KHÁNG SINH họ BETA - LACTAM ppt _ HÓA DƯỢC

Bài giảng pptx các môn chuyên ngành Y dược hay nhất có tại “tài liệu ngành dược hay nhất”; https:123doc.netusershomeuser_home.php?use_id=7046916. Slide hóa dược ppt dành cho sinh viên ngành Y dược và các ngành khác có học môn hóa dược. Trong bộ sưu tập có trắc nghiệm kèm đáp án chi tiết các môn, giúp sinh viên tự ôn tập và học tập tốt môn hóa dược bậc cao đẳng đại học ngành Y dược và các ngành khác

Trang 1

KHÁNG SINH HỌ BETA LACTAM

Bài giảng pptx các môn ngành Y dược hay nhất có tại “tài liệu ngành dược hay nhất”;

https://123doc.net/users/home/user_home.php?

use_id=7046916

Trang 2

Cấu trúc chung

Azetidin-2-on hay vòng -lactamin là một amid vòng 4 cạnh

ĐẠI CƯƠNG

Trang 3

Cấu trúc chung: liên kết với một dị vòng khác

Penicillin)

Penicillin (Penam)

R

1 23

4 5 7

6

Trang 4

Penem (Sulfopenem) Carbapenem

COOH O

NH CO

R

N

S

H H

COOH O

NH CO

R

N

O

H H

COOH O

NH CO

R

Trang 5

 Azetidin-2-on + dihydrothiazin  cấu trúc Cephem (nhóm

Cephalosporin)

Cephalosporin (Cephem)

ĐẠI CƯƠNG

Trang 6

Cephamycin Carbacephem

Oxacephem

ĐẠI CƯƠNG

Trang 7

ĐẠI CƯƠNG

Trang 8

Cấu trúc chung

ĐẠI CƯƠNG

Trang 9

 Hoạt hóa hệ thống thủy giải ở tế bào vi trùng  tổn thương và giết chết vi trùng.

R

1 23

4 5 7

6

Trang 10

HOẠT TÍNH KHÁNG KHUẨN

ĐẠI CƯƠNG

Trang 11

• Bằng cách thay đổi tính thẩm thấu của màng tế bào vi

khuẩn (nhất là ở vi khuẩn gram âm)

• Biến mất hoặc biến đổi các PBP (Penicillin binding

protein) (chủ yếu ở vi khuẩn gram dương)

ĐẠI CƯƠNG

Trang 13

LỊCH SỬ

 Năm 1928, Flemming ly trích được Benzyl penicillin

(Penicillin G) từ môi trường nuối cấy Penicillin notatum

 Năm 1949, Penicillin G được đưa vào sử dụng trong lâm sàng

 Năm 1957, tách được 6-APA (acid 6- amino penicillanic), mở đầu cho một loạt các penicillin bán tổng hợp.

NHÓM PENICILLIN - ĐẶC ĐIỂM CHUNG

Trang 14

Cấu trúc chung

6-APA (6-amino penicilanic acid) Nhánh bên acyl

H

CH3

CH3O

NH CO

R

1 23

4 5 7

6

Trang 15

Điều chế

• Chiết từ môi trường nuôi cấy Penicillium notatum

- Penicillin G = Benzyl penicillin

- Penicillin V = Phenoxy methyl penicillin

• Thêm vào môi trường nuối cấy các tiền chất tương

ứng

VD: Thêm acid phenyl acetic hoặc amid của chúng khi muốn có Penicillin G; acid phenoxy acetic trong trường hợp muốn có Penicillin V.

• Bằng phương pháp đột biến (dùng tia X, hoặc tia cực

tím) tạo được những chủng Penicillin cho năng suất cao hơn

Trang 16

Điều chế

• Tạo 6-APA

- Thủy phân Benzyl Penicillin bằng men Aclylase

- Thủy phân bằng phương pháp hóa học dưới tác động của dimethyldiclorosilan (CH3)2SiCl2 ở -400C, tiếp theo là sự thủy giải với n-butanol cũng ở -400C và sự thủy giải nhanh ở 00C

Trang 17

Điều chế

• Giai đoạn acyl hóa 6-APA bằng acid clorid tương ứng có sự hiện

diện của triethylamin

Trang 18

Tính chất

 Lý tính

• Dạng bột, màu trắng không mùi khi tinh khiết.

• Phổ UV: đa số các acyl hóa trên 6-APA đều là vòng

thơm nên cho phổ hấp thu ở cùng UV có thể ứng dụng được.

• Phổ IR: ở vùng 1600-1800 cm-1 có các đỉnh đặc trưng với các nhóm sau đây:

Trang 19

Tính chất

 Lý tính

Trang 20

- Các penicillin cũng có khả năng tạo muối với các amin

 các Penicillin thủy giải chậm tác động trễ (procain penicillin), tác động kéo dài (benethamin penicillin)

- Một số chất có tính base như aminosid, các alkaloid khi trộn chung với Penicillin sẽ gây ra kết tủa

- Các penicillin có khả năng tạo thành những este, là những tiền chất của penicillin

Trang 21

 Hóa tính

• Tính không bền vững của vòng beta-lactam

- Sự thủy phân trong môi trường kiềm: ở pH 8 có sự tấn công của ion OH- trên carboxyl lactam  mở vòng theo qui luật  tạo thành acid peniciloic Sự decarboxyl có thể xảy ra tiếp theo để tạo acid peniloic

Trang 22

 Hóa tính

• Tính không bền vững của vòng beta-lactam

- Trong môi trường có sự hiện diện của những muối kim loại nặng (Zn2+, Cd2+, Pb2+, Hg2+) acid penicilloic bị phân hủy thành carbinolamin không bền, tiếp tục bị phân hủy tạo D-penicillin và acid penaldic Acid penadic đến lượt nó có thể bị decarboxyl hóa

- Vòng -lactam có thể bị mở bởi -lactamase tiết ra từ vi khuẩn

Trang 23

Định lượng

• Sản phẩm phân hủy của các Penicillin có tính khử được xác định bằng phương pháp oxy hóa khử (có thể bằng dung dịch nitrat Hg, điểm tương đương được xác định bằng phương pháp

đo thế)

• Sản phẩm cần định lượng được định lượng trong cùng một điều

kiện như trên, nhưng sau khi cho tác dụng với NaOH trong vòng

15 phút Từ đó suy ra hàm lượng Penicillin nguyên vẹn chưa mở vòng -lactam

Trang 24

Độc tính

• Ít độc

• Tai biến chủ yếu là dị ứng (ngứa, nổi mề đay); dị ứng nặng gây

shock phản vệ (phù phổi và trụy tim mạch (rất nguy hiểm), phù thanh quản gây nghẹt thở)

• Có thể gây dị ứng chéo

Trang 25

Phổ kháng khuẩn

• Cầu khuẩn gram dương: tụ cầu không tiết penicillinase, liên cầu, phế cầu

• Cầu khuẩn gram âm: lậu cầu

• Xoắn khuẩn: xoắn khuẩn giang mai, leptospira…

• Trực khuẩn gram dương: trực khuẩn gây bệnh bạch hầu, bệnh

than…

CÁC NHÓM PENICILLIN CHÍNH: NHÓM I

Trang 26

Penicillin thiên nhiên

• Penicillin G (Benzyl penicillin)

Gồm loại tác động nhanh (benzyl penicillin Na hoặc K) và loại tác động chậm (procain penicillin, benethamin penicillin, benzathin penicillin), dùng bằng đường tiêm (IM/IV)

Trang 27

Penicillin thiên nhiên

• Penicillin V (phenoxy methyl penicillin)

Bền vững trong môi trường acid, giới hạn sự chuyển thành acid penicillenic trong môi trường dạ dày  dùng được đường uống

Trang 28

Penicillin bán tổng hợp

• Những chất này bền trong môi trường acid.

• Hấp thu tốt hơn, cho tỷ lệ hoạt chất trong huyết thanh cao hơn

• Thời gian bán hủy dài hơn.

• Penicillin bán tổng hợp từ Penicillin G: azidocillin, clometocillin.

• Penicillin bán tổng hợp từ penicillin V: pheneticillin, propicillin,

Trang 29

• Phổ hẹp gần giống penicillin nhóm I

• Có khả năng kháng lại penicillinase do tụ cầu vàng

Staphylococcus aureus tiết ra (do sự cản trở về mặt không gian

của các nhóm thế ở vị trí amino-6)

• Trừ Methicillin, tất cả ít thủy phân trong môi trường acid nên có

thể uống và tiêm, methicillin chỉ sử dụng tiêm IM hoặc IV

• Chỉ định: Nhiễm khuẩn tai – mũi – họng, phế quản – phổi, mô

xương; trong nhiễm trùng máu, viêm nội tâm mạc do tự cầu vàng tiết penicillinase không đề kháng

CÁC NHÓM PENICILLIN CHÍNH: NHÓM II

Trang 30

COO O

NH CO

COO O

Trang 31

• Thay thế trên Cα của chức carboxamid của penicillin G một nhóm amin

• Mở rộng hoạt phổ trên gram (-) và trên những vi khuẩn

mà hai nhóm trên tác dụng yếu: Haemophyllus,

Escherichia, Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella.

• Tùy theo sự hiện diện hay không một nhóm thế trên

nhóm amin, nhóm này được phân thành nhóm IIIA và IIIB.

- Nhóm IIIA: Ampicillin và các dẫn chất

- Nhóm IIIB: N-acyl penicillin

CÁC NHÓM PENICILLIN CHÍNH: NHÓM III

Trang 32

Nhóm IIIA: Ampicillin và các dẫn chất

Ampicillin và Amoxicillin

 Bền trong môi trường acid  đường uống (amoxicillin hấp thu qua đường tiêu hóa tốt hơn và sự hấp thu không bị cản trở bởi thức ăn)

 Phổ kháng khuẩn:

• Phổ của penicillin G

• Vi khuẩn gram âm như Haemophilus, Escherichia, Proteus

mirabilis, Salmonella, Shigella.

• Vi khuẩn gây nhiễm trùng mắc phải tại bệnh viện thì không nhạy

cảm với nhóm KS này: Enterobacter, Serratia, Proteus indol

dương, Providenci, Bacillus pyocyanic.

Trang 33

COO

NH CO

CH

CH3

NH2H

Na

N

S

H H

O

COO

NH CO

CH

CH3

NH2H

Na

HO

Trang 34

Nhóm IIIB: N-acyl penicillin

 Gồm các kháng sinh azlocillin, mezlocillin, piperacillin

 Phổ kháng khuẩn: mở rộng hoạt phổ sang vi khuẩn gram âm nhất là những vi khuẩn mắc tại bệnh viện; các mầm đề kháng với ampicillin như: Klebsiella, Enterobacter, Proteus indol dương, Serratia, Pseudomonas…

Trang 35

Nhóm IIIB: N-acyl penicillin

Azlocillin

MezlocillinPiperacillin

Trang 36

Penicillin nhóm IV (α-carboxypenicillin)

• Cấu trúc có nhóm carboxyl trên carbon benzylic của penicillin G

 mở rộng phổ sang vi khuẩn Gram âm không nhạy cảm với aminopenicillin

• Nhóm này gồm carbenicillin (IV), ticarcillin (IV), carindacillin

(PO)

• Phổ kháng khuẩn: tác động giống amino benzyl penicillin đối với

cầu khuẩn gram (+), cầu khuẩn gram (-) và trực khuẩn gram (+)

• Trực khuẩn gram (-) nhạy cảm với ampicillin và thêm những loài

như: Pseudomonas aeruginosa, Proteus indol dương, Klebsiella

Enterobacter, Acinetobacter…

• Đồng vận với aminosid (gentamycin, tobramycin) trên trực

khuẩn mủ xanh đa đề kháng

• Ticarcillin hoạt tính tốt hơn carbenicillin trên trực khuẩn mủ xanh.

CÁC NHÓM PENICILLIN CHÍNH: NHÓM IV

Trang 38

Penicillin nhóm V (6α- penicillin)

Temocillin (6α methoxy ticarcillin)

 Ít hoạt tính trên cầu khuẩn gram dương

 Hoạt tính trung bình trên các vi khuẩn Enterobacter

 Temocillin có hoạt tính kém hơn cefotaxim hoặc ceftazidim

O

COOH

NH CO

CH

CH3

CH3COOH

S

Trang 39

Formidacillin

 Một penicillin dẫn xuất từ piperacillin

 Có hoạt tính trên Enterobacterie, trực khuẩn gram âm

 Không có tác dụng trên vi khuẩn gram dương

 Hoạt tính của formidacillin mạnh hơn nhiều so với temocillin và piperacillin

CÁC NHÓM PENICILLIN CHÍNH: NHÓM V

Trang 40

Formidacillin

 Một penicillin dẫn xuất từ piperacillin

 Có hoạt tính trên Enterobacterie, trực khuẩn gram âm

 Không có tác dụng trên vi khuẩn gram dương

 Hoạt tính của formidacillin mạnh hơn nhiều so với temocillin và piperacillin

CÁC NHÓM PENICILLIN CHÍNH: NHÓM V

Trang 41

Penicillin nhóm VI (Amidinopenicillin)

Phổ kháng khuẩn

 Phổ hẹp, chủ yếu trên vi khuẩn gram (-)

 Hoạt tính đối với vi khuẩn gram âm, có thể phân chia như sau:

- Rất nhạy cảm: Escherichia coli

- Nhạy cảm: Yersinia, Salmonella, Shigella, Enterobacter, Citrobacter, Klebsiella (không sản xuất hoặc sản xuất yếu penicillinase)

- Nhạy cảm không thường xuyên với: Proteus…

- Đề kháng: Haemophilus và Pseudomonas

Có hoạt tính rất yếu khi dùng một mình, có hiệu ứng đồng vận với các beta lactam khác

CÁC NHÓM PENICILLIN CHÍNH: NHÓM VI

Trang 42

S

H H

O

COOR

N CH

CH3

CH3N

-CH2-O-CO-C(CH3)3 HCl

Trang 43

8

Trang 44

CẤU TRÚC

Liên quan cấu trúc – tác dụng

 Nhóm thế rất khác nhau trên C3 và chuỗi acylamin ở cị trí C7

 Nhóm –COOH có thể ở dạng acid, muối hoặc este

NHÓM CEPHALOSPORIN: ĐẶC ĐIỂM CHUNG

Trang 45

Biến đổi (hoặc không) ở R3

Acyl hóa bằng acid clorid thích hợp  các Cephalosporin

H2O

Lên men

Trang 46

Trang 47

 Phổ UV: cấu trúc cephem có 2 hấp thu ở khoảng 260nm và 220nm.

 Phổ IR: như trường hợp penicillin vùng 1600-1800 cm-1 là vùng đặc trưng nhất

Trang 48

TÍNH CHẤT

Tính chất hóa học

 Tính không bền của vòng beta lactam

• Các tác nhân ái nhân: mở vòng azitidin-2-on  dẫn chất của acid cephalosporic không có hoạt tính sinh học

• Những tác nhân ái nhân có thể là:

- Các base (NaOH, KOH) tạo muối của acid cephalosporic

- Các alcol tạo các este của acid cephalosporic

- Các amin tạo amid không có hoạt tính sinh học

• Các cephalosporin bền hơn trong môi trường acid.

Trang 49

TÍNH CHẤT

Tính acid

• Do chứa nhóm -COOH ở C4

• Tạo muối, thường là muối Na  dạng thuốc tiêm (dạng acid

được sử dụng bằng đường uống)

• Tạo các este được xem là tiền chất (cefuroxime acetyl và

cefpodoxim procetyl)

• Định lượng trong môi trường khan

Trang 50

TÍNH CHẤT

 Nhóm bền: methyl, carbamoyloxymethyl (NH2-C-OCH2-), clor

 Nhóm dễ phản ứng: acetoxymethyl (CH3-C-OCH2-) dễ bị thủy giải Là mục tiêu của phản ứng thế ái nhân SN bởi các tác nhân ái nhân nitơ, lưu huỳnh (điều chế nhiều cephalosporin bán tổng hợp)

Phản ứng của chuỗi acylamino

Chuỗi acylamino ở 7- đặc trưng cho tính bền của cephalosporin với -lactamase

Trang 51

 Phương pháp hóa lý: định lượng bằng phổ UV với mẫu chuẩn đối chiếu hoặc bằng HPLC.

 Phương pháp vi sinh

Trang 52

CÔNG DỤNG

tiêu hóa, sản phụ khoa, nhiễm trùng máu mắc phải tại bệnh viện.

Trang 53

TÁC DỤNG PHỤ - ĐỘC TÍNH

 Dị ứng: ít hơn penicillin

 Độc trên thận: tăng độc tính khi phối hợp với các thuốc độc thận

 Độc tính trên máu: do nhóm –SH  xuất huyết

 Tác động antabuse (cefamandol, cefoperazon, cefotetan, maxalactam)

Trang 54

 Phân tử dễ bị phân hủy bới cephalosporinase

• Gồm cầu khuẩn gram (+), gram (-) và vài trực khuẩn gram (-)

• Tụ cầu nói chung nhạy cảm (trừ tụ cầu kháng methicillin)

• Trên cầu khuẩn, cepha thế hệ 1 không thể hiện ưu điểm nào

hơn so với penicillin

• Không có hoạt tính trên trực khuẩn gram âm sản xuất

cephalosporinase: Enterobacter, Serratia, Providencia, Pseudomonas

NHÓM CEPHALOSPORIN: THẾ HỆ 1

Trang 55

 Nhóm 1: (IM/IV)

H H

O

N

H O

6 7

8

Trang 56

 Nhóm 2: (Tiêm)

Trang 57

 Nhóm 3: (PO)

Cefatrizine Cefaclor

Trang 58

 Cấu trúc thay đổi, có đặc tính kháng lại cephalosporinase

• Trên cầu khuẩn gram dương không có lợi bằng cepha thế hệ 1

• Trên cầu khuẩn gram âm, cephalosporin thế hệ 2 hoạt tính

mạnh hơn cepha 1, đặc biệt trên cầu khuẩn kháng penicillin

• Lợi điểm của cepha 2 ở chỗ hoạt tính đối với gram âm (gram âm

đường ruột đề kháng cepha 1) mắc phải tại bệnh viện:

- Cefuroxime và cefamandol đặc biệt có hoạt tính trên Hemophilus

influenza

- Cefoxitin có hoạt tính trên vi khuẩn yếm khí Bacteroides fragilis

• Cepha 2 không có hoạt tính trên Pseudomonas aeruginosa

Trang 59

 Cấu trúc thay đổi, có đặc tính kháng lại cephalosporinase

• Trên cầu khuẩn gram dương không có lợi bằng cepha thế hệ 1

• Trên cầu khuẩn gram âm, cephalosporin thế hệ 2 hoạt tính

mạnh hơn cepha 1, đặc biệt trên cầu khuẩn kháng penicillin

• Lợi điểm của cepha 2 ở chỗ hoạt tính đối với gram âm (gram âm

đường ruột đề kháng cepha 1) mắc phải tại bệnh viện:

- Cefuroxime và cefamandol đặc biệt có hoạt tính trên Hemophilus

influenza

- Cefoxitin có hoạt tính trên vi khuẩn yếm khí Bacteroides fragilis

• Cepha 2 không có hoạt tính trên Pseudomonas aeruginosa,

Trang 60

Cefamandol Cefuroxim

Cefoxitin

Trang 61

 Tác dụng mạnh hơn đối với vi khuẩn gram âm

 MIC thấp

 Phân phối tốt ở hơn cephalosporin 1 và cephalosporin 2

 Sử dụng chủ yếu bằng đường tiêm, nhưng cũng có vài phân tử hoạt tính khi dùng uống

 Phổ kháng khuẩn: mạnh trên gram (-), trên gram (+) và hiếu khí không có tiến bộ

- Có hoạt tính trên Gram (-): Cefotaxim, Cefmenoxim, Ceftriaxon, Moxalactam

- Có hoạt tính trên Pseudomonas aeruginosae: Cefsulodin

- Cepha thế hệ 3 đa tác dụng: Cefoperazon, Ceftazidim, Cefotiam

 Gồm: Nhóm cephalosporin, Nhóm Cephamycin, Nhóm oxacephamycin

Định dạng
Số trang	87
Dung lượng	2,28 MB