KHÁNG SINH AMINOSID ppt _ HÓA DƯỢC

Bài giảng pptx các môn chuyên ngành Y dược hay nhất có tại “tài liệu ngành dược hay nhất”; https:123doc.netusershomeuser_home.php?use_id=7046916. Slide hóa dược ppt dành cho sinh viên ngành Y dược và các ngành khác có học môn hóa dược. Trong bộ sưu tập có trắc nghiệm kèm đáp án chi tiết các môn, giúp sinh viên tự ôn tập và học tập tốt môn hóa dược bậc cao đẳng đại học ngành Y dược và các ngành khác

KHÁNG SINH AMINOSID

Bài giảng pptx các môn ngành Y dược hay nhất có tại “tài liệu ngành dược hay nhất”;

https://123doc.net/users/home/user_home.php?

use_id=7046916

Aminoglycosid là những heterosid thiên nhiên

(genin: aminocyclitol + nhiều ose, ít nhất 1 ose amin) Streptomycin (1943) do S.A Waksman (USA, Nobel 1952) tìm ra

kháng lao, kế tiếp neomycin (1949), kanamycin (1957), gentamicin (1964).

Tobramycin, sisomicin và các aminosid bán tổng hợp được tìm thấy trong những năm 70.

Tổng cộng hiện có khoảng hơn 50 aminosid được tìm thấy, nhưng chỉ khoảng 10 - 12 chất được sử dụng trong điều trị.

ĐẠI CƯƠNG

Purpurosamin, Sisosamin,

L-streptose, D- ribose…

sisosamin purpurosamin

OH

CH2NH2

O

NH2OH

1

2 3

OH

OH HO

C NH

C NH

NH2

NH2

CẤU TRÚC

Aminosid thiên nhiên có được bằng sự lên men từ những chủng chọn lọc của Actinomyces nhất là Streptomyces và

Micromonospora:

Aminosid từ Streptomyces có tiếp vĩ ngữ MYCINE

Aminosid từ Micromonospora có tiếp vĩ ngữ MICINE.

- Streptomycin từ Streptomyces griseus.

- Gentamicin từ Micromonospora purpurea.

Aminosid bán tổng hợp

ĐIỀU CHẾ

1,4-Diamino cyclitol Streptamin Streptidin Desoxy 2-streptamin Fortamin

Thiên

nhiên Spectinomycin Streptomycin Neomycin (thế ở 4, 5)

Paramomycin Lividomycin Ribostamycin (*)

(thế ở 4,6) Kanamycin Gentamicin Tobramycin Sisomicin

(*)

Amikacin Dibekacin Netilmicin

(*): rất độc, không dùng tiêm, nhưng có thể uống khi muốn có tác động tại chỗ.

PHÂN LOẠI AMINOSID

Phân loại Aminoglycosides (khác)

Không chứa Deoxystreptamine

Có chứa Deoxystreptamine

2-Deoxystreptamine

Gentamicin A, R=H Gentamicin C2, R=CH3 Neomycin B

Kanamycin A, R=OH Kanamycin B, R=NH2

Streptomycin

Hygromycin B

Apramycin

 Nhóm NH2 và OH → phân tử rất phân cực, do đó khó hấp thu

bằng đường uống, khó thấm vào dịch não tủy, bài tiết nhanh qua thận bình thường.

 Sự hiện diện của những nhóm amin và guanidin làm cho các

phân tử aminosid có tính base (pka ≈ 7,5-8) và chúng thường được sử dụng ở dạng muối.

 Dạng muối: thường là muối sulfat, háo ẩm, rất tan trong nước,

không tan trong alcol và dm hữu cơ.

 Dung dịch ở pH trung tính bền với nhiệt, thủy giải chậm trong

môi trường acid.

TÍNH CHẤT LÝ HÓA

 Ức chế sinh tổng hợp protein của vi khuẩn (diệt khuẩn).

 Aminosid gắn vào tiểu thể 30S gây việc đọc nhầm tín hiệu dẫn

đến sản xuất protein lạ, vi khuẩn không sử dụng được

 Quá trình vận chuyển qua màng phụ thuộc vào oxy nên

aminosid không có tác động trên vi khuẩn yếm khí.

CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG

LIÊN QUAN CẤU TRÚC VÀ TÁC ĐỘNG

(aminosugars)- nên gọi tên là aminoglycosides

với phần tích điện âm của rRNA.

 Nhóm hydroxyl cũng có vai trò quan trọng tạo liên kết

Hydrogen với rRNA, nhưng ít quan trọng so với tương tác điện tử.

hưởng trực tiếp đến khả năng tác dụng của kháng sinh 1

1- Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1973, 4(4): 402-409.

Liên quan cấu trúc – tác dụng streptomycin

Tương tác tĩnh điện với Adenosine and Cytosine trong rRNA

Liên kết Hydrogen với lysine và Guanine Tương tác với tiểu thể 30S

Streptomycin

Binding Pocket: 3-D Structure

 Phổ kháng khuẩn: rộng, chủ yếu là gram âm, ái khí

(Enterobacterie) và trực khuẩn gram dương

 Tác động tốt trên Staphylococcus aureus kể cả chủng tiết

penicillinase, trên Neisseria miningitidis và Gonorrhoea

 Streptomycin đặc biệt hoạt tính trên Mycobacterie Kanamycin

và amikacin có tác động nầy nhưng kém.

 Paramomycin thể hiện hoạt tính trên protozoa.

 Có sự đồng vận với các kháng sinh khác (β-lactam, polypeptid,

quinolon, vancomycin, fosfomycin).

PHỔ KHÁNG KHUẨN

ĐỀ KHÁNG 1, 2

 Sự đột biến xảy ra tại nơi kết hợp với thuốc

ribosome

 Aminoglycosides có thể bị bất hoạt bỡi phosphorylation,

Độc tính tai:

Aminosids tác động trên cặp thứ 8 của thần kinh sọ tiền đình: streptomycin

ốc tai: amikacin

cả hai: gentamicin, tobramycin, dibekacin;

Netilmicin tương đối ít độc với tai.

Độc tính thận:

Các aminosid có thể gây hoại tử ống uốn gần và làm giảm

sự lọc ở tiểu cầu thận.

ĐỘC TÍNH

uống, dùng ngoài uống

AMINOSID CO GENIN STREPTIDIN

NH C

3'' 2''

1''

H3C

 Phản ứng do nhóm streptidin:

 Với acid picric  dẫn chất picrat có điểm chảy xác định.

 Hai nhóm guanidin  phân tử có tính base mạnh, khi đun với NaOH sẽ phân hủy, phóng thích NH3,

 Phản ứng do nhóm streptoza:

 Phản ứng với kiềm, streptoza chuyển thành maltol, chất nầy tạo phức màu tím bền với Fe3+,

Fe

Fe 3+

 Proteus, Shigella

 Còn dùng ở một số nước để trị lao, kháng sinh nầy mằm trong

danh mục thuốc thiết yếu của WHO và là kháng sinh chọn lựa chống lại bệnh dịch hạch.

 Sử dụng trong dược thực vật học và trong thú y để chống lại

các bệnh nhiễm trùng.

 Độc tính trên thận yếu nhưng phải chú ý đến độc tính tai.

Phổ kháng khuẩn

1

2 3 4

5

6

O HO

O OH

O

CH2OH

1' 2'

AMINOSID CO GENIN DESOXY-2-STREPTIDIN

Kanamycin

Ly trích từ môi trường nuôi Streptomyces kanamyceticus

Yếu hơn gentamicin và tobramycin,

 Không tác động Pseudomonas

 Nhiều mầm gram âm và trực khuẩn Koch đề kháng

 Độc tính tương đối ít hơn các aminosid khác.

 Thay bằng amikacin (BTH, ít bị đề kháng hơn).

AMINOSID CO GENIN DESOXY-2-STREPTIDIN

Kanamycin

O OH

5"

Gentamicin

Gentamicin được ly trích từ Micromonospora purpurea;

AMINOSID CO GENIN DESOXY-2-STREPTIDIN

Gentamicin

 Sử dụng trong điều trị là gentamicin C, dạng sulfat

 Pseudomonas và Serratia nhạy cảm đặc biệt với gentamicin.

 Theo dõi hàm lương trong huyết tương để giảm nguy cơ độc

tính Tỉ lệ tối ưu trong huyết tương phải dưới 10 g/ml.

AMINOSID CO GENIN DESOXY-2-STREPTIDIN

Gentamicin

O OH O

6 5

4

3 2

Hoạt tính của nó gần giống gentamicin

AMINOSID CO GENIN DESOXY-2-STREPTIDIN

Tobramycin

AMINOSID BÁN TỔNG HỢP

 Aminosid bán tổng hợp ra đời nhằm:

 giảm độc tính của aminosid thiên nhiên (chưa thực hiện được)

 tìm những aminosid kháng lại với các enzym vô hoạt

 Một số dẫn chất bán tổng hợp đã được đưa vào sử dụng với lợi

điểm làm giảm sự đề kháng của vi khuẩn.

Amikacin, Netilmicin, Dibekacin, Arbekacin

Aminoglycosides biến đổi

Dibekacin, bán tổng hợp từ Kanamycin

B, không còn 2 nhóm 3’ and 4’ hydroxy

Sự thay đổi này giúp tránh khỏi sự nhận diện của enzyme, do vậy kháng sinh có thể dễ dàng tác dụng ribosome

Phương pháp này rất phổ biến tạo ra kháng sinh mới tránh khỏi sự đề kháng

Kanamycin B

Những sự biến đổi khác từ kanamycin B

Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1999, 43(4): 727-737.

Chất ức chế enzym

Bằng cách ức chế các enzym thối hóa kháng sinh, có thể phục hồi sự nhạy cảm cho kháng sinh

Neamine liên kết với adenosine, chất này khóa nơi kết dính giữa

aminoglycoside với enzyme do vậy giúp cho KS tránh tác dụng của

enzym

O OH O

R 6

5

4

3 2

1

NH2 Kanamycin A: R = H

Amikacin :

C (CH2)2NH2CO

OH

H

R =

Bán tổng hợp từ kanamycin A,

Nhóm amin của desoxy-2-streptamin bị acyl hóa

 cản trở không gian với enzym thối biến

 tốt hơn kanamycin về sự đề kháng.

Sự acyl hóa tăng tính ưa lipid của phân tử  làm cho thuốc thấm

dễ dàng qua màng tế bào vi khuẩn, mở rộng hoạt phổ.

Một số VK đề kháng do tiết enzym tác động lên 4’ và 6’của các phân tử đừơng

Amikacin

 Giống như kanamycin và gentamicin,

 Hoạt tính cao trên những chủng đề kháng

 Amikacin cĩ tác dụng tốt trên mycobacter, đặc biệt đối với trực

khuẩn lao, cũng như trên Yersinia pestis

 Chất nầy cĩ thể thay thế streptomycin trong điều trị lao, dịch

hạch.

Amikacin

Phổ kháng khuẩn

5' 4'

3'

1'

2' O

5 6

5 6

O OH

O

CH2OH

1' 2'

3' 4' 6' 5'

 Phổ kháng khuẩn gần giống gentamicin,

 Ít đề kháng và ít độc tính ở tai hơn gentamicin.

HO HO

OH O

OH

H2N

NH2

O O

NH2

NH2

H2C HO

HO O

HO

OH O

CH2O

R1

R 2

1' 2' 3'

4' 6'

1

2

3 6 4

R1 = CH2NH2, R2 = H

 Neomycin trích từ Streptomyces fradiae

 Hoạt phổ của neomycin gần giống streptomycin nhưng nhạy

cảm hơn với salmonella.

 Chất nầy rất độc đối với thận, chỉ dùng ngồi

 Cấu trúc đơn giản (N,N-dimethyl streptamin kết hợp với một

dẫn chất của ose khác bởi một liên kết hemicetal và một cầu ete).

 Chất nầy có hoạt tính tốt trên lậu cầu

tương đồng với amikacin

 Nhiều dẫn chất còn đang nghiên

cứu, dactimicin: ít độc và hiệu quả

trên mầm đề kháng

O HC

NH2O

H3C NH2

OH HO

 Aminosid là những kháng sinh quí: hoạt tính mạnh, phổ rộng

nhất là đối với vi khuẩn gram âm,

 Tuy vậy, còn nhiều độc tính và dễ bị đề kháng

 Sự xuất hiện của cephalosporin III, monobactam, quinolon dễ

sử dụng và có hoạt tính trên Pseudomonas đã hạn chế sự phát triển của aminosid

 Ngược lại, sự kết hợp với các chất ức chế enzym transferase có

thể là một hướng mới của nhóm nầy.

KẾT LUẬN

The end