc đến TS Phan Quỳnh Lan, Trưởng khoa Dược Bệnh viện ĐKQT Vinmec Times City đã luôn quan

tâm, giúp đỡ, cho tôi những nhận xét quý báu và tạo điều kiện cho tôi thực hiện đề tài

Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc đến PGS.TS Nguyễn Hoàng Anh, Giảng viên bộ môn Dược lực, Giám đốc Trung tâm DI & ADR Quốc Gia đã định hướng và cho tôi những nhận xét quý báu trong quá trình

làm luận văn

Tôi xin gửi lời cám ơn sâu sắc tới ThS Nguyễn Mai Hoa, cán bộ Trung tâm DI & ADR Quốc Gia đã luôn theo sát, tận tình hướng dẫn tôi

ngay từ những ngày đầu thực hiện khóa luận này

Tôi xin gửi lời cám ơn chân thành tới ThS Nguyễn Lê Trang, Dược sỹ phụ trách tổ Dược lâm sàng tại BV ĐKQT Vinmec, cùng các Dược sỹ lâm sàng tại bệnh viện, các cán bộ Trung tâm DI & ADR Quốc Gia đã hỗ trợ tôi

nhiệt tình trong quá trình làm luận văn

Tôi xin gửi lời cảm ơn đến các thầy cô giáo trường Đại học Dược Hà Nội, những người thầy luôn nhiệt huyết, yêu nghề, tận tâm với học viên

Và cuối cùng, tôi xin cảm ơn gia đình tôi, bạn bè tôi đã luôn ở bên

động viên và hỗ trợ trong suốt quá trình học tập và trong cuộc sống

Hà Nội tháng 4 năm 2020

Học viên

Hà Minh Hiền

MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

DANH MỤC CÁC BẢNG

DANH MỤC CÁC HÌNH

1.1.1 Khái niệm tương tác thuốc – thuốc……… ……….……… 3

1.1.2 Phân loại tương tác thuốc ……….……… 3

1.1.3 Các yếu tố ảnh hưởng tới tương tác thuốc……… 5

1.1.4 Dịch tễ học tương tác thuốc……… 6

1.1.5 Ý nghĩa của tương tác thuốc trên thực hành lâm sàng……… 8

1.2 Quản lý tương tác thuốc trong thực hành lâm sàng……… 9

1.2.1 Các nguồn tài liệu tra cứu tương tác thuốc……… 9

1.2.2 Phần mềm cảnh báo kê đơn……… 14

1.2.3 Các danh mục cảnh báo tương tác thuốc……… 15

1.2.4 Can thiệp của Dược lâm sàng trong quản lý tương tác thuốc……… 16

1.3 Giới thiệu về Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec Times City …… 20

1.3.1 Vài nét về hoạt động Dược lâm sàng tại Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec Times City……… 20

1.3.2 Các hoạt động quản lý Tương tác thuốc đã triển khai tại bệnh viện……… 21

CHƯƠNG 2 : ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU……… 23

2.1 Đối tượng nghiên cứu……… 23

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu của mục tiêu 1: Xây dựng danh mục tương tác thuốc cần chú ý trong điều trị nội trú năm 2019…… ………… … 23

2.1.2 Đối tượng nghiên cứu của mục tiêu 2: Đánh giá hiệu quả của việc quản lý tương tác thuốc đáng lưu ý thông qua hoạt động dược lâm sàng……… 23

2.2 Phương pháp nghiên cứu……… 23

trong điều trị nội trú 2019……… ……… ………

2.2.2 Phương pháp đánh giá hiệu quả của việc quản lý tương tác thuốc trên lâm sàng……… ……… 26

2.2.3 Phương pháp xử lý số liệu……… 30

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU……… 31

3.1 Xây dựng danh mục tương tác thuốc nội trú 2019……… 31

3.1.1 Lập danh mục hoạt chất……… 31

3.1.2 Xây dựng danh mục tương tác thuốc sơ bộ……… 31

3.1.3 Xây dựng danh mục tương tác thuốc đề xuất……… 32

3.1.4 Danh mục tương tác thuốc phê duyệt……… 33

3.2 Triển khai và đánh giá hoạt động quản lý tương tác thuốc nội trú… 37 3.2.1 Triển khai các hoạt động quản lý tương tác thuốc nội trú ……… 37

3.2.2 Đánh giá hiệu quả quản lý tương tác thuốc nội trú trong điều trị thông qua hoạt động dược lâm sàng ……… ………… 38

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN……… 49

4.1 Xây dựng danh mục tương tác thuốc cần chú ý……… 49

4.2 Triển khai quản lý tương tác thuốc thông qua hoạt động Dược lâm sàng ……… 54

4.2.1 Cập nhật danh mục TTT lên hệ thống và truyền thông tới bác sỹ 54

4.2.2 Đặc điểm mẫu nghiên cứu 2 giai đoạn……… 55

4.2.3 Đặc điểm về tương tác thuốc 2 giai đoạn ……… 58

4.2.4 Đánh giá hoạt động quản lý tương tác thuốc của dược sỹ lâm sàng trong giai đoạn 2……… 60

4.3 Ưu điểm và hạn chế của nghiên cứu……… 64

4.3.1 Ưu điểm……… 64

4.3.2 Hạn chế……… 65

KẾT LUẬN……… 66

ĐỀ XUẤT……… 67 TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT

ADR Phản ứng có hại của thuốc (Adverse Drug Reaction) Can-Cef Canxi (đường tĩnh mạch) – ceftriaxon

EMC Electronic Medicines Compendium

Bảng 1.3 Phân loại mức độ y văn ghi nhận trong Micromedex 11

Bảng 1.4 Phân loại mức độ nghiêm trọng của tương tác trong

Bảng 3.1 Số liệu thuốc tra cứu được thông tin TTT trong các cơ

Bảng 3.2 Số lượng cặp tương tác thuốc sơ bộ 32

Bảng 3.3 Các cặp tương tác thuốc chống chỉ định trong danh mục

Bảng 3.4 Các cặp tương tác thuốc nghiêm trọng trong danh mục

Bảng 3.5 Đặc điểm bệnh nhân các khoa nội trú 38 Bảng 3.6 10 nhóm thuốc được dùng phổ biến nhất 40 Bảng 3.7 Tỷ lệ tương tác thuốc chống chỉ định và nghiêm trọng 42 Bảng 3.8 Tỷ lệ hồ sơ bệnh án có tương tác thuốc theo từng khoa 43 Bảng 3.9 Tỷ lệ hồ sơ bệnh án có tương tác thuốc theo từng cặp 44

Bảng 3.10 Chỉ số quản lý tương tác thuốc của dược sỹ lâm sàng

Bảng 3.11 Số liệu tương tác thuốc Can-Cef giai đoạn 2 46 Bảng 3.12 Số liệu tương tác thuốc nghiêm trọng (không bao gồm

DANH MỤC HÌNH VẼ

Hình 2.1 Các bước xây dựng danh mục tương tác thuốc 24 Hình 2.2 Các hoạt động quản lý tương tác thuốc 26

Hình 2.3 Các bước can thiệp dược lâm sàng khi thẩm định y lệnh 27

Hình 2.4 Sơ đồ các giai đoạn đánh giá hiệu quả quản lý tương tác

thuốc

28

Hình 3.1 Quá trình lựa chọn thuốc đưa vào xét tương tác 31

ĐẶT VẤN ĐỀ

Trong thực hành kê đơn, bác sỹ luôn xem xét cẩn thận tính chất dược lý của mỗi thuốc và tình trạng bệnh nhân để cố gắng giảm thiểu các vấn đề liên quan tới thuốc, trong đó có tương tác thuốc Tuy nhiên, người bệnh dùng càng nhiều thuốc thì khả năng xuất hiện các phản ứng có hại của thuốc (ADR) càng tăng do các thuốc có thể tương tác với nhau Một nghiên cứu cho thấy, nếu người bệnh dùng 6 - 10 loại thuốc sẽ có 7% xảy ra ADR, nếu dùng 16 - 20 loại thuốc thì tỷ lệ xuất hiện ADR là 40% [19] Thực tế ghi nhận tỷ lệ tương tác thuốc nội trú cao gấp 6 lần ngoại trú, nguy cơ tăng lên với một số nhóm thuốc hoặc người bệnh có tình trạng đặc biệt [41] Tương tác thuốc là một trong các nguyên nhân liên quan đến ADR có thể phòng tránh được [30] Vì vậy, việc phát hiện và quản lý tương tác thuốc trong môi trường bệnh viện có vai trò quan trọng trong đảm bảo hiệu quả điều trị và an toàn cho người bệnh

Ngày càng có nhiều các cơ sở dữ liệu (CSDL) về tương tác thuốc giúp nhân viên y tế rà soát tương tác một cách nhanh chóng trên các ứng dụng thông minh cũng như sách hoặc trang web tra cứu [10] Tuy nhiên, các CSDL cũng khiến bác sỹ bối rối khi có sự không thống nhất trong nhận định và đánh giá tương tác giữa các tài liệu [13], [15] Hơn nữa, việc liệt kê các tương tác một cách máy móc thiếu tính thực tế, không có ý nghĩa lâm sàng khiến bác sỹ có xu hướng bỏ qua cảnh báo tương tác thuốc Điều này tiềm ẩn các nguy cơ cho bệnh nhân nếu những cảnh báo nghiêm trọng đã bị bỏ qua [19], [31]

Để tăng cường khả năng áp dụng thực tế, nhiều bệnh viện trên thế giới và tại Việt Nam đã xây dựng cho riêng mình danh mục tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng [10], [11], [61] Bên cạnh phát triển công cụ hỗ trợ, hoạt động tư vấn của Dược sỹ lâm sàng cũng được đẩy mạnh nhằm nâng cao hiệu quả quản lý tương tác thuốc Nghiên cứu của Moura và cộng sự cho thấy, tỷ lệ tương tác thuốc giảm 50% và tỷ lệ tương tác thuốc nghiêm trọng giảm 71% khi có sự tư

vấn của dược sỹ lâm sàng so với việc chỉ dùng phần mềm cảnh báo tương tác thuốc [47]

Tại Bệnh viện Đa khoa quốc tế Vinmec Times City, phần mềm kê đơn đã được tích hợp cảnh báo các cặp hoạt chất thuốc có tương tác từ những ngày đầu thành lập bệnh viện Tuy nhiên, từ năm 2014 đến nay, danh mục này chưa được

rà soát và cập nhật phù hợp với thực tế Do đó, có thể gây nguy cơ cảnh báo quá mức hoặc bỏ sót tương tác thuốc cần lưu ý trong quá trình bác sỹ kê đơn và dược sỹ thẩm định y lệnh, đặc biệt tại một số chuyên khoa cần phối hợp thuốc phức tạp trong thời gian dài như Nội, Tim mạch, Hồi sức tích cực (ICU), Ung bướu Xuất phát từ những vấn đề nêu trên, chúng tôi thực hiện tiến hành đề

tài “Quản lý tương tác thuốc bất lợi trên người bệnh nội trú thông qua hoạt động dược lâm sàng tại bệnh viện đa khoa quốc tế Vinmec Times City”, với 2

CHƯƠNG 1 : TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan về tương tác thuốc

1.1.1 Khái niệm tương tác thuốc - thuốc

Tương tác thuốc (TTT) là sự thay đổi tác dụng của một thuốc khi được sử dụng đồng thời với các thuốc khác, dược liệu, thức ăn, đồ uống hoặc hóa chất khác [1], [2], [19] Kết quả có thể làm tăng hoặc giảm tác dụng và độc tính của một thuốc hoặc cả hai, gây nguy hiểm cho người bệnh và giảm hiệu quả điều trị

Hầu hết các TTT có thể dẫn tới tác dụng bất lợi Một số ví dụ điển hình như tăng nguy cơ bị tiêu cơ vân khi sử dụng thuốc điều trị lipid máu simvastatin đồng thời với kháng sinh nhóm macrolid (clarithromycin, erythromycin); hay việc giảm hoặc mất tác dụng khi dùng kháng sinh nhóm quinolon đồng thời với các thuốc antacid bao vết loét dạ dày [19] Tuy nhiên vẫn có một số TTT mang

ý nghĩa tích cực như trường hợp sử dụng naloxon để giải độc cho morphin [2]; kết hợp thuốc hạ huyết áp với thuốc lợi tiểu để tăng cường hiệu quả làm giảm huyết áp, kết hợp adrenalin và lidocain để kéo dài tác dụng gây tê [52]

Trong phạm vi đề tài này, tương tác thuốc – thuốc được tập trung vào các tương tác bất lợi có ý nghĩa trên lâm sàng: làm thay đổi hiệu quả điều trị, độc tính của thuốc; nên cần phải hiệu chỉnh liều, tăng cường giám sát bệnh nhân, hoặc thậm chí chống chỉ định không phối hợp để giảm thiểu nguy cơ cho người bệnh [2], [52]

1.1.2 Phân loại tương tác thuốc

Dựa trên cơ chế, TTT được phân loại thành tương tác dược động học và tương tác dược lực học

1.1.2.1 Tương tác dược động học

Tương tác dược động học là tương tác ảnh hưởng đến quá trình hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ thuốc Loại tương tác này làm thay đổi nồng độ của thuốc trong huyết tương, dẫn đến thay đổi mức độ tác dụng dược lý hoặc

độc tính, xảy ra bất ngờ, khó đoán trước, không liên quan đến cơ chế tác dụng của thuốc, không ngoại suy được giữa các thuốc trong cùng nhóm [3]

Tại giai đoạn hấp thu, TTT có thể xảy ra khi thuốc chứa các ion kim loại

Al3+/Mg2+(antacid)/Ca2+(sữa)/Fe2+

/Fe3+ được dùng đồng thời với kháng sinh nhóm fluoroquinolon/ tetracyclin tạo thành phức chelat, gây giảm hấp thu kháng sinh [27], [53] Hoặc các thuốc ức chế bài tiết acid dạ dày (kháng histamin H2,

ức chế bơm proton) gây giảm hòa tan một số thuốc có bản chất acid yếu (ketoconazol, aspirin…) nên hạn chế hấp thu của các thuốc này [55] Một số thuốc nhuận tràng đường uống làm tăng nhu động đường tiêu hóa dẫn tới giảm hấp thu các thuốc dùng kèm do thuốc bị tống nhanh ra khỏi đường tiêu hóa [2]

Ở giai đoạn phân bố, TTT xảy ra khi các thuốc đẩy nhau ra khỏi liên kết với protein huyết tương Các thuốc điều trị đái tháo đường đường uống nhóm sulfonylurea (glibenclamid, gliclazid, glimeprid) khi dùng cùng aspirin sẽ bị aspirin đẩy khỏi protein liên kết trong huyết tương, dẫn đến tăng nồng độ thuốc

ở dạng tự do, gây nguy cơ hạ đường huyết [21]

Tại giai đoạn chuyển hóa, TTT xảy ra khi các chất gây cảm ứng hoặc ức chế enzym chuyển hóa qua gan (chủ yếu là hệ cyptochrome P450 – CYP) được dùng đồng thời với cơ chất của cùng enzym Hậu quả bất lợi có thể xảy ra là tăng nồng độ dẫn tới tăng độc tính hoặc tăng chuyển hóa dẫn tới giảm hiệu quả điều trị

Cuối cùng, một số thuốc cạnh tranh thải trừ với nhau tại ống thận, dẫn đến có thuốc lâu được đào thải ra ngoài và tích lũy độc tính trong người

Cùng một kiểu tương tác nhưng cường độ xảy ra không giống nhau giữa các cá thể bệnh nhân Tương tác dược động học chỉ nguy hiểm với các thuốc có phạm vi điều trị hẹp (như thuốc chống động kinh) và thuốc có liều dùng cần hiệu chỉnh cẩn thận (như thuốc chống điều trị huyết áp, thuốc chống đông máu, thuốc chống đái tháo đường dạng uống ) [2]

1.1.2.2 Tương tác dược lực học

Tương tác dược lực học xảy ra khi phối hợp các thuốc có tác dụng dược lý hoặc tác dụng phụ tương tự nhau hoặc đối kháng lẫn nhau Loại tương tác này thường dễ biết trước nhờ kiến thức của thầy thuốc về tác dụng dược lý và tác dụng phụ của thuốc Đây là kiểu tương tác đặc hiệu, các thuốc có cùng cơ chế tác dụng sẽ có cùng một kiểu tương tác dược lực học

Tương tác dược lực học có thể do: cạnh tranh tại vị trí tác dụng trên receptor, tác dụng trên cùng một hệ thống sinh lý Tương tác dược lực học được cho là chiếm phần lớn các tương tác gặp phải trong điều trị [1]

Trên lâm sàng, tương tác dược lực học có một số ứng dụng tích cực Ví dụ như sử dụng naloxon để giải độc morphin hay trong trường hợp cần tăng hiệu quả điều trị bằng việc kết hợp các thuốc điều trị tăng huyết áp với nhau Tuy nhiên, TTT dược lực học thường tiềm ẩn nguy cơ tăng độc tính của thuốc Furosemid được dùng đồng thời cùng gentamicin làm tăng độc tính trên thận và thính giác, có thể gây suy thận và giảm thính lực Amiodaron khi kết hợp với erythromycin gây tăng nguy cơ kéo dài khoảng QT [19]

1.1.3 Các yếu tố ảnh hưởng tới tương tác thuốc

Hậu quả của TTT phụ thuộc nồng độ thuốc trong cơ thể Nồng độ thuốc trong mỗi cá thể lại phụ thuộc sự hấp thụ, phân bố, chuyển hóa, thải trừ của thuốc trong cơ thể Các quá trình này lại chịu ảnh hưởng từ yếu tố sinh lý, di truyền, môi trường và bệnh lý

Yếu tố thuộc về thuốc: TTT gây hậu quả bất lợi nếu nồng độ của thuốc quá cao (tăng tác dụng bất lợi) hoặc quá thấp (mất hiệu quả điều trị) TTT liên quan đến thuốc có khoảng liều điều trị hẹp thường gây hậu quả có ý nghĩa lâm sàng như warfarin, cyclosporin, digoxin, thuốc chống ung thư

Tình trạng sinh lý: Tuổi, giới tính, tình trạng bệnh, tình trạng mang thai, tập thể dục, đói và nhịp sinh học đóng góp đáng kể vào sự khác nhau giữa các

cá thể về đặc tính dược động học và dược lực học của thuốc sử dụng

Yếu tố môi trường: Chế độ ăn uống, hút thuốc, uống rượu đều có thể kích thích hoặc ức chế hệ CYP P450 và các protein (chất mang) vận chuyển thuốc qua màng Các yếu tố môi trường cũng tương tác với thuốc theo cơ chế đồng vận hoặc đối kháng làm thay đổi hiệu quả điều trị hoặc độc tính của thuốc

Yếu tố về gen: hoạt động chuyển hóa hay vận chuyển qua enzym được quy định bởi đặc tính di truyền Các kiểu đa hình gen có tác động lớn tới tính hiệu quả và an toàn của thuốc thông qua việc thay đổi cấu trúc của protein đích, ảnh hưởng tới chức năng, mức độ và thông số chuyển hóa động học của enzym [19]

1.1.4 Dịch tễ học tương tác thuốc

Tỷ lệ xuất hiện tương tác thuốc được báo cáo trong các nghiên cứu thường khác nhau do bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố như phương pháp nghiên cứu (hồi cứu hay tiến cứu), đối tượng nghiên cứu (trẻ em hay người cao tuổi, bệnh viện chuyên khoa hay đa khoa, danh mục thuốc nội trú hay ngoại trú v.v…) hoặc tiêu chí lấy dữ liệu: tất cả các tương tác, hay chỉ ghi nhận tương tác chống chỉ định, nghiêm trọng Tuy nhiên, các nghiên cứu cho thấy mức độ tương tác thuốc gặp phải ở nội trú thường ở mức cao, đặc biệt ở khoa ICU, Ung bướu, nội hay tim mạch [39], [42]

Một nghiên cứu tổng quan về TTT trong điều trị nội trú tại bệnh viện của Zheng và cộng sự, đăng trên tạp chí European Journal of Clinical Pharmacology năm 2017, tổng hợp các bài báo từ năm 2000 – 2016 cho thấy 33% người bệnh nói chung và 67% người bệnh tại khoa ICU gặp các TTT tiềm tàng [65] Tuy nhiên chỉ 16,2% các TTT tại khoa ICU được tìm thấy thực tế có gây ADR cho bệnh nhân [57] Nghiên cứu tổng quan riêng cho TTT tại khoa

tàng rất đa dạng, tần suất ghi nhận TTT thay đổi theo nghiên cứu Mức phổ biến quan sát được có từ 1 đến 5 TTT mỗi người bệnh, 58% bệnh nhân gặp ít nhất 1 TTT trong quá trình điều trị tại khoa ICU [46] Khảo sát tại bệnh viện Mbarara Regional Referral (Uganda) cho thấy 23% hồ sơ bệnh án có TTT tiềm tàng, tỷ

lệ gặp TTT cao hơn trên các bệnh nhân tim mạch và bệnh nhân sử dụng từ 4 thuốc trở lên [62] Trong khi đó, Viện nghiên cứu y tế và khoa học Konaseema (Ấn độ) dùng phần mềm Micromedex khảo sát tương tác tại các khoa nội trú, cho thấy 51.9% người bệnh gặp TTT, tương tác nghiêm trọng chiếm 29.9% Tỷ

lệ TTT cao rõ rệt ở bệnh nhân trong độ tuổi 61 - 70 [60] Kiểm tra tương tác tại khoa nội bệnh viện Specialized Anbessa Tikur, Addis Ababa Ethiopia năm 2013 bằng phần mềm Medscape Drug Interaction Checker cho thấy, 78,2% số người bệnh gặp ít nhất 1 TTT tiềm tàng, trong đó, tỷ lệ TTT nghiêm trọng chiếm 13,1% Ceftriaxon, cimetidin and heparin là 3 thuốc xuất hiện nhiều nhất các TTT nghiêm trọng, việc kê đơn từ 5 thuốc trở lên có nguy cơ TTT cao [50] Tại khoa ICU của một bệnh viện công tại Braxin, khi sử dụng phần mềm Micromedex đã phát hiện được 70% người bệnh có TTT, với tuổi trung bình của người bệnh là 57 tuổi và số ngày điều trị trung bình là 8 ngày [22] Với người bệnh tại khoa Ung bướu,Theo nghiên cứu của trung tâm Ung bướu thuộc đại học Michigan từ 01/2013 đến 08/2017, 24,2% người bệnh được phát hiện có TTT khi kiểm tra bệnh án bằng phần mềm Lexicom [44]

Tại Việt Nam, khá nhiều bệnh viện đã tiến hành xây dựng danh mục tương tác thuốc cho danh mục thuốc bệnh viện, qua đó rà soát thực trạng tương tác thuốc tại bệnh viện mình Nghiên cứu của Nguyễn Thế Huy và cộng sự, 70,3% bệnh án tại khoa Nội tim mạch có tương tác trong đó 58,8% bệnh án có tương tác có ý nghĩa lâm sàng [12] Nghiên cứu của Lê Huy Dương (năm 2017) cho thấy 47% bệnh án có tương tác được phát hiện qua kiểm tra bệnh án bằng phần mềm Micromedex [8] Tại Bệnh viện Trung ương Quân đội 108, nghiên cứu của Dương Kiều Oanh (năm 2016) đã chỉ ra rằng 63,9% bệnh án có tương tác thuốc khi khảo sát tại khoa Nội cán bộ [6]

Những nghiên cứu trên cho thấy tỷ lệ gặp tương tác thuốc tăng theo số lượng thuốc sử dụng Tuy nhiên, trong nhiều tình huống không thể tránh khỏi việc bắt buộc phải sử dụng các thuốc có tương tác với nhau Ví dụ như việc phối hợp các thuốc điều trị tăng huyết áp với nhau để tăng hiệu quả hạ huyết áp nhưng không tránh khỏi nguy cơ TTT gây tụt huyết áp quá mức Bác sỹ và dược

sỹ cần nhận thức rõ điều này để từ đó có các biện pháp quản lý tương tác thuốc phù hợp, đáp ứng yêu cầu điều trị

1.1.5 Ý nghĩa của tương tác thuốc trên thực hành lâm sàng

Tương tác thuốc có thể để lại hậu quả trên người bệnh từ mức nhẹ không cần can thiệp đến mức đe dọa tính mạng hay tử vong [2] Nghiên cứu của Moura và cộng sự ở Braxin năm 2012 trên 236 bệnh nhân tại khoa Hồi sức tích cực cho thấy thời gian nằm viện của nhóm bệnh nhân không có TTT là 5 ngày, ngắn hơn nhóm bệnh nhân có TTT là 12 ngày (p < 0,01) [67] Tương tác thuốc bất lợi làm tăng nguy cơ nhập viện, tăng chi phí điều trị, tăng biến cố bất lợi trong điều trị và kéo dài thời gian nằm viện Ước tính khoảng 0,6% số bệnh nhân nhập viện tại các khoa Cấp cứu do gặp các ADR liên quan đến tương tác thuốc [20], khoảng 2,8% biến cố bất lợi có thể phòng tránh được ở bệnh nhân nằm viện có liên quan đến tương tác thuốc bất lợi [37] Các chuyên khoa Hồi sức tích cực – ICU, tim mạch, ung bướu có mặt bệnh phức tạp, số lượng thuốc

sử dụng lớn tiềm ẩn nhiều vấn đề liên quan đến thuốc (DRP) Nhiều tài liệu đã cho thấy TTT chiếm khoảng 20% các DRP ở các khoa phòng này [43], [66]

Tương tác thuốc bất lợi còn có thể làm tăng nguy cơ đe dọa tính mạng, có thể dẫn tới tử vong Ví dụ như phối hợp levofloxacin và amiodaron có nguy cơ rối loạn nhịp tim nghiêm trọng, xoắn đỉnh, trụy tim mạch và tử vong [19]

Tương tác thuốc bất lợi không chỉ gây thiệt hại về sức khỏe và kinh tế cho bản thân bệnh nhân mà còn ảnh hưởng đến nhiều đối tượng khác như cán

bộ y tế (phải chịu trách nhiệm pháp lý), bệnh viện hoặc cơ sở điều trị (gia tăng

đăng kí khỏi thị trường) Chính vì thế, việc phát hiện và kiểm soát tương tác thuốc đóng vai trò rất quan trọng trong điều trị, mang lại lợi ích cho nhiều đối tượng không chỉ riêng bệnh nhân

1.2 Quản lý tương tác thuốc trong thực hành lâm sàng

1.2.1 Các nguồn tài liệu tra cứu tương tác thuốc

Nhiều cơ sở dữ liệu (CSDL) tra cứu tương tác thuốc đã được xây dựng và phát triển trên thế giới Đây là công cụ hữu ích cho các bác sỹ và dược sỹ trong phát hiện và xử trí tương tác Một số CSDL tra cứu tương tác thuốc thường dùng trên thế giới và tại Việt Nam được liệt kê trong bảng 1.1 dưới đây

Bảng1.1 Một số cơ sở dữ liệu tra cứu tương tác thuốc thường dùng

STT Tên CSDL Loại CSDL Ngôn

IBM Watson Health Productions/ Mỹ

2 Drug Interactions Checker

(http://www.drugs.com)

Phần mềm tra cứu trực tuyến – Miễn phí

Tiếng Anh

Drugsite Trust/ New Zealand

Checker

(http://www.medscape.com)

Phần mềm tra cứu trực tuyến – Miễn phí

Tiếng Anh

Information/ Mỹ Tra cứu tương tác thuốc theo từng cặp hoạt chất

Anh

Health®/ Mỹ

STT Tên CSDL Loại CSDL Ngôn

Interactions Analysis and

Tra cứu tương tác thuốc theo từng chuyên luận

Việt

Nhà xuất bản y học/ Việt Nam

9 Tương tác thuốc và chú ý khi

chỉ định

Việt

Nhà xuất bản y học/ Việt Nam

10 Tờ hướng dẫn sử dụng thuốc Tài liệu kèm sản

phẩm

Tiếng Việt

Công ty sản xuất, phân phối thuốc

1.2.1.1 Cơ sở dữ liệu cho phép tra cứu tương tác theo danh sách thuốc

Drug interactions – IBM Micromedex (MM) là công cụ tra cứu trực tuyến cần trả phí được dùng phổ biến tại Hoa Kỳ cung cấp bởi IBM Watson Health Productions CSDL này cung cấp thông tin về tất cả các dạng tương tác, bao gồm: tương tác thuốc - thuốc, tương tác thuốc - thức ăn, tương tác thuốc - ethanol, tương tác thuốc - thuốc lá, tương tác thuốc - bệnh lý, tương tác thuốc - thời kỳ mang thai, tương tác thuốc - thời kỳ cho con bú, tương tác thuốc - xét nghiệm, tương tác thuốc - phản ứng dị ứng [34]

Thông tin về mỗi tương tác thuốc gồm các phần sau: tên thuốc tương tác, cảnh báo (hậu quả của tương tác), biện pháp xử trí, thời gian tiềm tàng, mức độ nghiêm trọng của tương tác, mức độ y văn ghi nhận về tương tác, cơ chế, mô tả tương tác trong y văn và tài liệu tham khảo Trong đó, mức độ nghiêm trọng của tương tác và mức độ y văn ghi nhận về tương tác được trình bày cụ thể trong

Bảng 1.2 Phân loại mức độ nghiêm trọng của tương tác trong Micromedex

Trung bình Tương tác dẫn đến hậu quả làm nặng thêm tình trạng của bệnh

nhân và/ hoặc cần thay đổi thuốc điều trị

Nhẹ

Tương tác ít có ý nghĩa trên lâm sàng Tương tác có thể làm tăng tần suất hoặc mức độ nặng của phản ứng có hại nhưng thường không cần thay đổi thuốc điều trị

Bảng 1.3 Phân loại mức độ y văn ghi nhận trong Micromedex

Mức độ y văn ghi

nhận về tương tác Ý nghĩa

Rất tốt Các nghiên cứu có kiểm soát tốt đã chứng minh rõ ràng sự tồn

tại của tương tác Tốt Các tài liệu tin cậy cho thấy có tồn tại tương tác nhưng vẫn

còn thiếu các nghiên cứu có kiểm soát tốt Khá

Dữ liệu hiện có nghèo nàn, nhưng dựa vào đặc tính dược lý, các chuyên gia lâm sàng nghi ngờ tương tác có tồn tại hoặc có bằng chứng tốt về dược lý đối với một loại thuốc tương tự

Bên cạnh MM, Lexicomp cũng là phần mềm tra cứu TTT được sử dụng phổ biến tại Hoa Kỳ do công ty Wolters Kluwer Clinical Drug Information [64] CSDL này cung cấp thông tin về tất cả các dạng tương tác, bao gồm: tương tác thuốc - thuốc, tương tác thuốc - thức ăn, tương tác thức ăn – thức ăn

Thông tin về mỗi tương tác thuốc gồm các phần sau: tên thuốc tương tác, mức độ nghiêm trọng của tương tác, thông tin tổng quát, biện pháp xử trí, ý kiến

bàn luận và tài liệu tham khảo Trong đó, mức độ nghiêm trọng của tương tác và mức độ y văn ghi nhận về tương tác được trình bày cụ thể trong bảng 1.4

Bảng 1.4 Phân loại mức độ nghiêm trọng của tương tác trong Lexicomp

X Tránh kết hợp : nguy cơ lớn hơn lợi ích khi kết hợp thuốc, thường được

coi là chống chỉ định

D

Xem xét thay đổi điều trị : cần đánh giá kỹ lưỡng về lợi ích – nguy cơ

khi dùng thuốc, xem xét điều chỉnh liều, thay đổi thuốc, giám sát chặt chẽ quá trình điều trị để đảm bảo hiệu quả và giảm thiểu độc tính của thuốc

C

Giám sát điều trị : giám sát điều trị để phát hiện các ảnh hưởng tiêu cực

có thể xảy ra, có thể thay đổi liều của 1 hoặc cả 2 thuốc tùy thuộc kết quả giám sát

B Không cần can thiệp : 2 thuốc có thể tương tác nhưng không có ảnh

hưởng trên lâm sàng

A Không có tương tác thuốc

Ứng với mỗi TTT, ngoài mức độ nghiêm trọng của phân loại tương tác, phần thông tin tổng quát bổ sung thêm độ tin cậy của y văn tương tự MM và mức độ nghiêm trọng về hậu quả bao gồm nhẹ (không cần can thiệp), trung bình (cần can thiệp điều trị nhưng chưa đến mức nặng), nặng (gây tổn thương, thất bại điều trị, tử vong)

Một số công cụ tra cứu tương tác thuốc trực tuyến khác bao gồm :

http://www.drugs.com và http://www.medscape.com tuy nhiên thông tin về tương tác chưa được kiểm chứng đầy đủ

1.2.1.2 Cơ sở dữ liệu tra cứu tương tác thuốc theo từng cặp hoạt chất

Drug Interaction Facts là một CSDL tra cứu tương tác thuốc uy tín của tác giả David S.Tatro, phát hành bởi Wolters Kluwer Health® Cuốn sách cung cấp thông tin về tương tác thuốc - thuốc, thuốc - dược liệu, thuốc - thức ăn với trên 2.000 chuyên luận và thông tin tương tác cho hơn 20.000 thuốc Mỗi chuyên luận bao gồm: tên thuốc (tên chung và tên thương mại), nhóm thuốc,

thời gian tiềm tàng, mức độ nghiêm trọng của tương tác, mức độ y văn ghi nhận

về tương tác, hậu quả, cơ chế, biện pháp xử trí, bàn luận và tài liệu tham khảo Mức độ ý nghĩa của tương tác được đánh giá dựa trên mức độ nghiêm trọng và mức độ y văn ghi nhận về tương tác [56]

Stockley’s Drug Interactions là tài liệu về tương tác thuốc có trích dẫn các nguồn tài liệu có bản quyền trên toàn thế giới Stockley’s Interactions Alerts được xây dựng từ Stockley’s Drug Interactions nhằm mục đích giúp các nhà thực hành lâm sàng tra cứu nhanh các tương tác Kết quả tra cứu về mỗi tương tác thuốc trong Stockley’s Interactions Alerts bao gồm: tên thuốc (nhóm thuốc) tương tác, mức độ chung của tương tác, hậu quả của tương tác, biện pháp kiểm soát tương tác và ba tiêu chí: mức độ can thiệp, mức độ nghiêm trọng và mức

độ y văn ghi nhận về tương tác [19]

Hansten and Horn’s Drug Interactions Analysis and Management là một

ấn phẩm của hai tác giả Philip D Hansten và John R Horn, do Wolters Kluwer Health® phát hành Đây là tài liệu chú trọng vào việc quản lý tương tác thuốc

để cải thiện kết quả trên bệnh nhân Mỗi chuyên luận bao gồm: tên thuốc tương tác, hậu quả, cơ chế, tóm tắt dữ liệu về tương tác trong y văn, yếu tố nguy cơ, biện pháp xử trí tương tác và tài liệu tham khảo Mức độ chung của tương tác được đánh giá dựa trên mức độ can thiệp của tương tác trên lâm sàng [29]

1.2.1.3 Tra cứu tương tác thuốc theo các chuyên luận thuốc

Tờ hướng dẫn sử dụng là văn bản có tính pháp lý do được cơ quan quản

lý dược phẩm của nước sở tại phê duyệt nội dung Trong đó, tương tác thuốc là một nội dung bắt buộc cần nêu trong tờ hướng dẫn sử dụng Căn cứ theo Thông

tư 01/2018/TT-BYT, trong tờ hướng dẫn sử dụng, phần tương tác của thuốc - thuốc được ghi đầy đủ nếu có ảnh hưởng đến tác dụng và hiệu quả điều trị của thuốc, cụ thể như sau: các tương tác có ý nghĩa trên lâm sàng được ghi rõ dựa trên những đặc tính dược lực học và các nghiên cứu dược động học của thuốc; hậu quả của tương tác thuốc; cách thức xử trí để giảm thiểu hậu quả của tương

tác; cơ chế của tương tác nếu cơ chế đã rõ ràng; các tương tác nghiêm trọng khác của thuốc như: sự hấp phụ thuốc vào bao bì đóng gói, bộ tiêm truyền [4]

Tờ hướng dẫn sử dụng có thể ghi bằng tiếng Việt hoặc bản gốc bằng tiếng nước ngoài đối với thuốc nhập khẩu giúp bác sỹ có thể tra cứu thông tin tương tác thuốc một cách trực diện

Ngoài bản giấy đi kèm với sản phẩm thuốc, tờ hướng dẫn sử dụng có thể

được cứu online Đầu tiên phải kể tới EMC (Electronic Medicines

Compendium) trên trang http://www.medicines.org.uk/emc [26] Đây là một

website thông tin về thuốc đáng tin cậy được thành lập từ năm 1999, thuộc quyền sở hữu và quản lý bởi Datapharm Communications Limited, với mục đích cung cấp những thông tin cập nhật, chính xác về các loại thuốc đang được lưu hành hợp pháp trên thị trường dược phẩm của Anh Trang web tra cứu miễn phí thông tin ngay cả khi chưa đăng kí tài khoản cá nhân trên EMC Thông tin

về mỗi loại biệt dược trên EMC được cung cấp từ công ty sản xuất và được xác thực bởi Cơ quan quản lý thuốc và sản phẩm chăm sóc sức khỏe Anh –

MHRA (The Medicines and Healthcare products Regulatory Agency) hoặc Cơ quan dược phẩm châu Âu – EMA (The European Medicines Agency) trước khi

công bố Với dung lượng hơn 10600 tài liệu, EMC mang lại những thông tin cập nhật, chính xác và toàn diện về thuốc cho các chuyên gia chăm sóc sức khỏe, bệnh nhân và cộng đồng nói chung Bên cạnh EMC, cơ quan quản lý dược phẩm và sản phẩm y tế của Pháp cũng cho phép tra cứu hướng dẫn sử dụng của các thuốc được đăng ký lưu hành tại Pháp qua trang web https://ansm.sante.fr/ [16]

1.2.2 Phần mềm cảnh báo kê đơn

Từ những năm 1970, ý tưởng về phần mềm hỗ trợ kê đơn ra đời, trong đó,

có tích hợp tiện ích duyệt tương tác thuốc và đưa ra những cảnh báo về tương tác thuốc bệnh nhân có thể gặp [49] Những phần mềm như vậy đã giúp giảm

tác thuốc gặp trên bệnh nhân [39] Mặc dù vậy, việc sử dụng các phần mềm cũng gây ít nhiều khó khăn cho các bác sỹ Các phần mềm hỗ trợ kê đơn thường

có độ nhạy tương đối cao (để cảnh báo những tương tác có ý nghĩa lâm sàng tiềm tàng) nhưng độ đặc hiệu (để tránh quá tải những cảnh báo không liên quan) tương đối thấp Phần mềm thường đưa ra quá nhiều cảnh báo, kể cả tương tác thuốc không yêu cầu can thiệp hay không có ý nghĩa lâm sàng khiến cho các bác sỹ, dược sỹ khó khăn trong việc lựa chọn những thông tin quan trọng [31], [47]

Sự hạn chế của phần mềm kê đơn điện tử và tính không thống nhất giữa các cơ sở dữ liệu trong việc phát hiện hay nhận định tương tác dẫn tới sự cần thiết xây dựng các danh mục tương tác thuốc đáng chú ý Xây dựng danh mục tương tác thuốc đáng chú ý đã được tiến hành tại nhiều quốc gia trên thế giới

1.2.3 Các danh mục cảnh báo tương tác thuốc

Hiện nay, các trang tra cứu tương tác thuốc trực tuyến đã phát triển thành các phần mềm ứng dụng cho phép tra cứu nhanh thông tin tương tác thuốc Những phần mềm như vậy đã giúp giảm thiểu sai sót trong sử dụng thuốc, nâng cao hiệu quả điều trị và giảm tỷ lệ tương tác thuốc gặp trên bệnh nhân Tuy nhiên, khả năng phát hiện tương tác cũng như đưa ra các nhận định về mức độ nghiêm trọng của tương tác giữa các CSDL thường có sự khác biệt nhất định Tính không thống nhất giữa các CSDL gây trở ngại không nhỏ cho người sử dụng [15] Trong một nghiên cứu so sánh kết quả tra tương tác của 50 thuốc giữa 4 tài liệu bao gồm Dược thư Anh, Vidal (Pháp), Drug Interaction Facts (Mỹ) và Micromedex (Mỹ), cho thấy không có sự thống nhất rõ rệt giữa các tài liệu Trong số các tương tác được phân loại là “chống chỉ định” hoặc “tránh phối hợp” trong Vidal, có 57 cặp (24,7%) không được đưa vào Dược thư Anh,

107 cặp (43,9%) không được đưa vào Drug Interaction Facts và 64 cặp (25,3%) không được đưa vào Micromedex 25 cặp tương tác thuốc được phân loại là

“chống chỉ định” hoặc “tránh phối hợp” trong Vidal không có mặt tại tài liệu

khác 53 (33%) trong số 161 tương tác được phân loại là nghiêm trọng trong Micromedex được phân loại là trung bình trong Drug Interaction Facts và 44 (29%) trong số 150 tương tác được phân loại là nghiêm trọng trong Drug Interaction Facts được phân loại là trung bình trong Micromedex [17]

Các CSDL tra cứu tương tác thuốc uy tín chủ yếu bằng tiếng nước ngoài (tiếng Anh, tiếng Pháp), khiến việc ứng dụng vào thực tế lâm sàng ở Việt Nam gặp nhiều khó khăn về ngôn ngữ và kinh phí chi trả để mua hoặc thuê bao các CSDL, đặc biệt với các cơ sở y tế tuyến dưới Ngoài ra, trong một số trường hợp, các CSDL này không phát hiện được tất cả các tương tác thuốc do có những thuốc lưu hành tại Việt Nam nhưng không có trong CSDL do không lưu hành tại nước sở tại

Chính hạn chế của phần mềm kê đơn điện tử và tính không thống nhất giữa các CSDL trong việc phát hiện hay nhận định tương tác dẫn tới sự cần thiết xây dựng các danh mục tương tác thuốc đáng chú ý Công việc này đã được tiến hành tại nhiều quốc gia trên thế giới Một nghiên cứu khác công bố năm 2015

do Murtaza và cộng sự thực hiện trên bệnh nhân tim mạch điều trị nội trú tại một bệnh viện ở Pakistan đã thiết lập danh mục 10 cặp tương tác có tần suất gặp cao nhất trên đối tượng bệnh nhân này [48] Tại Việt Nam đã có một số nghiên cứu với quy mô tại các bệnh viện đa khoa và chuyên khoa như nghiên cứu của

Lê Huy Dương tại Bệnh viện đa khoa Hợp Lực năm 2017 đưa ra 26 cặp tương tác thuốc cần chú ý trong thực hành lâm sàng [8], hay nghiên cứu của Vũ Thị Trinh và cộng sự đã xây dựng được danh mục 49 cặp tương tác cần chú ý trong thực hành lâm sàng tại Bệnh viện Lão khoa Trung ương [14]

1.2.4 Can thiệp của Dược lâm sàng trong quản lý tương tác thuốc

Tác động tích cực của các can thiệp dược lâm sàng được chứng minh thông qua các tiêu chí: tỷ lệ chấp nhận can thiệp của bác sỹ, mức độ ý nghĩa của các can thiệp trên lâm sàng và giảm tỷ lệ các sai sót liên quan đến kê đơn hay sử

chấp nhận tương đối cao như nghiên cứu của Spinewine năm 2006 (87,8%) [59]; nghiên cứu của Kucukarslan năm 2003 (98%) [40] Một nghiên cứu gần đây của Somer và cộng sự (2013) đánh giá các khuyến nghị của dược sỹ lâm sàng trong khoa lão khoa của một bệnh viện đại học ở Bỉ cũng đã chỉ ra rằng, các dược sỹ lâm sàng đã xác định được nhiều vấn đề tiềm ẩn liên quan đến thuốc ở bệnh nhân cao tuổi chủ yếu là liều không phù hợp, tương tác thuốc và phản ứng có hại Nghiên cứu đã cho thấy sự can thiệp của các dược sỹ lâm sàng

đã góp phần tối ưu hóa việc điều trị bằng thuốc cho những bệnh nhân cao tuổi Tổng cộng 59,7% các can thiệp của dược sỹ lâm sàng đã được chấp nhận bởi bác sỹ điều trị Các can thiệp phổ biến nhất bao gồm theo dõi điều trị bằng thuốc (31,0%), ngừng thuốc (20,06%) và thay đổi liều (13,98%) [58] Nghiên cứu hồi cứu của Rianne và cộng sự tại Hà Lan được báo cáo năm 2020, về tỷ lệ chấp thuận của bác sỹ đối với can thiệp hàng ngày của Dược sỹ lâm sàng cũng cho thấy: 599/841 can thiệp được chấp thuận, chiếm tỷ lệ 71.2% Tỷ lệ can thiệp chấp thuận tăng lên khi tăng số lượng thuốc trong đơn kê và tăng theo mức độ nghiêm trọng của các DRP có thể xảy ra [54]

Dược sỹ lâm sàng ngày càng đóng một vai trò quan trọng trong việc cung cấp thông tin thuốc đầy đủ, kịp thời nhất cho các bác sỹ nhằm tối đa hóa hiệu quả các phác đồ điều trị và giảm thiểu tác hại của thuốc Nhiều nghiên cứu trên thế giới đã cho thấy hiệu quả của hoạt động tư vấn của dược sỹ lâm sàng Theo Moura và cộng sự tại Braxin, tỷ lệ tương tác thuốc giảm 50% và tỷ lệ tương tác thuốc nghiêm trọng có thể giảm 81% khi có sự tư vấn của dược sỹ lâm sàng so với chỉ dùng phần mềm cảnh báo tương tác thuốc [47] Một nghiên cứu khác ở

Mỹ đã chỉ ra rằng, thông qua tư vấn của dược sỹ lâm sàng, tỷ lệ sử dụng thuốc

và tương tác thuốc nguy cơ cao theo tiêu chuẩn BEERS trên bệnh nhân cao tuổi

đã giảm 23,9% [63] Tương tự, tỷ lệ tương tác thuốc giảm 31% so với chỉ dùng phần mềm tương tác thuốc thông thường trong nghiên cứu của Humphries và cộng sự [33] Nghiên cứu của Cornu và cộng sự cho thấy tư vấn của dược sỹ

lâm sàng giúp bác sỹ nhận biết và phòng tránh tương tác thuốc hiệu quả hơn so với dùng phần mềm cảnh báo tương tác [24]

Trong những năm gần đây, hoạt động dược lâm sàng tại Việt Nam đang ngày càng được đẩy mạnh Đặc biệt, khi thông tư 31/2012/TT-BYT của Bộ Y tế ban hành ngày 20/12/2012 về Hướng dẫn hoạt động dược lâm sàng trong bệnh viện, hoạt động dược lâm sàng có những chuyển biến tích cực và mạnh mẽ [5] Không chỉ dừng lại ở khảo sát hay phân tích thực trạng sử dụng thuốc, nhiều nghiên cứu được thiết kế theo hướng can thiệp và đánh giá can thiệp để hướng tới việc sử dụng thuốc hợp lý, an toàn và hiệu quả

Đối với việc rà soát, đánh giá và triển khai hoạt động quản lý tương tác thuốc hay sai sót trong sử dụng thuốc, các nghiên cứu bước đầu đã đánh giá thông tin về tương tác thuốc nhằm xây dựng danh mục tương tác thuốc tại cơ

sở điều trị Trên cơ sở đó, một số đề tài đã thực hiện các hoạt động can thiệp,

tư vấn về tương tác thuốc Nghiên cứu “Đánh giá thông tin về tương tác của thuốc điều trị ung thư sử dụng tại Viện huyết học và truyền máu trung ương trong các cơ sở tra cứu thông thường” của tác giả Nguyễn Duy Tân (2015) đã xây dựng danh mục tương tác thuốc cần chú ý của thuốc điều trị ung thư sử dụng tại viện Huyết học và truyền máu Trung ương [9] Không chỉ dừng lại ở xây dựng danh mục tương tác thuốc bất lợi tiềm tàng, tác giả Vũ Thị Trinh và cộng sự tại bệnh viện Lão khoa Trung ương đã tiến hành can thiệp và đánh giá hiệu quả hoạt động tư vấn của dược sỹ lâm sàng trong quản lý tương tác thuốc bất lợi tiềm tàng Nghiên cứu này đã cho thấy với sự tư vấn của dược sỹ lâm sàng, tỷ lệ bệnh án có tương tác giảm 7,2%; có 65,6% lượt tư vấn của dược sỹ lâm sàng được bác sỹ chấp nhận và 34,4% lượt bác sỹ chấp nhận một phần [14]

Như vậy, các thông tin tổng quan cho thấy việc áp dụng hoạt động can thiệp của dược sỹ lâm sàng trong quản lý tương tác thuốc góp phần nâng cao an toàn điều trị Can thiệp này bao gồm cả xây dựng danh mục tương tác thuốc cần

chú ý trong thực hành lâm sàng kết hợp với sự tư vấn của dược sỹ lâm sàng Đây cũng là tiền đề để nghiên cứu này được tiến hành

1.3 Giới thiệu về Bệnh viện Đa khoa Quốc tế Vinmec Times City

1.3.1 Vài nét về hoạt động Dược lâm sàng tại Bệnh viện Đa khoa Quốc tế

Vinmec Times City

Dược lâm sàng là một trong các tổ chuyên môn trong khoa Dược có nhiệm vụ cung cấp dịch vụ tư vấn, thông tin thuốc cho cán bộ nhân viên y tế trong bệnh viện cũng như cho người bệnh, đảm bảo sử dụng thuốc an toàn, hợp

lý Bắt đầu từ 3 dược sỹ lâm sàng trong những ngày đầu bệnh viện đi vào hoạt động (năm 2012), đến nay đã có 13 dược sỹ lâm sàng làm việc tại Bệnh viện Vinmec Times City, phục vụ chuyên môn cho quy mô 250 – 300 giường nội trú

và các hoạt động đào tạo dược lâm sàng của hệ thống y tế Vinmec

Với mô hình lấy người bệnh là trung tâm, các dược sỹ tham gia tích cực vào đội ngũ chăm sóc đa ngành (bác sỹ - dược sỹ - điều dưỡng) với những hoạt động, dịch vụ Dược lâm sàng thường quy đặc thù:

- Phỏng vấn tiền sử dùng thuốc, điều soát thuốc người bệnh dùng trước khi nhập viện; thẩm định y lệnh trong thời gian người bệnh điều trị tại viện, tư vấn cho bác sỹ, hỗ trợ ra quyết định trên lâm sàng và tư vấn người bệnh, nâng cao hiểu biết và tuân thủ điều trị khi người bệnh ra viện Qua các hoạt động này, quá trình điều trị bằng thuốc của người bệnh luôn được đảm bảo tính xuyên suốt và thống nhất

- Hoạt động Cảnh giác dược bao gồm:

Quản lý phản ứng có hại của thuốc (ADR): dược sỹ tại từng khoa lâm sàng phối hợp với bác sỹ và điều dưỡng chủ động phát hiện, thu nhận, báo cáo và theo dõi các phản ứng có hại của thuốc mà người bệnh gặp phải trong quá trình điều trị tại bệnh viện Những người bệnh này sẽ được dược sỹ lâm sàng phát thẻ cảnh báo và tư vấn để phòng tránh các phản ứng tương tự trong tương lai

Quản lý sai sót thuốc: với các sai sót thuốc được ghi nhận trong bệnh viện, Dược lâm sàng phối hợp cùng các bộ phận liên quan thực hiện phân tích

nguyên nhân gốc rễ để tìm ra lỗi hệ thống, từ đó có những giải pháp khắc phục, tránh lặp lại sai sót thuốc

- Giám sát điều trị (TDM): với các thuốc có khoảng điều trị hẹp (như vancomycin, amikacin, tacrolimus ), dược sỹ lâm sàng hỗ trợ tư vấn bác

sỹ điều trị về liều khởi đầu, thời điểm phù hợp để lấy mẫu định lượng, tham gia biện giải kết quả định lượng và tư vấn điều chỉnh liều lượng thuốc khi cần

- Quản lý sử dụng thuốc cho người bệnh trước phẫu thuật: dược sỹ lâm sàng

rà soát, phối hợp cùng bác sỹ để lên kế hoạch sử dụng thuốc trước, trong và sau phẫu thuật; tham gia đánh giá nguy cơ huyết khối - thuyên tắc mạch và

đề xuất biện pháp dự phòng cho người bệnh

- Quản lý thuốc ở người bệnh hóa trị: dược sỹ lâm sàng tham gia phát hiện,

xử trí và lên kế hoạch dự phòng các tác dụng bất lợi của thuốc/hóa chất trị liệu ung thư cho người bệnh sau mỗi chu kì hóa chất; tư vấn người bệnh hóa trị về các tác dụng bất lợi trên và các thông tin lưu ý khi chăm sóc tại nhà bằng bộ công cụ thẻ Chemocard

Bên cạnh hoạt động chuyên môn tại khoa phòng, các dược sỹ lâm sàng đã tham gia nhiều nghiên cứu khoa học tại viện, các hội thảo trong và ngoài nước, viết tài liệu đào tạo nội bộ (Sổ tay sử dụng thuốc, tài liệu đào tạo theo chuyên đề cho bác sỹ, điều dưỡng), viết bài cho website bệnh viện… Các hoạt động chuyên môn tích cực cùng đội ngũ dược sỹ lâm sàng được phân công theo sát từng chuyên khoa tạo cơ sở thuận lợi cho việc nghiên cứu đánh giá và quản lý TTT tại bệnh viện

1.3.2 Các hoạt động quản lý Tương tác thuốc đã triển khai tại bệnh viện

Để hỗ trợ nhận biết tương tác thuốc, bệnh viện đã triển khai tích hợp tương tác thuốc vào phần mềm quản lý để kê đơn và quản lý duyệt, xuất/ lĩnh thuốc (EHOS) Danh mục tương tác thuốc do tổ Dược lâm sàng đã cập nhật gần đây nhất vào năm 2014, bao gồm 147 cặp hoạt chất trong danh mục bệnh viện

có tương tác thuốc và tích hợp lên phần mềm EHOS Nếu trong cùng một đơn

kê của bác sỹ xuất hiện các cặp tương tác, phần mềm sẽ hiện cảnh báo về các nội dung: Tên cặp hoạt chất có TTT, cơ chế, hậu quả, hướng xử trí, tài liệu tham khảo Các bác sỹ vẫn có thể bỏ qua TTT được cảnh báo để xác nhận đơn thuốc Tính đến thời điểm này, danh mục thuốc bệnh viện đã có nhiều thay đổi, tuy nhiên danh mục tương tác thuốc chưa được cập nhật thêm Cũng chưa có nghiên cứu khảo sát, thống kê nào về TTT tại bệnh viện được thực hiện

Tại bệnh viện Vinmec Times City, 100% y lệnh nội trú mới được dược sỹ lâm sàng thẩm định trước khi kho Dược cấp phát thuốc Việc can thiệp DLS khi phát hiện tương tác thuốc đã được thực hiện thường quy Tuy nhiên do sự khác biệt về kinh nghiệm, trình độ của các dược sỹ lâm sàng trong điều kiện danh mục TTT chưa được cập nhật nên nhận thức, can thiệp về TTT có thể có khác biệt giữa các dược sỹ lâm sàng

CHƯƠNG 2 : ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu

2.1.1 Đối tượng nghiên cứu của mục tiêu 1: Xây dựng danh mục tương tác thuốc cần chú ý trong điều trị nội trú năm 2019

- Tiêu chuẩn lựa chọn: là các hoạt chất thuốc có trong danh mục nội trú của Bệnh viện ĐKQT Vinmec Times City từ 1/1/2018 đến 30/4/2019

- Loại trừ các thuốc sau:

o Thuốc phối hợp đa vitamin và khoáng chất

o Vi khuẩn đông khô

o Thuốc có nguồn gốc dược liệu

o Thuốc sử dụng với mục đích điều trị tại chỗ

o Dịch lọc thận, nước cất pha tiêm

2.1.2 Đối tượng nghiên cứu của mục tiêu 2: Đánh giá hiệu quả của việc quản lý tương tác thuốc đáng lưu ý thông qua hoạt động dược lâm sàng

- Hồ sơ bệnh án của người bệnh có sử dụng thuốc tác dụng toàn thân tại các khoa điều trị nội trú trong khoảng thời gian 01/7/2019 – 31/9/2019 và từ 01/11/2019 – 31/01/2020

- Kết quả tư vấn về TTT của dược sỹ lâm sàng trong giai đoạn 2 từ 01/11/2019 – 31/01/2020

2.2 Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu được tiến hành qua 2 giai đoạn ứng với 2 mục tiêu

2.2.1 Phương pháp xây dựng danh mục tương tác thuốc cần chú ý trong điều trị nội trú 2019

Quy trình xây dựng danh mục TTT gồm 3 bước được minh họa trong hình 2.1

2.2.1.1 Lập danh mục hoạt chất

Lấy toàn bộ hoạt chất của các thuốc có nhập hoặc xuất hoặc tồn trong phạm vi nội trú từ 1/2018 – 4/2019 phù hợp với tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ

đã quy định

2.2.1.2 Xây dựng danh mục tương tác thuốc sơ bộ

- Đưa toàn bộ danh mục hoạt chất vào phần kiểm tra tương tác (Drug Interactions) của IBM Micromedex - MM Tra cứu theo từng thành phần hoạt chất đối với các thuốc ở dạng phối hợp không có trong phần mềm tra cứu tương tác của MM Với các hoạt chất không có tên trong MM, kiểm tra bằng các tên thay thế đảm bảo không bỏ sót thông tin Ghi nhận :

o TTT chống chỉ định ở mọi mức độ y văn của tương tác

o TTT nghiêm trọng với mức độ y văn “Rất tốt” (excellent)

- Tra cứu thông tin tương tác thuốc trên Hướng dẫn sử dụng :

o Kiểm tra nội dung Chống chỉ định của toàn bộ hoạt chất có trong danh mục thuốc trên EMC (web medicines.org.uk/emc/product), ghi nhận các cặp thuốc có tương tác chống chỉ định

o Với các thuốc không tra cứu được EMC, tra cứu bổ sung thông tin sản phẩm được phê duyệt tại Pháp để tìm các thuốc có tương tác chống chỉ

Hình 2.1 Các bước xây dựng danh mục tương tác thuốc

định trên trang https://ansm.sante.fr/ Ghi nhận các cặp thuốc có tương tác chống chỉ định

o Các thuốc chưa tra cứu được còn lại: kiểm tra thông tin chống chỉ định trong các tờ HDSD của sản phẩm lưu trữ tại kho

- Danh mục TTT sơ bộ là tổng hợp kết quả tra cứu trên MM và HDSD

2.2.1.3 Xây dựng danh mục TTT đề xuất

- Nhóm dược sỹ thẩm định xem xét, lựa chọn các cặp tương tác thuốc có ý nghĩa lâm sàng bao gồm: trưởng khoa Dược, dược sỹ phụ trách Dược lâm sàng, chuyên viên Trung tâm Quốc gia về Thông tin thuốc và Theo dõi phản ứng có hại của thuốc (Trung tâm DI & ADR Quốc gia)

- Tra cứu thông tin về bằng chứng của toàn bộ các cặp tương tác được đưa ra

từ Danh mục TTT sơ bộ

- Các tài liệu tham khảo : Drug Interaction Facts, Stockley’s Drug Interactions và Stockley’s Interactions Alerts, Hansten and Horn’s Drug Interactions Analysis and Management và các nghiên cứu được dẫn chứng trong các CSDL tra cứu ban đầu Từ đó, xem xét mức độ bằng chứng được đưa ra: quy mô và chất lượng các nghiên cứu, cơ chế tương tác … để quyết định phân loại tương tác thuốc vào chống chỉ định, nghiêm trọng hay loại

bỏ

- Loại bỏ khỏi danh mục tương tác sơ bộ đầu nếu thỏa mãn một trong các tiêu chí sau :

o Tương tác đưa ra chỉ là ngoại suy từ thuốc trong cùng nhóm

o Không có các nghiên cứu chứng minh hậu quả lâm sàng

o Không có hướng dẫn cụ thể về hiệu chỉnh liều, chỉ yêu cầu theo dõi 1

số chỉ số xét nghiệm mà thực tế lâm sàng việc theo dõi chỉ số xét nghiệm đó là yêu cầu bắt buộc khi dùng thuốc liên quan

o Có trong phác đồ điều trị chuẩn của Bộ y tế hoặc các hướng dẫn điều trị của bệnh lý liên quan

- Giảm từ mức độ chống chỉ định xuống nghiêm trọng nếu cặp TTT có một trong các tiêu chí sau :

o Các thuốc vẫn được phối hợp trong các trường hợp cụ thể

o Có hướng dẫn hiệu chỉnh liều, chỉ số xét nghiệm cần theo dõi khi phối hợp thuốc

- Nhóm dược sỹ thảo luận và thống nhất ý kiến trên từng cặp tương tác, từ

đó đưa ra danh mục TTT đề xuất Hội đồng thuốc và điều trị (HĐTĐT) phê duyệt

2.2.1.4 Xây dựng danh mục tương tác thuốc phê duyệt

- Gửi danh mục TTT đề xuất tới các thành viên HĐTĐT để xin ý kiến

- Tổng hợp ý kiến, báo cáo Chủ tịch HĐTĐT (đồng thời là giám đốc chuyên môn của bệnh viện) và xin phê duyệt

- Danh mục tương tác thuốc cuối cùng là danh mục được Chủ tịch HĐTĐT phê duyệt

2.2.2 Phương pháp đánh giá hiệu quả của việc quản lý tương tác thuốc trên lâm sàng

2.2.2.1 Các biện pháp quản lý tương tác thuốc

Việc triển khai quản lý tương tác thuốc thể hiện qua 3 hoạt động can thiệp, được minh họa ở hình 2.2

Hình 2.2 Các hoạt động quản lý tương tác thuốc

- Cập nhật danh mục TTT lên phần mềm kê đơn: Sau khi danh mục TTT được HĐTĐT phê duyệt, nhóm nghiên cứu cập nhật toàn bộ các cặp TTT này lên hệ thống phần mềm quản lý bệnh viện (EHOS) để hỗ trợ bác sỹ khi

kê đơn

- Giới thiệu và đào tạo về nội dung quản lý TTT tới bác sỹ, điều dưỡng và DSLS: Việc truyền thông danh mục TTT mới được tiến hành sau khi hoàn thành cập nhật thông tin lên phần mềm kê đơn Nhóm nghiên cứu tiến hành đào tạo cho DSLS, bác sỹ và điều dưỡng thực hiện thẩm định y lệnh trong các buổi họp giao ban tại khoa lâm sàng, làm rõ và giải đáp các thắc mắc, đồng thời thống nhất về tầm quan trọng đối với quản lý TTT trong kê đơn

và các cặp TTT cần lưu ý trong thực hành lâm sàng với tất cả bác sỹ

- Các DSLS tiếp tục công tác thẩm định y lệnh Các can thiệp về TTT cũng như các can thiệp DLS khác được ghi nhận lên trang lưu trữ info.vinmec.com Các bước thẩm định y lệnh cụ thể được trình bày như trong hình 2.3:

Hình 2.3: Các bước can thiệp dược lâm sàng khi thẩm định y lệnh

2.2.2.2 Thiết kế nghiên cứu

Nhóm nghiên cứu tiến hành đánh giá hiệu quả triển khai quản lý TTT trên

9 khoa nội trú bao gồm: Nhi, Sơ sinh, Sản, Tim mạch, Nội, Ngoại, Ung bướu,

Ghép tế bào gốc và ICU

Để đánh giá hiệu quả quản lý TTT, nghiên cứu được tiến hành dọc theo

thời gian và chia thành 2 giai đoạn: hồi cứu trong 3 tháng trước (T7/2019 –

T9/2019) và tiến cứu trong 3 tháng sau (T11/2019 – T1/2020) so với thời điểm

cập nhật danh mục và giới thiệu tới bác sỹ trên khoa phòng Sơ đồ mô tả các

giai đoạn đánh giá hiệu quả quản lý TTT được thể hiện trong hình 2.4

Hình 2.4: Sơ đồ các giai đoạn đánh giá hiệu quả quản lý tương tác thuốc

- Giai đoạn 1- Hồi cứu phát hiện TTT trong HSBA trước khi cập nhật danh

mục:

o Chiết xuất toàn bộ y lệnh thuốc người bệnh nội trú sử dụng, thống kê

các cặp tương tác xuất hiện với từng bệnh nhân

o Kiểm tra hồ sơ bệnh án, xem xét yếu tố thời điểm sử dụng, liều dùng

các thuốc có tương tác để phân tích kỹ hơn về khả năng xuất hiện

tương tác bất lợi trên lâm sàng

- Giai đoạn 2 – Tiến cứu phát hiện TTT trong HSBA sau khi cập nhật danh mục:

o Ghi nhận các tương tác thuốc và kết quả can thiệp đã thực hiện trong quá trình thẩm định y lệnh

o Hàng tháng kiểm tra trên phần mềm để xác định tỷ lệ TTT được phát hiện can thiệp bởi DSLS

Các tư vấn của DSLS trong quá trình thẩm định y lệnh được ghi nhận lại

và đánh giá theo 3 mức độ chấp nhận của bác sỹ kê đơn: 1) Chấp thuận và điều chỉnh y lệnh, 2) Chấp thuận và phối hợp theo dõi, 3) Không chấp thuận

2.2.2.3 Chỉ tiêu nghiên cứu

- Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu theo 2 giai đoạn: đặc điểm bệnh nhân

và đặc điểm sử dụng thuốc, bao gồm tuổi, giới tính, số lượng thuốc được sử dụng trong đợt điều trị, số ngày điều trị và cơ cấu nhóm thuốc được sử dụng trong toàn viện

- Đặc điểm tương tác thuốc: tỷ lệ bệnh án có TTT chống chỉ định và nghiêm trọng toàn viện, tỷ lệ bệnh án có TTT theo từng khoa và từng cặp tương tác

- Đánh giá hoạt động quản lý TTT của DSLS tại giai đoạn 2:

o Số lượng TTT được DSLS phát hiện và tư vấn trong quá trình thẩm định y lệnh

o Mức độ chấp thuận của bác sỹ đối với sự tư vấn từ dược sỹ lâm sàng theo 3 cấp độ:

o Chấp thuận và điều chỉnh y lệnh

o Chấp thuận và phối hợp theo dõi

o Không chấp thuận

Chi tiết kết quả can thiệp theo từng khoa và từng cặp tương tác

o Tìm hiểu một số nguyên nhân, yếu tố ảnh hưởng đến các mức độ chấp thuận của bác sỹ

tỉ lệ Khác biệt được coi là có ý nghĩa thống kê nếu mức ý nghĩa (p) < 0,05

Với biến liên tục, kiểm chứng bằng kiểm định Kolmogorov – Smirnov trong trường hợp cỡ mẫu trên 50, sử dụng kiểm định Shapiro – Wilk trong trường hợp cỡ mẫu dưới 50, biến được coi là có phân phối chuẩn khi mức ý nghĩa (Sig.) lớn hơn 0,05 Thống kê mô tả biểu diễn dưới dạng giá trị trung bình

± độ lệch chuẩn (phân phối chuẩn) hoặc dưới dạng trung vị và khoảng tứ phân

vị (phân phối không chuẩn) Student’s T test (với phân phối chuẩn) hoặc kiểm định Mann - Whitney (với phân phối không chuẩn) được sử dụng để so sánh sự khác biệt giữa 2 giá trị Sử dụng Bootstrap trên phần mềm R3.6.1 và Rstudio 1.2.1335 để phân tích mức độ khác biệt về giá trị trung bình giữa 2 giai đoạn đối với phân phối không chuẩn

CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Xây dựng danh mục tương tác thuốc nội trú 2019

3.1.1 Lập danh mục hoạt chất

Từ danh mục 1.021 thuốc (biệt dược) có sử dụng hoặc tồn kho trong phạm

vi nội trú từ 1/2018 – 4/2019, nhóm nghiên cứu lọc ra 120 thuốc thuộc tiêu chuẩn loại trừ (phụ lục 1), tiếp theo lập danh mục hoạt chất để xét TTT thu được danh mục gồm 386 hoạt chất Quá trình xây dựng danh mục hoạt chất xét tương tác được mô tả trong hình 3.1 như sau

Hình 3.1: Quá trình lựa chọn thuốc đưa vào xét tương tác

3.1.2 Xây dựng danh mục tương tác thuốc sơ bộ

Toàn bộ 386 hoạt chất xét tương tác (sau đây gọi tắt là thuốc) được đưa vào phần mềm IBM Micromedex - MM để xét tương tác Các thuốc không tìm được thông tin trên MM được tra cứu bằng tên thay thế để đảm bảo không bỏ sót thông tin Nhóm nghiên cứu ghi nhận 356 thuốc có thông tin trên MM, 298 cặp tương tác mức độ CCĐ và nghiêm trọng, trong đó 139 cặp (chiếm 46,6%) ở mức độ CCĐ và 159 cặp (chiếm 53,4%) ở mức độ nghiêm trọng

Sau đó, nhóm nghiên cứu tra cứu thông tin tương tác chống chỉ định của toàn bộ các thuốc trên EMC (web medicines.org.uk/emc/product), ghi nhận 345 thuốc có thông tin và thu được 140 cặp tương tác CCĐ Với các thuốc không tra

cứu được cả trên EMC và MM, tra cứu bổ sung thông tin sản phẩm được phê duyệt tại Pháp để tìm tương tác chống chỉ định trên trang https://ansm.sante.fr/, ghi nhận 13 thuốc có thông tin sản phẩm, tuy nhiên không phát hiện thêm TTT Với 18 thuốc chưa tra cứu được còn lại (chi tiết tại Phụ lục 2), kiểm tra thông tin chống chỉ định trong các tờ HDSD của sản phẩm lưu trữ tại bệnh viện và không ghi nhận thêm TTT Số liệu hoạt chất tra cứu được từ các cơ sở dữ liệu được trình bày trong bảng 3.1

Bảng 3.1 Số liệu thuốc tra cứu được thông tin TTT trong các cơ sở dữ liệu

Số thuốc tìm thấy trong cơ sở dữ liệu 368 95,3%

(chiếm 95,3%)

Số thuốc có trong http://www.medicines.org.uk 345

Số thuốc có trong https://ansm.sante.fr 13

Kết quả xây dựng danh mục tương tác thuốc sơ bộ theo tên từng cặp hoạt chất được tổng hợp từ quá trình trên, được trình bày trong bảng 3.2

Bảng 3.2 Số lượng cặp tương tác thuốc sơ bộ

3.1.3 Xây dựng danh mục tương tác thuốc đề xuất

Căn cứ trên phương pháp nghiên cứu đã xây dựng và bằng chứng thu được từ các tài liệu tra cứu, kết hợp với hướng dẫn thực hành điều trị tại Việt Nam, nhóm thẩm định phân loại các tương tác trong danh mục TTT sơ bộ theo mức độ CCĐ hoặc nghiêm trọng Sau đó, các hoạt chất được nhóm lại theo họ