THUỐC TRỊ UNG THƯ ppt _ DƯỢC LÝ

Điều hoà chu kỳ tế bàoTrong các cơ thể đa bào sự phân chia tế bào do đáp ứng với các tác động theo trình tự dưới dây : •Các tín hiệu ngoại bào yếu tố tăng trưởng tác dụng lên •Các recept

THUỐC TRỊ UNG THƯ

Bài giảng pptx các môn chuyên ngành Y dược hay nhất có tại “tài liệu ngành dược hay nhất” ;

https://123doc.net/users/home/user_home.php?

use_id=7046916

Chu kỳ tế bào

Chu kỳ tế bào gồm các giai đoạn sau:

•Pha M (Pha gián phân): Tế bào tách đôi thành 2

Chu kỳ tế bào

• Khi tế bào đà hoàn tất chu kỳ thì có 3 tình huống

có thể xảy ra:

• Tiếp tục đi vào chu kỳ để phân chia.

• Biệt hoá thành tế bào chuyên biệt rồi cuối cùng chết.

• Đi vào pha G0 Tuy đây là pha nghỉ nhưng tế bào có thể

bổ sung vào chu kỳ để gây tái phát, đó chính là nguyên nhân gây thất bại cho hoá trị.

• Vì vậy các chế độ hóa trị tiêu diệt một số lượng lớn tế bào đang phân chia để kích thích các tế bào nghỉ ở pha G0 trở lại phân chia, chiến thuật

đó gọi là bổ sung (recruiment)

Điều hoà chu kỳ tế bào

Trong các cơ thể đa bào sự phân chia tế bào do đáp ứng với các tác động theo trình tự dưới dây :

•Các tín hiệu ngoại bào (yếu tố tăng trưởng) tác dụng lên

•Các receptor trèn bề mặt tế bào Phức hợp receptor - yếu tố tăng trưởng sẽ khởi động

Điều hoà chu kỳ tế bào

• Các hiện tượng chuyển nạp bên trong tế bào (gồm các chất chuyển nạp của nhân và tế bào chất) Điều đó đưa đến :

• Sản sinh các chất chuyền nạp chu kỳ tế bào (cell cycle transducters) để tổng hợp ADN và cuối cùng dẫn đến sự phần chia tế bào

Sự hoạt hoá các oncogen hay sự bất hoạt gene

ức chế khối u làm phá vỡ bất cứ tiến trình nào kể trên sẽ dẫn đến sự tăng sinh tế bào không kiểm soát được

Điều hoà chu kỳ tế bào

Chu kỳ tế bào được điều hoà bởi :

•Lực làm tăng phân chia tế bào: Gồm có yếu tố tăng trưởng, cyclin và các kinase phụ thuộc cyclin (cyclin-dependent kinase = CDK) Cyclin gắn vào CDK (cyclin/CDK), hỗn hợp này điều hoà các enzym của chu kỳ tế bào Có nhiều loại cyclin như cyclin D đế làm tế bào vượt qua pha G1 Pha S thì cần cyclin E, cyclin A, cyclin D

Điều hoà chu kỳ tế bào

Chu kỳ tế bào được điều hoà bởi :

•Lực làm ngừng phân chia tế bào (cái thắng) : Ví

dụ gene P53, gene này tạo các protein để làm ngừng chu kỳ ở điểm kiểm soát 1 (checkpoint 1)

để sửa các ADN bị tổn thương Nếu không sửa chữa được thì gene P53 gây sự tự tiêu vong (apotosis) của tế bào mang các ADN bất thường vì vậy ngăn ngừa sự đột biến lan tràn

Cơ chế sản sinh tế bào ung thư

• Ung thư là kết quả của một chuỗi biến đổi về di truyền của 1 tế bào bình thường ở mức độ phân

tử tức là thay đổi ADN Những tổn thương di truyền chủ yếu là:

• Bất hoạt gene ức chế khối u: Ví dụ gene P53

• Sự hoạt hoá oncogen: Do đột biến pro-oncogen

là gene bình thường kiểm soát sự phân chia tế bào Oncogen là gene gây ung thư vì nó mã hóa cho các thành phần của đường chuyển nạp tín hiệu trang sự phân chia tế bào

Bất hoạt gene P53 ức chế khối u

• Gene P53 được xem là “cảnh sát” ở nhân để sửa

chữa hoặc loại trừ các tế bào có ADN bị tổn thương Vì vậy khi gene P53 bị đột biến (do virus hay protein của bệnh nhân) thì không còn tác nhân nào để làm ngừng sự tái bản các ADN bất thường, điều đó sẽ dẫn đến bệnh ung thư Đột biến gene P53 là nguyên nhân thông thường nhất

dẫn đến ung thư cho người Đến 50% ung thư ở

người là do đột biến gene pRb (retinoblasmato protein) và gene P53

Hoạt hóa pro-oncogene thành

oncogene

• Proto-oncogen là gene mã hóa cho các thành phần củạ đường chuyển tín hiệu như yếu tố tăng trưởng và receptor của nó, enzym, yếu tố phiên

mã ADN Những dạng bất thường hoặc lượng quá thừa của các protein kích thích này làm vỡ đường tín hiệu tăng trưởng bình thường của tế bào gây nên các thay đổi ác tính và vì vậy khi proto-oncogen thành oncogen là nguyên nhân gây ung thư

Đặc điểm của tế bào ung thư

• Tăng sinh không kiểm soát được

• Mất sự biệt hoá và mất chức năng: Sau khi được tạo ra các tế bào được biệt hoá trở thành tế bào trưởng thành hầu thực hiện các chức năng đã được chương trình hoá như tế bào cơ có khả năng co thắt Một đặc thù của tế bào ung thư là mất khả năng biệt hoá

Đặc điểm của tế bào ung thư

• Xâm lấn: Tế bào của mô bình thường không thể vượt ra khỏi giới hạn của mô đó nhưng mô ung thư có thể xâm lấn các mô lân cận, tiết ra enzym metalloproteinase để phá hủy các mô xung quanh

và thành lập mạch máu (angiogenesis) riêng để nuôi dưỡng khối u

• Di căn: Các tế bào ung thư ở mô nguyên phát có thể theo máu hoặc hệ bạch huyết đến thành lập một mô thứ phát ở 1 cơ quan khác

Động học sự phát triển tế bào ung

thư

• Tỉ lệ tăng trưởng được xác định bởi thời gian gấp đôi thể tích khối u Nếu thời gian này ngắn thì tỉ lệ tăng trưởng cao, chứng tỏ khối u đó phát triển nhanh Hầu hết thuốc trị ung thư tác dụng trên tế bào đang phân chia vì vậy loại u nào có tỉ lệ tăng trưởng cao sẽ đáp ứng nhiều nhất

Động học sự phát triển tế bào ung

thư

Đường cong tăng trưởng Gompertzian của khối u gồm có 3 pha:

•Pha lag: Phát triển chậm

•Pha log: Tế bào u phát triển rất nhanh nên đáp ứng với hoá trị tốt nhất trong giai đoạn này

•Pha bình nguyên: Khi kích thước khối u có thể nhìn thấy bằng mắt thường tức là có thể chẩn đoán trên lâm sàng thì sự phát triển của tế bào chậm lại, tỉ lệ tăng trưởng thấp vì vậy ít đáp ứng với hoá trị

Vì vậy khối u đáp ứng tốt nhất với thuốc khi:

• Khối u có tỉ lệ tăng trưởng cao (100%) như u Burkitt và ung thư nhau thai có 100% tế bào đang phân chia tức là dân số rất đồng nhất; trái lại các khối u có tỉ lệ tăng trưởng thấp ( ≥ 10%) như u phổi và u đại tràng không nhạy cảm với hoá trị.

• Khối u còn sót lại sau phẫu trị hoặc xạ trị sẽ kích thích tế

bào ở pha nghỉ G0 đi vào chu kỳ tế bào nên tăng tỉ lệ

tăng trưởng.

• Khối u ở pha log, tức là chưa phát hiện được Nhưng rất tiếc là lúc phát hiện khối u đã lớn, chứa đến 10 9 tế bào

(khối lg, d = lcm, phát hiện bằng sờ, tia X) và đang ở giai

đoạn bình nguyên nên ít tế bào đang phân chia (phần

lớn tế bào ở pha nghỉ G0) nên ít đáp ứng với hoá trị Vì

vậy nếu phát hiện sớm tác dụng của hoá trị sẽ cao hơn.

Giả thuyết về diệt tế bào theo tỉ

Giả thuyết về diệt tế bào theo tỉ

lệ

• Hầu hết thuốc trị ung thư chỉ diệt tế bào đang phân chia nên tế bào ung thư có dân số dang phân chia nhiều hơn nên bị tiêu diệt nhiều hơn tế bào bình thường Do đó, có thể sử dụng thuốc trị ung thư ở liều tối đa dung nạp để đạt log kill lớn với tế bào ung thư còn tế bào bình thường có thể hồi phục sau thời gian nghỉ đủ dài.

• Cần tiếp tục điều trị sau khi đã ổn định về mặt lâm sàng (không còn triệu chứng), vì thật ra lúc đó vẫn còn khoảng 10 6 tế bào sống sót, nếu ngừng điều trị tế bào ung thư phát triển trở lại rất nhanh nên gây tái phát.

Thuốc chuyên biệt theo pha specific drugs)

(phase-Các thuốc thuộc nhóm này tác động trên các tế bào đang ở một pha nhất định của chu kỳ tế bào

•Pha M: Alcaloid vinca, taxan

•Pha G1: Asparaginase, prednison

•Pha S: Thuốc kháng chuyển hoá

•Pha G2: Bleomycin, etoposid

Tác dụng kháng u và độc tính của thuốc này tùy thuộc thời gian biểu hơn là tùy thuộc liều dùng (schedule-dependent)

Thuốc chuyên biệt theo chu kỳ (cell cycle-specific drugs = CCS)

• Các thuốc này tác dụng lên tất cả giai đoạn của chu kỳ tế bào nhưng ít tác dụng hơn với các tế

bào ở pha G0 Ví dụ thuốc alkyl hoá, kháng sinh

kháng u, cisplatin

Thuốc không chuyên biệt theo chu

kỳ (cell cycle non-specific drugs = CCNS).

• Các thuốc này tác động ỉên các tế bào đang phân chia và không phân chia (pha G0) nên diệt tế bào

u và tế bào bình thường với cùng mức độ Tác dụng của thuốc nhóm này tùy thuộc liều dùng hơn là thời gian biểu sử dụng (dose- dependent)

Sự đề kháng thuốc

• Giảm thu nhận vào và tăng đẩy thuốc ra khỏi tế bào u Sự đẩy thuốc ra khỏi tế bào thông qua P.glycoprotein Nhiều thuốc đề kháng theo cách này

• Tăng enzym mục tiêu: Như tăng số lượng enzym dihydrofolat reductase (methotrexat)

• Thay đổi ái lực với enzym mục tiêu: Methotrexat

• Giảm hoạt hoá tiền dược: Mercaptopurin và fluorouracil

Sự đề kháng thuốc

• Tăng làm mất hoạt tính thuốc: Cytarabin

• Tăng sửa chữa ADN bị tổn thương: Thuốc alkyl hoá, cisplatin

• Tăng sử dụng con đường cứu nguy cho sinh tổng hợp pyrimidin và purin:

• Tăng thành lập glutathion do đó làm tăng phức hợp glutathion-thuốc : Thuốc alkyl hoá, hợp chất platin và một số kháng sinh kháng u

Độc tính của thuốc trị ung thư

• Hầu hết thuốc trị ung thư có hệ số an toàn trị liệu thấp, chúng có thể gây độc cho tế bào ngay ở liều điều trị vì vậy được xếp vào độc bảng A Đó

là điều làm giới hạn trị liệu Các mô tăng sinh nhanh như tuỷ xương, tiêu hoá và nang tóc là các nơi thường biểu lộ độc tính cấp của thuốc trị ung thư

• Các độc tính cấp và thường gặp (buồn nôn, ói mửa, dị ứng) do ức chế phân chia tế bào bình thường

Nguyên tắc hoá trị ung thư

• Sử dụng thuốc trị ung thư, cần phải tuyệt đối tuân thủ chế độ điều trị và những điều bác sĩ dặn vì đây là thuốc

có hệ số an toàn trị liệu thấp

• Liều dùng thường dựa vào diện tích bề mặt cơ thể Có 1

số thuốc liều dùng dựa vào thể trọng, cần điều chỉnh liều khi thể trọng thay đổi.

• Cần đánh giá thể trạng của bệnh nhân, xác định tác dụng phụ của lần chữa trị trước, đếm tế bào máu trước mỗi đợt hoá trị

• Liều dùng được điều chỉnh dựa vào sự giảm tiểu cầu, neutrophil, viêm miệng, tiêu chảy, đặc tính chuyển hóa của thuốc

Các nguyên tắc phối hợp thuốc

• Khi phối hợp thuốc thường diệt từ 6 log kill đến 9 log kill tế bào ung thư và chỉ diệt từ 2-3 log kill tế bào ung thư bình thường Nhìn chung phối hợp thuốc cho kết quả trị liệu cao hơn dùng thuốc riêng lẻ.

khả năng đề kháng

• Các thuốc phối hợp phải có độc tính khác nhau để có thể dùng liều đầy đủ

bào u đồng thời đủ thời gian để các tế bào bình thường (như tuỷ xương) hồi phục

Các lợi ích đạt được nhờ phối hợp

thuốc

• Diệt tế bào ung thư tối đa và độc tính tối thiểu

• Tăng tỉ lệ diệt tế bào u trong dân số không đồng nhất

• Giảm đề kháng thuốc

• Cứu nguy tế bào bình thường

Thuốc gây độc tế bào

Các thuốc gây độc tế bào chính:

Thuốc loại alkyl hoáThuốc kháng chuyển hóaKháng sinh kháng u

Thuốc nguồn gốc thực vật Thuốc chứa platin

Các thuốc khác

Thuốc alkyl hóa

• Gọi là thuốc alkyl hóa vì các hợp chất này ( là các gốc tự do thiếu điện tử) có khả năng đưa nhóm alkyl vào vị trí ái nhân giàu điện tử của 1 phân tử khác thông qua nối cộng hóa trị Vị trí nhạy cảm quan trọng nhất của các chất ái điện tử là N7 của guanin (trong phân tử ADN hoặc ARN) Sự alkyl hóa N7 đưa đến các hậu quả sau đây:

• Thành lập đường nối chéo với ADN nên ngăn tách dây ADN

• Gây gãy chuỗi AND

Thuốc alkyl hóa

• Nitrogen mustard như chlorambucil, cyclophosphamid, mechlorethamin

• Nitrosoure: Carmustin (BCNU), lomustin (CCNU)

• Alkylsulfonat: Busulfan

• Các thuốc alkyl hóa khác: Cisplatin, dacarbazin, procarbazin

Thuốc kháng chuyển hóa

• Là các hợp chất trọng lượng phân tử thấp, cấu trúc hóa học liên quan tới các chất chuyển hóa tự nhiên như vitamin, acid amin hoặc nucleotid, tức là các chất tham

dự vào tổng hợp acid nucleic Các chất kháng chuyển hóa được tế bào sử dụng “nhầm” vì “tưởng” là chất chuyển hóa bình thường Điều đó dẫn đến ức chế enzym quan trọng trong chuỗi tổng hợp acid nucleic Các chất kháng chuyển hóa cũng sáp nhập vào acid nucleic tạo những mã di truyền sai lạc Cả hai điều đó dẫn đến ức chế tổng hợp ADN nên làm tế bào chết Do tác động chủ yếu trên tổng hợp ADN nên chất kháng chuyển hóa tác động trên tế bào đang phân chia nên thuộc loại chuyên biệt trên pha và chu kỳ tế bào.

Thuốc kháng chuyển hóa

• Methotrexat

• Mercaptopurin và thioguanin

• Fluorouracil

Kháng sinh kháng u

• Các chất này gắn xen vào giữa đôi base nên ngăn sự sao chép và phiên mã tức là ức chế tổng hợp ADN, ARN, gây gãy chuỗi ADN

• Kháng sinh kháng u thuộc loại không chuyên biệt theo chu kỳ tế bào

• Doxorubicin, daunorubicin, epirubicin, idarubicin, valrubicin, bleomycin, dactinomycin, mitomycin và mithramycin

Thuốc nguồn gốc thực vật

• Là base nitrogen thiên nhiên, ngăn thành lập thoi phân bào

• Alcaloid vinca: Vincristin, vinblastin

• Podophyllotoxin: Etoposid, teniposid (dẫn xuất bán tổng hợp)

• Taxan: Paclitaxel, docetaxel

Các thuốc trị ung thư khác

• Hydroxyure: Dùng đường uống ức chế ribonucleotid reductase

• L-asparaginase: Asparaginase là enzym xúc tác phản ứng thủy giải asparagin thành acid aspartic

và amoniac, do đó làm cạn nguồn asparagin để tổng hợp ADN và protein nên tế bào chết Các tế bào ác tính phụ thuộc nguồn asparagin ở bên ngoài vì trong tế bào không có men asparagin synthetase để tổng hợp asparagin còn tế bào bình thường có men tổng hợp asparagin nên ít chịu ảnh hưởng của asparaginase

Các thuốc trị ung thư khác

• Procarbazin: Thuốc này tạo hydrogen peroxid rồi sinh gốc tự do làm gãy chuỗi ADN, ức chế tổng hợp ADN, ARN và protein

• Topotecan là chất ức chế topoisomerase I

• Irinotecan: Cơ chế tác động giống topotecan

Hormon trị ung thư

• Tamoxiphen: Là chất điều chỉnh receptor estrogen chọn lọc, tức là đối kháng với receptor này ở một số mô kể cả

medroxyprogesteron

• Kháng androgen: Flutamid và bicạlutamid

Thuốc làm thay đổi đáp ứng miễn dịch: Kháng thể đơn dòng và TKI

(Tyrosin kinase inhibitor )