THUỐC TRỊ NHIỄM HIV ppt _ DƯỢC LÝ

Sau đó HIV dùng bộ máy di truyền này sao chép, phiên dịch để tạo các virus chưa trưởng thành, đó là các tiền virus... Chu kỳ sống của HIV• Các tiền virus được cắt bớt phần polypeptid nhờ

THUỐC TRỊ NHIỄM HIV/AIDS

Bài giảng pptx các môn chuyên ngành Y dược hay nhất có tại “tài liệu ngành dược hay nhất” ;

https://123doc.net/users/home/user_home.php?

use_id=7046916

• Cấu tạo của HIV (Human immunodeficiency virus): Gồm có lớp vỏ glycoprotein (gp) ở bên ngoài với phần chân là gp41 và phần mũ là gpl20 Bên trong HIV chứa 2 dây đơn ARN và 3 enzym: Reverse transcriptase (RT), protease và integrase HIV muốn xâm nhập vào tế bào ký chủ còn thông qua chemokin coreceptor CCR-5.

Chu kỳ sống của HIV

• HIV tấn công tế bào T rồi sử dụng bộ máy di truyền của tế bào này để tạo HIV mới Tế bào T thuộc hệ thống miễn dịch tế bào có nhiệm vụ bảo vệ cơ thể thông qua các hoạt động sau :

• Tế bào T chống viêm (inflammatory T cells): Hướng dẫn đại thực bào và neutrophil đến vị trí nhiễm virus.

• Tế bào T gây độc tế bào (Cytotoxic T cells): Tiêu diệt các tế bào đã nhiễm HIV.

• Tế bào T giúp đỡ (Helper T cells): Tăng cường sản sinh kháng thể của tế bào B.

Chu kỳ sống của HIV

• Hầu hết tế bào T đều có CD4 trên bề mặt nên gọi

là tế bào T-CD4 gọi tắt là tế bào CD4 CD4 chính

là receptor để HIV gắn vào tế bào T, trong đó CD4 là “ổ khóa”mà “chìa khóa” là gp120 để HIV

mở cửa vào tế bào T của ký chủ Màng HIV hòa vào màng (fusion) của tế bào T nhờ CCR-5, đổ các vật liệu di truyền (các enzym RT, intergrase, protease) vào tế bào T

Chu kỳ sống của HIV

• Sau đó ARN của HIV trở thành ADN nhờ enzym reverse transcriptase (gọi là enzym phiên mã ngược) Tiếp đến ADN của HIV xâm nhập nhân của tế bào T tức bộ máy di truyền của tế bào T nhờ men integrase Sau đó HIV dùng bộ máy di truyền này sao chép, phiên dịch để tạo các virus chưa trưởng thành, đó là các tiền virus

Chu kỳ sống của HIV

• Các tiền virus được cắt bớt phần polypeptid nhờ protease để trở thành hạt HIV trưởng thành có khả năng gây nhiễm tế bào khác của hệ miễn dịch, đặc biệt là tế bào T

Chu kỳ sống của HIV

• Giai đoạn khởi đầu của nhiễm HIV là tăng virus trong máu, sau đó virus đến trú ẩn ở nhiều cơ quan như hạch bạch tuyết, tế bào T-CD4, đại thực bào và monocyt để phá huỷ các tế bào này Khi lượng T-CD4 giảm tạm thời, sẽ biểu lộ các triệu chứng như sốt, bệnh lympho, ban đỏ, mệt mỏi và đổ mồ hôi đêm Giai đoạn này gọi là hội chứng retrovirus cấp (Acute retrovirus syndrome)

Chu kỳ sống của HIV

• Trong vòng 6 tháng, đáp ứng miễn dịch của bệnh nhân có thể kiểm soát sự nhiềm HIV ở điểm mà

số lượng virus được tạo ra mỗi ngày bằng số lượng virus bị tiêu diệt mỗi ngày Số lượng virus

ổn định đó được gọi là setpoint virus của một bệnh nhân Setpoint càng cao thì nguy cơ tiến triển bệnh càng nhanh, càng lớn Vì thế với bệnh nhân ở giai đoạn nhiễm HĨV cấp dùng chế độ kháng retrovirus mạnh làm giảm setpoint đẻ giảm nguy cơ tiến triển bệnh Mỗi ngày cơ thể nhiễm HIV có thể tạo được 10 tỉ virus

Chu kỳ sống của HIV

• Vì vậy, để kiểm soát được HIV có thể cần một đáp ứng miễn dịch tương đương Theo thời gian

HIV làm cạn tế bào T-CD4 dẫn đếin nguy cơ tăng nhiễm trùng cơ hội như viêm phổi Pneumocystis carinii (ít gặp khi T-CD4 > 200 tế bào/mm3), viêm võng mạc do cytomegalovirus (ít gặp khi T-

CD4>75 tế bào/mm3) Nếu không đượcc chữa trị,

HIV làm mất 50-100 T-CD4/lnăm và bệnh nhân sẽ

tử vong từ 10-15 năm sau khi nhiễm

Chẩn đoán và theo dõi HIV/AIDS

• Xét nghiệm thường dùng nhất để chần đoán nhiễm HIV là xét nghiệm ELISA (Enzym Linked Immunosorbent Assay) Đây là xét nghiệm phát hiện kháng thể chống HIV-1, rất nhạy và rất chuyên biệt

Chẩn đoán và theo dõi HIV/AIDS

hiện là :

• RNA viral load (viral load=tải lượng virus):SỐ lượng bản sao HIV-RNA/ml huyết tương Số lượng này cho biết mức độ sao chép của HIV và tốc độ phá huỷ T-CD4 Nếu số lượng này lớn cơ thể không kiểm soát được HIV Đây là thông số đề đánh giá điều trị.

• Số lượng tế bào T-CD4 (tế bào/mm3 ) Cho biết mức

độ tổn thương của hệ miễn dịch do HIV gây ra Đây

là thông số hướng dẫn khi nào bắt đầu chữa trị.

Mục tiêu điều trị HIV/AIDS

• Ức chế và duy trì viral load ở mức thấp nhất, tức

là mức không thể phát hiện được (< 50/ml huyết tương)

• Bảo vệ chức năng hệ miễn dịch (đặc biệt tế bào T-CD4)

• Cải thiện chất lượng sống của bệnh nhân

• Giảm tỉ lệ mắc bệnh và tỉ lệ tử vong

Cơ chế tác động của thuốc

• Sự sao chép mã di truyền từ ARN sang ADN cần nucleosid Nhóm thuốc NRTI có cấu trúc giống nucleosỉd tự nhiên nên sau khi trở thành nucleosid triphosphat “giả” (nhờ enzym ký chủ)

nó cạnh tranh với nucỉeosid triphosphat “thật” để gắn vào RT Dây ADN mang nucleosid giả (là ARV) nên không thể kéo dài được nên sao chép ADN ngừng lại Trái lại nhóm NNRTT không cần trở thành dạng triphosphat để có hoạt tính

Cơ chế tác động của thuốc

• Các NNRTI ức chế RT bằng cách gắn trực tiếp vào RT cách xa vị trí tác động của enzym làm thay đổi cấu trúc 3 chiều nên giảm hoạt tính RT,

vì vậy nhóm này chỉ tác động trên HIV — 1 NNRTI chỉ cần 1 đột biến là gây được đề kháng chéo cao trong nhóm nên được gọi là có hàng rào di truyền về đề kháng thấp (low-genetic barrier to resistance) Đề kháng với PI cần đa đột biến nên PI có hàng rào di truyền về đề kháng cao

Cơ chế tác động của thuốc

• PI ức chế sự trưởng thành của virus do ngăn sự cắt gag-pol polyprotein là giai đoạn quan trọng của sự trưởng thành virus do đó sản sinh các tiền virus chưa trưởng thành và không độc Vì protease tác dụng ở giai đoạn cuối của chu kỳ phát triển virus nên PI ức chế sao chép của HTV của bất cứ tế bào bị nhiễm nào và ở bất cứ giai đoạn nào của chu kỳ Trái lại RTI chỉ tác dụng ở giai đoạn trước khi thành lập ADN virus và gắn dây ADN của virus vào ADN ký chủ nên không tác động trên tế bào T đã bị nhiễm virus

Cơ chế tác động của thuốc

• Nhóm ức chế sự hòa màng FI: Enfurvitid (T-20) gắn vào Gp41 nên ngân Gp41 gắn vào CD4 của

ký chủ

• Thuốc ức chế coreceptor như ức chế CCR5: Maraviroc gắn vào CCR5 nên ức chế sự gắn kết giữa receptor CCR5 của ký chủ và gpl20 của virus

• Các kháng thể trung hòa CD4 và coreceptor

Cơ chế tác động của thuốc

• Chất ức chế integrase: Naltegravir gắn vào integrase của HIV ngăn ADN của HIV gắn AND của ký chủ, thuốc này tác động nhanh mạnh, bền,

ít tác dụng phụ Thuốc còn đang tiếp tục nghiên cứu

• Chất thay đổi sự phiên dịch và sao chép ADN của tiền virus: TAT inhibitor như antisen oligonucleotid

Cơ chế tác động của thuốc

• Trở ngại của sử dụng kháng HIV hiện nay là : t1/2

của các tế bào miễn dịch không đồng nhất, có loại có t1/2: 1-2 ngày, có loại có t1/2: 6-44 tháng Vì vậy muốn tiêu diệt hoàn toàn HIV cần đến 60 năm HIV ẩn nấp ở TKTƯ, tinh hoàn là những nơi thuốc khó đến vì vậy nếu ngừng trị liệu sẽ tái nhiễm

Phân loại

• Nhóm ức chế men sao chép ngược RTI (Reverse transcriptase inhibitor) Nhóm này có 2 phân nhóm:

• NRTI (Nucleosid RTD và NtRTI (Nucleotid RTI)

• NNRTI (Non-NRTI):Nhóm ức chế men sao chép ngược không phải nucleosid

• Nhóm ức chế protease: PI (protease inhibitor)

• Nhóm ức chế sự hòa màng: FI (fusion inhibitor)

Đặc điểm của thuốc kháng

retrovirus ( Antiretrovirus = ARV)

• ARV không chữa khỏi HIV/AIDS mà chỉ làm ngừng sự sinh sản của virus này để hệ miễn dịch hồi phục

• Khi ngừng thuốc HIV phát triển trở lại

Các nguyên tắc thay đổi chế độ liều

để tránh kháng thuốc

• Chế độ thay thế nên có tất cả thành phần đều mới hoặc ít

nhất trong 3 ARV có 2 chất mới Không chấp nhận chỉ thêm 1 thuốc mới vào chế độ điều trị đã thất bại, ngoại trừ đáp ứng khởi đầu tuy không đạt nhưng có khuynh hướng giảm nên một số bác sĩ đề nghị thêm 1 thuốc nữa để tác

dụng điều trị mạnh hơn.

• Nếu có thể không bao giở dùng lại chế độ điều trị đá thất bại vì các vi khuấn kháng thuốc vẫn còn “trú ẩn” trong các ngăn cơ thể.

• Nếu phải ngừng 1 thuốc trong chế độ điều trị thì phải ngừng 2 thuốc còn lại trong nhóm, nếu bắt đầu trở lại thì dùng đồng thời 3 thuốc.