24. THUỐC TRỊ UNG THƯ

THUỐC TRỊ UNG THƯMục tiêu- Trình bày được sơ lược bệnh ung thư các tác nhân gây ung thư, các loại ung thư chữa được, các nguyên tắc và phương pháp điều trị ung thư - Trình bày được cơ ch

24 THUỐC TRỊ UNG THƯMục tiêu

- Trình bày được sơ lược bệnh ung thư (các tác nhân gây ung thư, các loại ung thư chữa được, các nguyên tắc và phương pháp điều trị ung thư)

- Trình bày được cơ chế tác động của các thuốc trị ung thư, tai biến và độc tính

- Phân loại được các nhóm thuốc trị bệnh ung thư

24.1 ĐẠI CƯƠNG

Các nguyên nhân gây ung thư cho đến hiện nay cũng chưa được biết rõ ràng Tuy vậy người ta cũng ghi nhận một số yếu tố có thể là nguyên nhân :

- Vai trò của gen gây ung thư và chống ung thư (oncogène và antioncogène)

- Vai trò của các yếu tố tăng trưởng

- Vai trò của sự thay đổi vị trí của các gen

Các yếu tố này có thể được kích thích bởi những tác nhân khác nhau :

- Tác nhân vật lý: tia xạ, tia UV…

- Tác nhân hóa học: thuốc lá, amian, các hydrocarbur vòng, aflatoxin, nitrosamin…

- Tác nhân virus: một số loại retrovirus

- Các yếu tố di truyền, môi trường, dinh dưỡng

Ba phương pháp chính thường được dùng trong điều trị ung thư là:

- Phẫu thuật

- Xạ trị

- Hóa trị liệu

Việc sử dụng thuốc trị ung thư (hóa trị liệu) được thực hiện trong các trường hợp :

- Không thể phẫu thuật được hay xạ trị như các trường hợp: K bạch cầu, lympho…

- Ung thư đã ở giai đoạn di căn, không thể cắt được và xạ trị được

- Phối hợp với phẫu thuật đề phòng di căn

- Trị liệu hỗ trợ trước và sau khi phẫu thuật

Cơ chế tác dụng

Tác động lên các giai đoạn khác nhau trong quá trình tổng hợp acid nucleic (nhất là ADN) và sinh tổng hợp protein ở tế bào ung thư trong các thời kỳ khác nhau của sự phân chia tế bào

Ở các mô ung thư của người, có khoảng hơn 50% tế bào ở giai đoạn nghỉ không phân chia (giai đoạn GO) Sự phân chia của các TB K chia làm 4 giai đoạn :

- Giai đoạn G1 là thời kỳ sau gián phân Tế bào sinh ra các enzym cần cho STH ADN

- Giai đoạn S : nhân đôi ADN

- Giai đoạn G2 : thời kỳ tiền gián phân, tổng hợp ARN và các protein đặc hiệu của ung thư

- Giai đoạn M : thời kỳ gián phân gồm có kỳ đầu, kỳ giữa, kỳ sau và kỳ cuối

Nguyên tắc hóa trị liệu ung thư là chọn các thuốc tác động lên nhiều giai đoạn của TB K nhằm làm giảm số lượng TB K nhiều nhất Đa số thuốc tác động lên các giai đoạn S, G2 và M Cũng có thuốc tác động lên giai đoạn nghỉ GO của TB K như doxorubicin (Adriamycin)

Sự kháng thuốc của các tế bào ung thư

- Giảm sự xâm nhập của thuốc vào các TB K

- Tăng thải trừ thuốc

- Giảm hoạt tính thuốc do làm thay đổi cấu trúc thuốc

- Thay đổi protein

- Tăng tổng hợp protein bù trừ phần bị thuốc tác động

Sự kháng thuốc cũng có hiện tượng đề kháng chéo như vincristin và anthracyclin

Độc tính của các thuốc kháng ung thư

- Rối loạn tiêu hóa, buồn nôn và nôn mửa

- Rụng tóc

- Trên tủy xương Hạn chế tạo Hb, bạch cầu, tiểu cầu gây thiếu máu và xuất huyết

- Aûnh hưởng đến buồng trứng và tinh hoàn gây vô sinh

- Làm chậm tăng trưởng và phát triển ở trẻ em

- Gây ung thư thứ phát sau nhiều tháng xử dụng

- Gây tổn thương mạch máu

- Gây rối loạn tính cách và hành vi

- Sút cân người yếu, không còn khả năng làm việc

- Gây quái thai trên động vật thực nghiệm

Nguyên tắc điều trị ung thư

1- Phối hợp các thuốc chữa ung thư : do các TB K đã bất thường trong tính di truyền nên có rất nhiều dòng TB K, do vậy mỗi dòng TB K nhạy cảm với một loại thuốc Vì vậy sự phối hợp thuốc trị ung thư là cần thiết Cần chú ý :

- Phối hợp các thuốc trị K có cơ chế tác động khác nhau

- Không phối hợp các thuốc có cùng độc tính sẽ làm tăng độc tính nhiều hơn

- Liều dùng khi phối hợp thường giảm

Ví dụ trong điều trị Hodgkin người ta thường xử dụng 2 phác đồ là MOPP (Mustin, Oncovin, Prednisolon, Procarbazin) hay ABVD (Adriamycin, Bleomycin, Vinblastin, Dacarbazin)

Để điều trị ung thư lympho bào hay bạch cầu cấp người ta xử dụng đến 8 loại thuốc khác nhau để có kết quả tốt

2- Phối hợp với các thuốc khác làm tăng tác dụng chữa K

- Thuốc đối kháng Ca làm ngăn chặn sự thoát thuốc ra khỏi TB K  tăng nồng độ thuốc

- Quinidin, reserpin cũng làm tăng tập trung thuốc và giảm tạo thành ADN

3- Phối hợp làm giảm độc tính của thuốc chữa ung thư

Ví dụ Methotrexat là chất trị ung thư theo cơ chế đối kháng cạnh tranh với acid folic Khi dùng liều cao thì phải bổ sung acid folic cho cơ thể

4- Liều dùng

Thường xử dụng liều lớn để tấn công, sau đó 4 tuần dùng liều nhắc lại Phác đồ điều trị tùy thuộc vào sức chịu đựng của bệnh nhân và từng loại ung thư

5- Thuốc dùng cho ung thư

Tất cả các thuốc đều có thể dùng cho các loại ung thư được Tuy vậy, nên chọn các thuốc đặc hiệu cho từng loại tế bào ung thư

6- Đường dùng thuốc

- Đa phần là IV hay tiêm truyền chậm chung với dịch truyền, một số dùng đường uống

- Có thể bơm thuốc thẳng vào khối u hay dịch não tủy

Các bệnh có khả năng chữa khỏi nếu điều trị đúng

- Ung thư nhau (Choriocarcinoma)

- Bạch cầu cấp ở trẻ em dòng lympho

- Bệnh Hodgkin

- Một số loại ung thư lympho (lymphome de Burkin)

- Ung thư tinh hoàn

- Ung thư buồng trứng

- Bướu Wilms

- Sarcome cơ vân bào thai

- Sarcome Ewing

- Tăng bạch cầu tủy ở người lớn

24.2 CÁC THUỐC CHỮA UNG THƯ

24.2.1 CÁC THUỐC CHỐNG CHUYỂN HÓA

Đó là các thuốc có cấu trúc hóa học tương tự các chất chuyển hóa trong quá trình tổng hợp acid nucleic Do vậy những chất này ngăn cản sự tổng hợp acid nucleic của các TB K

24.2.1.1 Những chất tương tự base purin

6-MERCAPTOPURIN

HN

N N

H N S

Phương pháp quang phổ hấp thu tử ngoại

Cho tủa trằng với thủy ngân acetat trong cồn

Cho tủa vàng với chì acetat trong cồn

Dạng bào chế

Dạng viên 50 mg liều 1-2,5 mg/kg mỗi tuần một lần hay 2 tuần một lần

Ung thư bạch cầu mạn dòng tế bào lympho

24.2.1.2 Những chất tương tự pyrimidin

Quang phổ hấp thu hồng ngoại so sánh với phổ của chất chuẩn

Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao

Thử tinh khiết

Độ trong và màu sắc của dung dịch, pH, tạp chất liên quan, kim loại nặng, mất khối lượng

do sấy khô, tro sulfat

Chú ý : cimetidin làm tăng nồng độ thuốc trong huyết tương

Kiểm nghiệm

Định tính

Quang phổ hấp thu tử ngoại

Quang phổ hấp thu hồngn ngọa, so sánh với phổ của chất chuẩn

Sắc ký lỏng hiệu năng cao

Năng suất quay cực

Quang phổ hấp thu tử ngoại

Đo khối phổ, so sánh với chất chuẩn

Thuốc ức chế men dehydrofolat reductaz (DHFR), xúc tác sự biến đổi acid folic (vit B9) thành acid folinic, đó là một co-enzym trong sự tổng hợp các base purin và pyrimidin, do vậy nó ức chế sinh tổng hợp ADN và ARN

Dùng trong các trường hợp bạch cầu cấp ở trẻ em, ung thư nhau thai, u Burkitt, thận, phổi (TB nhỏ), lưỡi và họng, bàng quang, tinh hoàn Thường xử dụng đường chích IV, IM, SC, chích tủy

Dạng bào chế

Chích 5, 25, 50 mg và viên nén 2,5 mg

24.2.2 Thuốc alkyl hóa

Trong cơ thể các thuốc này chuyển hóa thành các gốc alkyl gọi là ion carbonium R-CH2+ gốc này phản ứng mạnh trên các chất ái nhân như là :

Với N ở vị trí 7 trong phân tử guanin của ADN

Với N ở vị trí 1 hay 3 của adenin

Với N ở vị trí 3 của cytosin

Với O ở vị trí 6 của guanin

Các thuốc này phản ứng cả với ARN và các protein ở ribosom trong tế bào

Tác động của các tác nhân alkyl hóa thường là giai đoạn G1 và S

Người ta cũng ghi nhận sự kháng thuốc chéo giữa các tác nhân alkyl hóa của TB K do hiện tượng giảm thấm vào tế bào, tăng cường sản sinh ra các tác nhân ái nhân cạnh tranh khác, sự có mặt của cystein hay những chất có nhóm -SH

24.2.2.1 Dẫn chất mù tạc nitơ

Về mặt lịch sử, đó là các chất độc chiến tranh dạng khí có tên gaz mù tạc được Đức xử dụng trong chiến tranh năm 1917 ở Ypres nên còn gọi là yperit có tính chất gây nhược cơ

Đo điểm chảy (khoảng 51 OC)

Quang phổ hấp thu hồng ngoại so sánh phổ của chất chuẩn

Sắc ký lỏng hiệu năng cao

Cho tủa với nitrat bạc

Phổ hấp thu hồng ngoại, so sánh với phổ của chất chuẩn

Dung dịch 0,5% trong methanol có tính tả triền

Chlorambucil = Chloraminophène : được xử dụng lâu dài do ít độc tính, sử dụng trong bệnh bạch cầu mạn tính, Hodgkin, các bướu rắn khác và cũng được xử dụng trong các bệnh tự nhiễm

24.2.2 Dẫn chất Nitroso-urea

Ưu điểm nổi bật của các dẫn chất này là tính thân dầu lớn, do vậy có thể thấm vào dịch não tủy tốt và sử dụng tốt trong những trường hợp bướu ở não

24.2.3 Các dẫn chất mù tạc khác

Estramustin là sự kết hợp hóa học giữa estradiol và carbamat, đó là sự điều trị kết hợp nội tiết tố và tác nhân alkyl hóa Dùng điều trị ung thư tuyến tiền liệt do di căn

Fotemustin = Muphoran : qua được hàng rào máu não nên dùng điều trị di căn não của ung thư hắc tố

24.2.4 Triazen và hydrazin

Procarbazin dùng trong điều trị Hodgkin

24.3 Các hợp chất thiên nhiên

24.3.1 Alkaloid của cây dừa cạn

Khi nghiên cứu cây dừa cạn (Vinca rosea) nhằm mục đích trị đái đường, năm 1958 Nobel

và cộng sự đã phân lập được một alcaloid có tác dụng làm giảm sự sinh sản tế bào của tủy xương chuột

Có 4 alcaloid của cây dừa cạn đã được phân lập là vinblastin, vincristin, vinleurosin, vinrosidin Trong đó có 2 chất đầu được sử dụng trong lâm sàng và 2 dẫn chất bán tổng hợp là vindesin và vinorelbin

Cơ chế tác động

Ngăn cản sự phân bào ở giai đoạn metaphase bằng cách gắn lên một protein đặc hiệu của tế bào là tubulin làm cho sự phân ly của các sợi nhiễm sắc thể không còn đúng nữa và hậu quả là làm tế bào bị chết

Cho đến nay người ta thấy không có sự đề kháng chéo giữa các hợp chất này

Dạng muối sulfat: C46H58N4O9.H2SO4   P.t.l: 909

Tên khoa học

Methyl(3aR,4R,5S,5aR,10bR,13aR)-4-(acetyloxy)-3a-ethyl-9-[(5S,7R,9S)-5-ethyl-5-hydroxy-9-(methoxycarbonyl)-1,4,5,6,7,8,9,10-octahydro-2H-3,7-methano

octahydro-1H-indolizino[8,1-cd]carbazole-5-carboxylate sulphate

azacycloundecino[5,4-b]indol-9-yl]-5-hydroxy-8-methoxy-6-methyl-3a,4,5,5a,6,11,12,13a-Tính chất

Bột kết tinh trắng hay hơi vàng, tan trong nước, thực tế không tan trong alcol

Kiểm nghiệm

Định tính

Phổ hấp thu hồng ngoại, so sánh với phổ của chất chuẩn

Sắc ký lỏng hiệu năng cao

Ung thư tinh hoàn di căn (kết hợp với bleomycin và cisplatin)

Bệnh Hodgkin và các u hạch khác

Sarcome de Kaposi và ung thư mô bào X (histiocytose X = Letterer-Sive)

Neuroblastome (u nguyên bào thần kinh)

Tác dụng phụ và độc tính

Ngăn cản sinh sản tế bào tủy mạnh

Rối loạn tiêu hóa (nôn, buồn nôn, ăn không ngon, tiêu chảy, loét)

Thần kinh cơ : suy yếu cơ, nhược cơ, run rẩy, bệnh thần kinh ngoại biên

Thần kinh trung ương : đờ đẫn, ảo giác, hôn mê

Hội chứng tiết ADH không thích hợp

Liều dùng : IV, liều 0,10-0,15mg/kg mỗi tuần một lần

Dạng muối sulfat: C46H56N4O10.H2SO4   P.t.l: 923.1

Vincristin có độc tính tương đối yếu trên tủy xương và dung nạp tốt hơn ở trẻ em bị ung thư máu hơn là người lớn

Chỉ định : là thuốc ưu tiên chọn lựa cho ung thư máu ở trẻ em (thông thường kết hợp thêm với các thuốc chống phân bào khác như mechloethamin, prednison, procarbazin (= phác đồ MOPP) Thuốc này cũng được sử dụng trong các bệnh khác như : bệnh Hodgkin và các

u hạch khác

Bướu Wilms

24.3.2 Các chất bán tổng hợp có cấu trúc tương tự vinblastin

Vindesin (Eldesine) : lọ chích 10 và 4mg

Vinorelbin (Navelbine) : lọ chích 10 và 50mg

Các dẫn chất này có công dụng và độc tính tương tự như vinblastin và vincristin

Được chỉ định trong các trường hợp u ở hệ tạo xương, các u ở phần rắn khác (vú, phổi, cổ tử cung…)

Độc tính : tương tự như vinblastin

Dạng dùng và liều dùng : tiêm tĩnh mạch, ống 1 mg, liều 2 mg/1 m2 diện tích da/tuần

24.3.3 Dẫn chất của podophyllotoxin (cây khoai ma)

Xuất xứ từ các bài thuốc cổ truyền của thổ dân da đỏ ở chấu Mỹ Hai dẫn chất glycosid bán tổng hợp đã được sử dụng vì tính chất trụ tế bào (cytostatic) của chúng

C32H32O13S Tenoposid C29H32O13 Etoposid

Cơ chế tác động: chưa biết một cách rõ ràng, có thể các thuốc này ức chế sự phân bào ở thời kỳ đầu và phong bế sự phân chia của tế bào ở thời kỳ G2.

Liều dùng và dạng dùng: tiêm truyền chậm vào tĩnh mạch, liều 30mg/m2/ngày x 5 ngày một chu kỳ và dùng trong 3 tuần lễ

Chỉ định điều trị

Bệnh Hodgkin

Tràn dịch tân sản của u buồng trứng và ung thư vú

U não và u bọng đái

Teniposid: dung dịch chích 50mg

Etoposid: dung dịch chích 50, 100mg

24.4 Kháng sinh kháng ung thư

24.4.1 Các tác nhân xen kẽ (intercalants)

Đó là các chât có cấu trúc hóa học phẳng, có khả năng chen vào giữa các đôi base (guanin-cytosin) của cầu nối bổ sung ADN Khi đó sự nhân đôi và sao chép ở tế bào ung thư không thể thực hiện được

DACTINOMYCIN

C62H86N12O16 P.t.l: 1254

Được sản xuất khi nuôi cấy Streptomyces Đó là một trong những thuốc chống phân bào mạnh nhất hiện nay, có cấu trúc chromopeptid, nhân phẳng phenoxazon, màu đỏ cam Dactinomycin không qua được hàng rào máu não

Chỉ định

Ung thư máu ở trẻ em

Ung thư Kaposi

Ung thư tinh hoàn di căn

Tác dụng phụ – Độc tính

Trên máu, hệ tiêu hóa

Rụng tóc

Phát ban, đôi khi bị hoại tử da nơi vùng bị chiếu xạ

Liều dùng – Dạng dùng : 10-15µg/kg/ngày trong 5 ngày Mỗi đợt điều trị 1 tháng

DAUNORUBICIN – DOXORUBICIN

C27H29NO11.HCl P.t.l: 579,5

Đó là các kháng sinh kháng ung thư thuộc nhóm anthracyclin, thu được từ nuôi cấy nấm

Streptomyces pencetius.

Cơ chế tác động : theo 3 cơ chế

Là các chất xen kẽ

Sinh ra các gốc tự do

Làm hỏng chức năng của màng tế bào

Chỉ định

Ung thư máu cấp và ung thư tủy mạn

Bệnh Hodgkin và các u hạch bạch huyết khác

Các thử nghiệm cũng cho thấy thuốc cũng làm thuyên giảm trong các ung thư vú, cuống phổi, bọng đái, tinh hoàn, sarcome Ewing, u thần kinh

Độc tính

Có tất cả các độc tính của các thuốc chống phân bào

Gây độc tính trên cơ tim không hồi phục được Làm yếu tim và kháng digitalis Khi điều trị bằng các thuốc này bắt buộc phải theo dõi điện tâm đồ

BLEOMYCIN

Beomycin A2 : C55H84N17O21S3 P.t.l: 1414

R = (CH3)2S +

CH2CH2CH2NH-Là các kháng sinh kháng ung thư chiết xuất từ Streptomyces verticillus, bao gồn một họ

hơn 200 dẫn chất, trong đó bleomycin A2 và B2 được sử dụng trong trị liệu Đó là các polypeptid phức tạp, có thể tạo phức với đồng

Cơ chế tác động

Ức chế phân bào ở thời kỳ G2

Gây ra sự gãy của phân tử ADN

Tác động như một chất xen kẽ

Làm xuất hiện các gốc tự do

Không qua được hàng rào máu não

Chỉ định

- Ung thư tinh hoàn

- Bệnh Hodgkin và các u bạch huyết khác

- Ung thư phổi, thực quản, bọng đái, cổ tử cung, ung thư da

Độc tính

Gây ra xơ phổi tiến triển, diễn biến ban đầu có vẻ âm thầm nhưng tiến triển rất nhanh và gây suy hô hấp nặng (5-10% bệnh nhân) bệnh sẽ nặng hơn khi dùng liệu pháp oxy và chiếu xạ lồng ngực

Độc tính trên máu của bleomycin tương đối thấp

PLICAMYCIN = MITHRACIN

C52H76O24 P.t.l: 1084

Chiết xuất từ nấm Streptomyces plicatus, đó là kháng sinh rất độc Đầu tiên được sử dụng

như một thuốc làm giảm nồng độ calci ở những người bệnh calci huyết cao Do vậy hay được sử dụng trong các ung thư xương di căn, làm giảm nhanh lượng phosphat kiềm và giảm cơn đau ở xương

Chỉ định điều trị

Ung thư tinh hoàn

Liều lượng – Cách dùng

25-30 µg/kg, pha loãng trong dịch truyền 500 ml Sử dụng 1-2 lần trong 2-3 ngày

Ung thư máu ác tính

U hạch bạch huyết không phải Hodgkin

Chỉ định : ung thư máu cấp, ung thư tủy

Độc tính : máu và tim

24.4.2 Các kháng sinh tác động không xen kẽ (non-intercalants)

MITOMYCIN = AMÉTICINE

C15H18N4O5 P.t.l: 334

Kháng sinh chiết xuất từ Streptomyces caespitosus thuộc loại alkyl hóa.